| Краткое содержание: | Матеріали та методи дослідження. У дослідження було включено 2761 пацієнтів гастроентерологічного профілю, які мали підвищений ризик наявності целіакії, викладений у вигляді критеріїв включення у дослідження. Ними були: типові прояви «класичного» варіанту перебігу целіакії (хронічна діарея або тенденція до хронічного діарейного синдрому; синдром мальабсорбції з його ускладненнями), знижений індекс маси тіла; позакишкова симптоматика, наявність яких дозволяла відносити досліджуваних до груп підвищеного ризику целіакії. Позакишкова симптоматика включала: герпетиформний дерматит (ГД) Дюринга та неспецифічні, рецидивуючі нашкірні висипи; залізодефіцитну анемію; зниження щільності кісткової тканини/ остеопороз та повторні переломи в анамнезі; зміни зубної емалі, глосит; нез’ясоване безпліддя або проблема невиношування вагітності; синдром хронічної втоми; асоційовану патологію – аутоімунний тіреоідит, цукровий діабет 1 типу, аутоімунний гепатит; синдром подразненого кишечника; неспецифічні лабораторні зміни нез’ясованого генезу – гіпопротеінемія / гіпоальбумінемія; нез’ясована гіпертрансаміназемія та підвищення вмісту білірубіну; наявність у родині хворих на целіакію чи згадка про наявність харчового несприйняття злакових (зокрема – глютену) за результатами сучасних лабораторних методик переважно – ALCAT-тесту. Вік включених у дослідження широко коливався у межах 15 до 75 років, у середньому склавши – 35,43+0,42 років. Серед обстежених пацієнтів чоловіків було 1236 осіб, жінок – 1525 із незначним переважанням кількості осіб жіночої статі. Співвідношення статі включених у дослідження дорівнювало 1,2:1 із перевагою жінок.
Програма дослідження передбачала проведення чотирьох основних етапів. На першому етапі – серологічний скринінг, під час якого усім включеним у дослідження виконувався імуноферментний аналіз (ІФА) крові з визначенням титрів специфічних біомаркерів целіакії – антитіл до гліадину (АГА IgA), тканинної трансглутамінази (ТТГ IgA) та антитіл до дезамінованих пептидів гліадину у поєднанні з тканинною трансглутаміназою людини (ДПГ/лТТГ) IgA та IgG, у залежності від чого пацієнти були розподілені на три дослідні групи. За отриманими таким чином позитивними результатами серодіагностики відбиралися хворі (далі – серопозитивні пацієнти (СПП), серед яких визначалися вікові та статеві особливості захворювання. Другий етап дослідження передбачав вивчення діагностичної цінності існуючих на сьогоднішній день методів діагностики целіакії – серологічних тестів, морфологічного аналізу біоптатів СО ТК, отриманих при виконанні ВЕГДС з низхідного відділу дванадцятипалої кишки, та нового методу обстеження ТК – беззондової ентероскопії із використанням відеоендоскопічної системи GIVEN M2A. На третьому етапі дослідження хворі, відібрані у ході попередніх діагностичних кроків, обстежувалися загальноклінічно: загальний аналіз крові, сечі, калу; виконувалися біохімічні дослідження крові (білібубін та його фракції, трансамінази, лужна фосфатаза та гамаглутамінтранспептидаза; загальний білок та його фракції). За показаннями – з метою оцінки зовнішньосекреторної функції підшлункової залози проводилося дослідження калу на вміст фекальної еластази-1; обстежувалися функції тонкої кишки за результатами беззондових водневих дихальних тестів із лактозою, глюкозою та D-ксилозою. Інструментальне дослідження полягало у проведенні відеогастродуоденоскопії (ВЕГДС) та – за умов згоди пацієнта – біопсії слизової оболонки (СО) дванадцятипалої кишки (ДПК) з морфологічним аналізом структури останньої; УЗД органів черевної порожнини. На цьому етапі вивчалися основні варіанти та особливості клінічного перебігу целіакії серед дослідної популяції. Останній етап дослідження ставив за мету оцінити результати лікування хворих на целіакію, завдяки призначенню загальноприйнятого методу лікування – безглютенової дієти (БГД); визначити критерії оцінки ефективності лікування у різні часові періоди, розробити схеми та алгоритми лікування хворих на ГЕ у різних клінічних ситуаціях.
