ПІЗНІ ПРОМЕНЕВІ УСКЛАДНЕННЯ У ХВОРИХ НА РАК ТІЛА ТА ШИЙКИ МАТКИ (ДІАГНОСТИКА, ПРОФІЛАКТИКА)

Краткое содержание

Матеріали та методи дослідження. Матеріалом для даної дисертаційної роботи послужили відомості про 338 хворих, які перебували на лікуванні в Донецькому обласному протипухлинному центрі з 1999 по 2001 рр. з приводу раку шийки матки та раку ендометрію. Усі хворі шляхом часової рандомізації були розподілені на дві групи. У першій (контрольній), куди увійшла 251 пацієнтка (1999-2000 рр.), вивчалися строки розвитку, тяжкість перебігу, клінічна картина пізніх променевих ускладнень, які виникли в органах малого таза, а також обсяг і характер проведеного стандартного лікування, спрямованого на їх купіювання.

  У 29 хворих цієї групи, котрі мали клінічні прояви пізнього променевого пошкодження піхви, сечового міхура або прямої кишки, для виключення продовження хвороби, у різні строки після закінчення лікування була виконана біопсія слизової зазначених органів. Отриманий матеріал був використаний для вивчення морфологічних і морфометричних параметрів, характеризуючих ступінь променевого ураження зазначених органів. Строки після закінчення сполученої променевої терапії, в які здійснювався забір матеріалу для гістологічного дослідження, складали від 3 до 60 місяців (в середньому – 17,7±5,3 місяців).

Окрім цього, у 94 хворих контрольної групи, які лікувалися з січня по червень 1999 року, для визначення прогностичних критеріїв, характеризуючих імовірність розвитку пізніх ускладнень, пов’язаних з проведенням променевої терапії, вивчалися особливості імунологічної реактивності. Для порівняння отриманих даних використані результати обстеження 37 здорових жінок аналогічного віку.

Дослідну групу склали 87 пацієнток, які отримували променеве лікування з приводу злоякісних пухлин зазначених локалізацій з січня по червень 2001 року. Профілактичні заходи, спрямовані на попередження розвитку побічного ефекту від проведеної променевої терапії, ґрунтувались на використанні прогностичних критеріїв, заснованих на імунологічній реактивності пацієнток, вивчених у контролі.

У хворих обох груп вивчались скарги, тривалість анамнезу, строки виникнення пізніх постпроменевих ускладнень, їхній зв'язок з променевими ускладненнями, які мали місце у процесі лікування, а також виникли в ранні (до 3-х місяців) строки після її закінчення.

Вік хворих, які увійшли в дослідження, коливався в досить широких межах і склав у середньому (48,4±1,5) роки. Усі пацієнтки раніше, у зв'язку з поширеністю пухлинного процесу, одержували сполучену променеву терапію, яка включала внутрішньопорожнинне введення джерел на апаратах з автоматизованою їх подачею – АГАТ-ВУ, а також дистанційне опромінення малого таза на апаратах АГАТ-Р і РОКУС. До нашого дослідження в основному увійшли хворі з П-1У стадіями захворювання.

Практично в усіх хворих поширеність пухлинного процесу відповідала при раку ендометрію категорії T2-3N0-1M0 (91,8±2,7)%, а при раку шийки матки Т2в-3вN0-1M0 (91,7±2,7)%. Певне значення у вивченні прогнозу захворювання, а також розвитку побічних ефектів, пов’язаних з самим характером проведення лікування, має морфологічна структура пухлини та ступінь її диференціювання. Так, при раку тіла матки, в основному, зустрічалася аденокарцинома різного ступеня диференціювання – 80 хворих. Це склало (93,0±2,7)%. При раку шийки матки у більшості випадків мав місце плоскоклітинний рак – 196 пацієнток (77,8±2,6)%.

З метою вивчення особливостей імунологічної реактивності жінок, котрі одержували сполучену променеву терапію та визначення прогностичних критеріїв, які характеризують розвиток ускладнень, пов'язаних з проведенням променевої терапії, нами використовувалися методи, котрі характеризують неспецифічний захист, гуморальний і клітинний імунітет, цитокіновий статус. Забір крові для дослідження  здійснювався до і після закінчення курсу променевої терапії, а також через 3 і 6 місяців. Основні показники, які нами вивчалися: кількість лейкоцитів у периферичній крові, фагоцитарна активність нейтрофілів, кількість IgG, A, M у сироватці крові, показники експресії мононуклеарами крові молекул DR, CD3, CD4, CD8, CD22, CD95, рівні TNF-alfa у сироватці крові й TGF-beta₁ у плазмі крові, вільної від тромбоцитів.

