Пространственная структура модифицированных нуклеотидов и ее связь с биологической активностью Гурская, Галина Викторовна

Короткий опис

Гурская,ГалинаВикторовна.Пространственнаяструктурамодифицированныхнуклеотидовиеесвязьсбиологическойактивностью: диссертация ... доктора химических наук в форме науч. докл. : 03.00.03. - Москва, 1995. - 55 с.; 20х15 см.больше
Цитаты из текста:

стр. 3
иммунодефицита человека ( В И Ч ) , изучена к о р ­ реляцияпространственныхструктурэтих соединений с ихбиологическойактив­ ностью, вьивлены структурные закономерности, ответственные за узнавание и специфичностьмодифицированныхнуклеозидов. Последнее крайне н е о б х о д и м о для организации целенаправленного

стр. 9
электроннаяструктурытерминаторных субстратов, так и ихпространственноестроение. Сложность исследований взаимосвязипространственныхструктурсбиологическойактивностьюсвязана с тем, что природные субстраты Д Н К полимераз ((ЮТР), также как и наиболее известные терминаторные субстраты, например, 2',3'-дидезоксинуклеозид-5'-трифосфаты

стр. 38
кардиологии К Н Ц Р А М Н АНАЛОГИ РИБОНУКЛЕОЗИДОВ:ПРОСТРАНСТВЕННАЯСТРУКТУРАИБИОЛОГИЧЕСКАЯАКТИВНОСТЬРибонуклеозиды с метильными заместителями при различных углеводных фрагментов атомах углерода Наиболее распространенными приемами созданиямодифицированныхнуклеозидов является замена или удаление их

Введение диссертации (часть автореферата)на тему «Пространственная структура модифицированных нуклеотидов и ее связь с биологической активностью»
Проведенные нами серии рентгеноструктурных исследований пространственногоения аналогов нуклеозидов охватывают почти все вышеприведенные типы модификаций. Однако, особое внимание нами уделено изучению закономерностей вении молекул З'-замещенных 2',3'-дидезоксинуклеозидов, в число которых входят основные лекарственные соединения, используемые в медицинской практике для лечения больных СПИДом.
В настоящее время установлено, что нуклеотидные остатки 5'-трифосфатов некоторых З'-замещенных 2',3'-дидезоксинуклеозидов могут включаться в З'-конец новосинтезируемой цепи ДНК и, из-за отсутствия у них З'-гидроксила или же изменения его реакционной способности, прерывать (терминировать) ее дальнейшую элонгацию. В случае вирусов это влечет ингибирование их репродукции. Такие свойства З'-замещенных аналогов нуклеозидов широко используются для создания новых лекарственных препаратов, а также для фундаментальных исследований механизмов функционирования ДНК-полимераз ' зличного происхожения.
Сродство и специфичность модифицированных нуклеозид-5'-трифосфатов к ¿ому или иному виду ДНК-полимераз зависит как от химического структуры заместителя в З'-положении, так и от пространственного строения молекулы в целом. В- целях выяснения стереохимических аспектов субстратной специфичности ряда ДНК-полимераз нами исследовано пространственное строение молекул конформацйонно подвижных и конформационно ограниченных, специфичных и неспецифичных терминаторов синтеза ДНК, подавляющих репродукцию рет-ровирусов, в том числе вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ), изучена корреляция пространственных структур этих соединений с их биологической активностью, выявлены структурные закономерности, ответственные за узнавание и специфичность модифицированных нуклеозидов. Последнее крайне необходимо для организации целенаправленного поиска селективных ингибиторов обратных | гранскриптаз ретровирусов, включая ВИЧ.
Цель работы. Основной задачей настоящей работы было получение кристаллов и исследование методом рентгеноструктурного анализа пространственного строения молекул семи групп модифицированных нуклеозидов, включая известные антивирусные агенты, выявление основных конформационных закономерностей строения их молекул и установление корреляции между пространственной структурой и биологической активностью исследуемых классов соединений. Особое внимание в работе уделено изучению нескольких групп родительских нуклеозидов терминаторных субстратов ДНК-полимераз различного происхождения с целью получения структурной информации для целенаправленного поиска новых эффективных блокаторов ВИЧ.
Научная новизна и практическая ценность

I. На основе рентгеноструктурных исследований впервые установлены пространственные структуры и получены конформационные параметры нескольких групп соединений: 1. Группы конформационно подвижных З'-замещенных 2',3'-дидезоксинуклео-зидов: блокатора репродукции ВИЧ 3'-азидо~2',3'-дидезокситимидина (сМТ(3'№), AZT), 5'-трифосфат которого является специфичным ингибитором обратных транскриптаз, неспецифичного ингибитора биосинтеза ДНК З'-ами-но-2',3'-дидезокситимидияа (сШТСЗ'ЫНг)) , 5'-трифосфат которого проявляет свойства терминаторного субстрата ДНК-полимераз различного происхождения, и его аналога 3'-метиламино-2',3'-дидезокситимидина (сМТ(ЗТЧНМе)), специфичных ингибиторов репродукции ВИЧ 3'-нитро-2',3'-дидезокситимидина (йс1Т((3'ЫОг)), 3'-гидроксимино-2',3'-дидезокситимидина (ТОН)) и его метального аналога 3'-метоксимино-2',3'-дидезокситимидина (<1с1Т(3'=МОМе)) , соединений с объемными ациклическими и циклическими заместителями З'-О-метилтиометил-2'-дезоксигимидина (сЩЗ'ОСНзЗМе)), З'-О-метилсульфинил-метил-2'-дезокситимидина (сЩЗ'ОСНгБОМе)), 3'-(тетразол-2"-ил)-2',3'-дидезок-ситимидина (с!с1Т(3'1еГг)) и 3'-(5"-метилтетразол-2"-ил)-2',3'-дидезокситимидина ((МТ(ЗЧе1г-5"Ме)).