Результати роботи та їх обговорення. На етапі проведення серологічного скринінгу включені у дослідження 2761 пацієнти, випадковим чином рандомізовані на три основні групи серодіагностики у залежності від використаного у процесі роботи лабораторного тесту. На наявність АГА було обстежено 739 осіб, ТТГ – 1357 осіб та на ДПГ/ лТТГ – 665 пацієнтів. За результатами проведеного дослідження виявлено 555 серопозитивних за різними біомаркерами целіакії пацієнтів (далі – СПП). Так, за результатами імуноферментного аналізу (ІФА) з визначенням титру АГА IgA (ІФА-АГА) діагностовано 183 серопозитивних (СПП) випадки (АГА-СПП); за результатами ІФА-ТТГ IgA – 341 ТТГ-СПП; за даними ІФА-ДПГ/лТТГ IgA та IgG – 31 СПП. Серед усіх СПП кількість жінок (n=315) перебільшувала кількість серопозитивних чоловіків (n=240) у 1,3 рази.
Подальший аналіз результатів серодіагностики у кожній з груп серологічного скринінгу дозволив розподілити пацієнтів другої (ТТГ-СПП) та третьої (ДПГ/лТТГ-СПП) груп серодіагностики на дві підгрупи – у залежності від ступеню підвищення титрів біомаркерів. Таким чином, у групі 2 (ТТГ-СПП) (n=341) виявлено 277 пацієнтів із безсумнівно позитивними результатами ІФА згідно вимог методики (титр ТТГ вищий за 12 Од/мл у середньому склав 47,32+2,39 Од/мл) та 64 пацієнтів із слабко-позитивними результатами ІФА (середній титр 9,85+0,14 Од/мл, який наближався до верхньої межі норми методики (8 Од/мл). У групі 3 серодіагностики (ДПГ/лТТГ-СПП) (n=31) визначилися 14 хворих із середнім титром 75,7+12,0 Од (безсумнівно – серопозитивні хворі) та 17 осіб із слабко – позитивними результатами ІФА (середній титр ДПГ/лТТГ – 22,1+0,5 Од – наближався до верхнього кордону норми). Таким чином, нами була сформована нова дослідна група хворих із безсумнівно позитивними результатами серодіагностики, яка склала 474 особи: 183 АГА-СПП; 277 – ТТГ-СПП та 14 ДПГ/лТТГ-СПП. Таким чином, у кожній з груп серологічного скринінгу виявлено різну кількість СПП. Отриманий результат серодіагностики свідчив про високу серопоширеність целіакії у дослідній популяції, значно перевищуючу таку у загальній, що дозволяло віднести дослідну популяцію хворих до групи високого ризику наявності ГЕ та спонукало до подальшого аналізу.
Було проаналізовано статеві особливості целіакії у дослідній популяції серопозитивних пацієнтів. Як у загальній групі СПП (n=555), так і серед безсумнівно СПП (n=474) кількість жінок вірогідно переважала над кількістю чоловіків на 30 %. А співвідношення жінки: чоловіки склало 1,3:1. Отриманий результат дослідження цілком відповідає сучасній уяві та світовій статистиці щодо епідеміології ГЕ, згідно чому целіакія зустрічається у жінок частіше, ніж у чоловіків (Celiac disease – WGO-OMGE practice guideline, 2005). Залежності ступеню підвищення титрів антитіл від статі не виявлено, що свідчить про відсутність статевої різниці у формуванні специфічної імунологічної відповіді на контакт із глютеном. Середній вік СПП за результатами нашого дослідження склав 36,01+0,50 років, кількісно не відрізняючись як у статевих групах, так і в групах серологічного скринінгу.