Тривалість спостереження за клінічним станом пацієнток з метою виявлення пізніх променевих ускладнень склала 2 роки. За контрольні дані служили результати обстеження здорових жінок (n=37) аналогічного віку.

Крім представлених параметрів, морфологічними методами нами також  вивчена структура тканин слизової оболонки піхви, сечового міхура та прямої кишки при пізньому променевому вагініті, циститі і ректиті.

Визнано, що будь-яке лікування, у тому числі  телегамма-терапія та внутрішньопорожнинна кобальтотерапія, може бути розпочато і проведено тільки після усебічного обстеження хворого. Отримання докладної інформації про стан хворої дозволяє вирішити питання про можливість та доцільність променевої терапії і скласти найбільш оптимальний план лікування.

Відзначено, що у дослідній (87 хворих) та контрольній (251 хвора) групах більшість факторів, характеризуючих як біологічні властивості пухлини, так і локалізацію та розповсюдження пухлинного процесу, а також фактори, пов’язані з особливостями організму, суттєво не відрізнялися. Стандартним був і обсяг проведеного лікування.

З метою вивчення особливостей імунологічної реактивності жінок, які отримали сполучену променеву терапію і визначення прогностичних критеріїв, характеризуючих розвиток ускладнень, пов’язаних з проведенням променевої терапії, нами використовувались методи, характеризуючі неспецифічний захист, гуморальний і клітинний імунітет, цитокіновий статус.

Для цієї мети були обстежені 94 хворих, які лікувалися з приводу раку тіла та шийки матки й отримували променеву терапію. Середній вік жінок склав (49,4±0,5) років (від 39 до 64 років). Забір крові для дослідження здійснювався до і після закінчення курсу променевої терапії, а також через 3 і 6 місяців.

Тривалість спостереження за клінічним станом пацієнток з метою виявлення пізніх променевих ускладнень склала приблизно 2 роки.

Кількість лейкоцитів у периферичній крові визначалась уніфікованим методом шляхом підрахунку їх кількості.

Кількість IgG, A, M в сироватках крові визначалася методом радіальної імунодифузії  з використанням відповідних антисироваток виробництва Московського НДІ вакцин і сироваток ім. І.І.Мечнікова.

Показники експресії мононуклеарами крові молекул DR, CD3, CD4, CD8, CD22, CD95 визначали за допомогою відповідних моноклональних антитіл фірм "Ortho" в реакції прямої імунофлюоресценції. Наявність флюоресценції мембран лімфоцитів оцінювали за допомогою люмінісцентного мікроскопа "Люмам-1".

Рівні TNF-alfa у сироватці крові досліджувались за допомогою імуноферментного аналізу з використанням тест-систем виробництва «Укрмедсервіс» (Донецьк, Україна). Визначення TGF-beta₁ здійснювали у плазмі крові, вільній від тромбоцитів за допомогою імуноферментних наборів виробництва «BIOSOURSE». Урахування результатів здійснювалось на імуноферментному аналізаторі АИФ-Ц-01-С.

Для проведення аналізу результатів дослідження використовувались статистичні пакети «STADIA» і «MedStat».

Результати досліджень та їх обговорення. Одним із провідних методів лікування раку тіла та шийки матки, є променева терапія. Більше того, її використання при даній патології виявилося більш ефективним, ніж при інших локалізаціях  злоякісних пухлин. У той же час, поряд з високою ефективністю використання променевої терапії, одним з недоліків даного виду лікування, є досить частий розвиток постпроменевих ускладнень, обумовлених впливом іонізуючого опромінення на суміжні з маткою органи.

Усі хворі шляхом часової рандомізації були розділені на дві групи. У контрольній, вивчалися окрім строків розвитку та  тяжкості перебігу, прогностичні критерії, що характеризують імовірність розвитку пізніх ускладнень, пов'язаних з проведенням променевої терапії, та особливості імунологічної реактивності.

Дослідна група послужила для розробки профілактичних заходів, спрямованих на запобігання розвитку побічного ефекту від проведеної променевої терапії, заснованих на імунологічній реактивності пацієнток, вивчених  у контролі. В цілому, ця група хворих служила для відпрацювування обґрунтованого призначення пропонованих схем лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на зниження частоти і ступеня тяжкості пізніх променевих ускладнень, які виникають у суміжних з маткою органах.

Безсумнівний інтерес представляла частота і характер інтеркурентних захворювань, у ряді випадків котрі впливають на розвиток постпроменевих ускладнень. Усього із супутньою патологією нами було проліковано 126 хворих. Це склало (37,3±2,6)%.

Морфологічні зміни, виявлені у слизовій піхви, дозволили нам,   залежно від ступеня пошкоджень, а також з урахуванням клінічних проявів,  виділити три ступені морфологічних змін пізнього хронічного променевого вагініту: легкий, середній і тяжкий.

Легкий ступінь пізнього хронічного променевого вагініту характеризувався мінімальними альтеративними і проліферативними змінами, які виявляються у всіх шарах стінки піхви. Епітеліальний компонент був практично збережений на всьому протязі і представлений багатошаровим плоским незроговілим епітелієм.

При пізньому хронічному променевому вагініті середнього ступеня відмітними морфологічними характеристиками були: помірно виражений альтеративно-проліферативний епітеліїт, осередкове пошкодження lamina propria, сегментарний капілярит, артеріоліт і венуліт, фіброз і гіаліноз tunica submucosae з осередковою активацією імунних клітинних реакцій та проліферацією фібробластів.

При тяжкому ступені пізнього променевого вагініту виявляються дві основні форми епітеліїту – атрофічний і гіперпластичний.

При легкому й середньому ступені пізнього хронічного променевого вагініту койлоцитарна перебудова епітеліоцитів носила осередковий характер і топографічно спостерігалася переважно в шипуватому і поверхневому плоскому шарах. У більшості клітин шипуватого поверхневого плоского шарів зберігалося диференціювання, у цитоплазмі клітин виявлявся глікоген, що дозволяє підтримувати рН середовища слизового вмісту піхви.

При атрофічній і гіперпластичній формах пізнього хронічного променевого вагініту тяжкого ступеня у підслизовому шару виявлялася значна кількість проліферуючих атипових дуже великих фібробластів з овальними гіпохромними ядрами, які виявляються зазвичай у стромі органів при радіаційному патоморфозі після проведення променевої терапії. Поряд з проліферацією фібробластів виявлялися осередки фіброзу і гіалінозу.

У цілому слід зазначити, що в основі пізнього променевого вагініту лежить комплекс альтеративних, судинно-мезенхімальних клітинних запальних реакцій і дисрегенераторних змін. Наведені вище структурні зміни у стінці піхви послужили основою для розробки клініко-морфологічних діагностичних критеріїв розвитку променевих ускладнень. Це, на етапах дослідження, дозволило прогнозувати і вчасно проводити комплекс профілактичних заходів, спрямованих на їх усунення.

Суттєві морфологічні зміни відбувалися і в слизовій сечового міхура. Були відзначені ознаки дисплазії, а також дистрофічні зміни різного ступеня вираження.

У цілому, в пацієнток, починаючи з 6-ти місяців після завершення променевої терапії, променеві зміни за своєю морфологічною картиною відповідали хронічному фіброзуючому циститу.

Найбільша розмаїтість мікроскопічно нами відзначена в епітеліальному вистиланні, у той час як в інших структурних компонентах стінки сечового міхура домінували склеротичні і запальні процеси. В епітеліоцитах досить часто відзначалося сполучення дистрофічних, дисрегенераторних і гормональних змін. Практично в усіх спостереженнях нами відзначено зменшення числа рядів і змінення конфігурації епітеліальних клітин. Клітини базального і парабазального рядів набувають веретеноподібної форми. При цьому поверхня епітеліального вистилання сечового міхура мікроскопічно має фістончастий або ворсинчастий вигляд за типом вільозної атрофії. Разом з тим, ядра таких епітеліоцитів нормохромні, цитоплазма еозинофільна, що свідчить про їх функціональне збереження. В епітеліоцитах виявляється гіаліново-краплинна і гідропічна дистрофії, виявляються одиничні клітини у стані апоптозу.

У ряді випадків при пізньому хронічному променевому циститі відзначалося поглиблення епітелію у власну пластинку слизової оболонки з формуванням псевдозалозистих утворень, які нагадують будову трубчастих залоз за типом лакун Морганьї.

Наведені факти побічно свідчать про імовірну гормональну залежність або, принаймні, про вплив гормонального статусу пацієнтки на патоморфоз, а, отже, і на клінічний перебіг хронічного  променевого циститу.