З метою встановлення діагностичної цінності використаних у дослідженні серологічних біомаркерів целіакії було проведено порівняння отриманих результатів зі станом слизової оболонки (СО) тонкої кишки (ТК) за результатами морфологічного аналізу біоптатів, отриманих під час проведення ВЕГДС низхідного відділу дванадцятипалої кишки (ДПК). Для цього у кожній з груп серодіагностики, за умов отримання згоди хворого на подальше дослідження, відбиралися кандидати на проведення біопсії СО ДПК. Морфологічний аналіз структури СО ДПК проводився у відповідності до загальноприйнятої класифікації М. Марш у модифікації Г. Обергубер (Oberhuber G. et al., 1999; Marsch M., 1992; Villanacci V., 2008) із підрозділом структурних змін СО на три основних типи ураження. 0 тип ураження відповідає нормальній картині СО. До першого типу відносили хворих без виразних структурних змін СО за наявності інтраепітеліального лімфоцитозу (ІЕЛ). До другого типу ураження – ІЕЛ та гіперплазія крипт; до третього типу – деструктивне (атрофічне) ураження різних ступенів виразності. Саме другий та третій типи ураження у комбінації з типовою серологічною відповіддю дають безсумнівне підтвердження попередньо встановленому, серологічному діагнозу целіакії. Нижчі типи ураження СО є неспецифічними, проте часто відображають ранню імунологічну відповідь на контакт із глютеном, яка поступово призведе до формування типової атрофії (Brar P., Know G. Y., Egbuna I. I. et al., 2007; Kaukinen K., Collin P., Maki M., 2008).
Таким чином нами було обстежено 78 CПП. У групі АГА-СПП проаналізовано стан СО ТК 30 осіб середнім віком 36,5+1,7 років (17 жінок та 13 чоловіків) з середнім титром АГА 57,8+4,3 Од/мл. В ТТГ-СПП (n=30) cередній показник ТТГ IgA дорівнював 46,8+2,3 Од/мл, знаходячись у межах 12,8–73,2 Од/мл. Кількість жінок у дослідній групі майже удвічі домінувала над кількістю чоловіків, склавши співвідношення 1,8:1. Середній вік пацієнтів групи був 36,8+0,6 років. В групі обстежено 18 СПП (13 жінок та 5 чоловіків), середній титр ДПГ/лТТГ був 53,6+4,8 Од.
За результатами морфологічного аналізу у кожній груп серологічного скринінгу були отримані різні результати. Так, серед АГА-СПП у 56,7 % обстежених встановлені структурні зміни СО ТК 2–3 типів з переважанням інфільтративно – гіперпластичного пошкодження (у 40 %). В решти АГА-СПП повторний ІФА з використанням ТТГ дозволив підтвердити попередній результат серодіагностики ще в 13,3 %. Таким чином, чутливість ІФА-АГА склала 70 %, що відповідало результатам досліджень інших авторів та свідчило про недостатню інформативність методу (Berger R., Schmidt G ., 1996; Glenn E. M. et al., 2006). Чутливість ТТГ в безсумнівно СПП (n=30) (середній титр ТТГ-46,8+2,3 Од/мл) вірогідно переважала таку серед АГА-СПП, у середньому склавши 86,7 %
(2–3 типи ураження встановлені в 66,7 %). Окремо була проаналізована чутливість поєднаного визначення титрів АГА та ТТГ IgA в 25 хворих. У порівнянні із двома попередніми дослідженнями за результатами морфологічного аналізу біоптатів СО ТК 2–3 типи ураження були виявлені у 68 % обстежених, що перевищувало такі дані у попередніх групах серодіагностики. Загальна діагностична цінність
ІФА-АГА+ТТГ склала 88 %. Отриманий результат вивчення діагностичної цінності поєднаного визначення АГА та ТТГ дозволяє розширювати можливості серодіагностики целіакії, даючи переваги комбінованому аналізу у «складних» та «сумнівних» випадках. Найвищу діагностичну цінність показав ІФА з одночасним визначенням титрів антитіл до ДПГ та лТТГ класів IgA та IgG (рис. 1). Так, серед осіб з безсумнівно позитивними результатами серодіагноcтики (n=13) морфологічне підтвердження целіакії (2–3 типи ураження) отримане в 12 (92,3 %) обстежених. Лише в одного хворого (7,7 %) у гістологічному матеріалі визначалися явища лімфоцитарного ентериту, що дозволило оцінити загальну чутливість методу, як таку, що досягла 100 %. Отриманий результат дозволив рекомендувати самостійне використання тесту у випадках, коли проведення ентеробіопсії неможливе.
Вперше у діагностиці целіакії були проаналізовані можливості нового для України методу обстеження тонкої кишки – беззондової відеокапсульної ентероскопії (ВКЕ) діагностичною системою GIVEN M2A. За мету цього етапу дослідження стало вивчення не лише глибини, а й протяжності ураження СО ТК у хворих на целіакію.
|