Як було встановлено, однією з важливих морфологічних ознак  пізнього хронічного променевого циститу було різке збільшення навколо судин і в стромі поверхневих і глибоких шарів стінки сечового міхура тканинних базофілів, наявність тромбів у просвіті судин мікрогемоциркуляторного русла (МГЦР), перифокальний набряк.

Таким чином, результати морфологічного вивчення стінки сечового міхура в пацієнток у віддалений строк після проведеного променевого лікування з приводу раку тіла та шийки матки свідчили про те, що за глибиною альтеративно-проліферативних, диспластичних і запальних змін променевий цистит є дифузним, тобто, ці зміни виявляються в усіх структурних компонентах слизової, підслизової і м'язової оболонках. За топографією та обсягом пошкоджень він може бути дрібно і крупноосередковим.

З урахуванням ступеня тяжкості, вираження і характеру атрофії, дисплазії та запальних змін у слизовій сечового міхура нами були виділені  такі морфологічні форми хронічного променевого циститу: хронічний променевий цистит з вільозною атрофією і збереженням на всьому протязі базальних і супрабазальних епітеліоцитів; хронічний променевий цистит з осередковою базально-клітинною гіперплазією (койлоцитарною дисплазією епітелію) і поверхневою десквамацією епітеліоцитів (формування псевдоерозій); хронічний фібропластичний променевий цистит з крупноосередковою десквамацією епітеліоцитів без збереження базальних епітеліоцитів; хронічний осередковий фібринозно-десквамативний променевий цистит.

Мікроскопічно пізні променеві реакції збоку слизової прямої кишки у вигляді легкого або помірного ректиту відзначені нами практично у всіх пацієнтів. Значно рідше виявлялися морфологічні ознаки ректиту тяжкого ступеня (18,75 %).

Пізній променевий ректит, у цілому, характеризувався вираженою строкатістю дисрегенераторних змін у всіх шарах стінки прямої кишки, але особливо наочно вони виражені в епітелії слизової оболонки.

У цілому, при пізньому променевому ректиті, як правило, відзначається атрофія епітеліального компонента слизової оболонки зі зменшенням кількості крипт. Ступінь вираження фіброзу й гіалінозу в слизовій і підслизовій основі прямо корелює зі ступенем вираження атрофії, яка виявляється у кишкових криптах. Запальна інфільтрація в таких ділянках, як правило, відсутня.

 Підбиваючи підсумок проведеним морфологічним дослідженням, слід зазначити, що у піхві, стінці сечового міхура та прямій кишці у віддалений строк після проведення сполученої променевої терапії у хворих на рак тіла та шийки матки розвивається рецидивуючий, прогресуючий вагініт, цистит і ректит. У їх основі лежить комплекс альтеративно-проліферативно-диспластичних процесів у слизовій оболонці, фібробластичних та імунних реакцій у базальних мембранах, судинах МГЦР і в стромі. Виходячи з мікроскопічної картини, що виявляється у всіх структурних компонентах зазначених органів, найбільш імовірними морфогенетичними механізмами розвитку альтерації, дисплазії і хронізації запальних процесів у вивчених органах є сполучення впливів іонізуючої радіації, гормонального дисбалансу та порушень кровообігу, обумовлені фіброзно-проліферативним ендо- і періангіїтом.

З метою визначення критеріїв прогнозу розвитку пізніх променевих ускладнень терапії, нами був проведений кореляційний аналіз між вивченими показниками імунологічної реактивності до проведення лікування і ступенем тяжкості розвитку пізніх променевих ускладнень. Кореляційні зв’язки середньої сили виявлені для рівнів імуноглобулінів трьох основних класів до лікування: IgG і IgA (r=0,48), IgG і IgM (r=0,64), IgA і IgM (r=0,56). Концентрації IgG виявляли слабкий зв'язок зі значеннями зрілих В лімфоцитів (r=0,29). Виявлений позитивний зв'язок середньої сили між відсотком та індексом фагоцитарної активності лейкоцитів (r=0,37). Відсоток клітин, які фагоцитують латексні частки, зворотно корелював з питомою вагою DR⁺ лімфоцитів (r=-0,19), які, в свою чергу, мали зв’язки з показниками зрілих Т клітин (r=0,18) і Т супресорів-цитотоксичних клітин (r=0,19). Статистично значимо відмінні від нуля (p<0,05) коефіцієнти кореляції також між рівнями експресії мононуклеарами CD3 і CD4 молекул (r=0,40), CD4 і CD8 (r=-0,19), CD8 і CD95 (r=-0,22). Слабкі позитивні зв’язки виявляли між собою рівні лімфоцитів і CD22⁺ клітин (r=0,21), значення лейкоцитів і IgM (r=0,19). Розвиток і ступінь тяжкості пізніх ускладнень променевої терапії корелювали з показниками лімфоцитів (r=-0,28), концентраціями TNF-alfa (r=0,23) і TGF-beta₁ (r=0,39), визначеними у пацієнток до початку проведення променевої терапії.

Слід відзначити, що наявність і ступінь тяжкості пізніх променевих ускладнень мали більш виражені кореляційні зв’язки з рівнями вивчених цитокінів, установленими при обстеженні хворих, безпосередньо після закінчення курсу променевої терапії.

Так, розвиток пізніх ускладнень позитивно корелював з концентраціями у сироватці крові TNF-alfa (r=0,30) і TGF-beta₁ (r=0,74). Також, як і до лікування, установлені статистично значимі зв’язки між основними класами імуноглобулінів: IgG і IgA (r=0,47), IgG і IgM (r=0,72), IgA і IgM (r=0,34).

Питома вага В лімфоцитів мала прямі кореляційні зв’язки середньої сили з концентраціями IgG (r=0,49) і IgM (r=0,59). Рівень лейкоцитів в крові виявляв слабкі зв’язки з експресією на лімфоцитах молекул CD3 (r=0,18) і CD4 (r=0,22), кількістю TGF-beta₁ (r=-0,26). Відсоток лімфоцитів зворотно корелював з питомою вагою CD8⁺ клітин (r=-0,20). Пряма кореляція установлена між відсотком та індексом ФАЛ (r=0,62). Крім того, слабкі кореляційні зв’язки виявлені між індексом ФАЛ і Т супресорами-цитотоксичними лімфоцитами (r=0,19), CD95+ клітинами і TGF-beta₁ (r=-0,26).

Наведені вище дані, які відображують стан реактивності організму в процесі, і після проведення сполученої променевої терапії не дозволили нам виявити будь-яких закономірностей, які дозволяють визначити розвиток постпроменевих ускладнень. Більш значимим виявилося вивчення цитокінів, параметри яких, в результаті проведеного дослідження, дали можливість прогнозувати виникнення променевих ускладнень в суміжних з маткою органах у пізні строки.

Тобто, по суті справи, виникнення, а також ступінь тяжкості пізніх променевих ускладнень знаходились в кореляційній залежності від TNF-alfa і TGF-beta₁, визначеними у хворих як перед лікуванням, так і безпосередньо після проведення курсу променевої терапії. Причому, розвиток ускладнень мав більш тісний зв'язок з рівнем TGF-beta₁ після лікування (r=0,74), ніж до його проведення (r=0,39).

Проведений нами регресійний аналіз дав можливість побудувати математичну модель прогнозування імовірності розвитку пізніх ускладнень променевої терапії (ПУПТ), яка описувалась рівнянням (модель адекватна за F-критерієм, p<0,001):

ПУПТ=-0,187+0,019Х₁+0,006Х₂,

де  -0,187 – константа регресійної моделі, 0,019 і 0,006 – коефіцієнти множинної регресії при відповідних факторних ознаках, Х₁ – концентрація після променевої терапії TGF-beta₁, пг/мл, Х₂ – концентрація після променевої терапії TNF-alfa, пг/мл. Множинний коефіцієнт кореляції для цієї моделі склав R=0,84.

Для підтвердження ефективності запропонованої моделі нами була набрана дослідна група з 87 пацієнток, які отримували променеву терапію з приводу раку тіла та шийки матки. У всіх хворих, на підставі отриманих в контролі результатів дослідження показників імунологічної реактивності та проведення статистичного аналізу, заснованого на показниках TGF-beta₁ у плазмі і TNF-alfa в сироватці крові, були побудовані рівняння, які прогнозують розвиток пізніх променевих ускладнень. Середні значення вищевказаних цитокінів склали відповідно 27,2±3,6 і 25,1±3,3 пг/мл. Дані показники не відрізнялись від аналогічних результатів, отриманих в контролі після закінчення променевої терапії, і, разом з цим, перевищували ці значення в нормі. 

         Виходячи з отриманих результатів і використовуючи розроблене рівняння, була відібрана 21 пацієнтка (24,1±4,6)% з високим ризиком розвитку пізніх променевих ускладнень. Дана група хворих характеризувалася більш високими значеннями вищевказаних цитокінів, порівняно як з іншими обстеженими (n=66), так і здоровими жінками.

Усім хворим з групи ризику був призначений комплекс лікувально-профілактичних заходів. У решти хворих дослідної групи (n=66) проводилась лише місцева профілактика розвитку пізніх променевих ускладнень.

Використовувався комбінований вітамінний препарат аевіт трьома курсами по 1 місяцю з перервами в 1 місяць, трентал протягом перших 2-3 тижнів після закінчення курсу сполученої променевої терапії в дозі 800 мг на добу, в подальші 3 місяці – 300 мг. При наявності значно збільшених рівнів TNF-alfa використовувався пентоксифілін і рофіка (рофекоксиб) або целебрекс (специфічний інгібітор ЦОГ-2). Пентоксифілін призначався по 100-200 мг три рази на добу після їди залежно від індивідуального перенесення протягом 7-14 днів. Рофіка (25 мг) або целебрекс (200 мг) приймалися пацієнтами один раз на день курсами по 7-14 днів з подальшим аналізом рівня цитокінів (при нормальних показниках коагулограми).

За усіма обстеженими жінками було установлено 2-річне спостереження. Протягом цього періоду пізні променеві ускладнення у вигляді циститів, ректитів, вагінітів були зареєстровані у 3-х (14,3±7,6%) з 21 хворої з високим ризиком і у 5-и (7,6±3,3%) з 66 хворих, котрі мали низький ризик розвитку пізніх ускладнень. Статистично значимих розходжень у частоті формування пізніх променевих ускладнень у вищезазначених 2-х групах установлено не було. Подальший аналіз отриманих даних показав, що пізні ускладнення при раку тіла та шийки матки були зареєстровані у групі з 87 жінок усього лише у 8-ти випадках (9,2% ВІ 4,0%–16,2%), що було статистично значимо рідше, ніж у групі осіб (n=94), які не отримували запропонованих лікувально-профілактичних заходів (26,6%  ВІ 18,1%–36,1%). На завершення слід відзначити, що основоположним у даному дослідженні треба вважати вивчення рівня цитокінів TGF-beta₁ і TNF-alfa в крові хворих, яким закінчили сполучену променеву терапію з приводу раку тіла та шийки матки. Отримані дані дозволили прогнозувати розвиток пізніх променевих ускладнень і розробити методи їх профілактики. Результатом дослідження стало зниження частоти виникнення променевих циститів, ректитів та вагінітів у цієї категорії хворих у 2,9 рази (з 26,6% до 9,2%).

ВИСНОВКИ

1.В дисертації представлена медична технологія діагностики і профілактики пізніх променевих ускладнень, які виникають у суміжних органах після променевого лікування раку тіла і шийки матки, що є новим науковим рішенням підвищення ефективності лікування злоякісних пухлин зазначених локалізацій.

2. Сполучена променева терапія, як один з провідних методів лікування раку тіла та шийки матки,  призводить до розвитку пізніх променевих ускладнень, котрі виникають у суміжних з маткою органах: пізній цистит – у 7,2%, ректит – у 10,4%, їх сполучення, відповідно, у 8,8% пацієнтів.

3. Доведено, що  імовірність  розвитку пізніх променевих ускладнень і ступінь їх тяжкості найбільш повно і статистично значущо (Р<0,05) описуються, виходячи з показників цитокінів (TGF-beta₁ i TNF-alfa), які визначаються на момент закінчення курсу променевої терапії.

4. Уперше було отримано рівняння, яке дозволяє з високою часткою імовірності (R=0,84; Р<0,001) прогнозувати ризик розвитку пізніх променевих ускладнень: ПУПТ = -0,187+0,019Х₁ +0,006Х₂ де Х₁ і Х₂ – концентрація TGF-beta₁ i TNF-alfa після закінчення лікування.

5. У піхві, стінці сечового міхура і прямій кишці у віддалені строки після проведення сполученої променевої терапії у хворих на рак тіла і шийки матки розвивається рецидивуючий, прогресуючий вагініт, цистит і ректит. У їхній основі лежить комплекс альтеративно-проліферативно-диспластичних процесів у слизовій оболонці, фібробластичних та імунних реакцій у базальних мембранах, судинах МГЦР та у стромі.

6. Найбільш імовірними морфогенетичними механізмами розвитку альтерації, дисплазії і хронізації запальних процесів у вивчених органах є сполучення впливів іонізуючої радіації, гормонального дисбалансу і порушень кровообігу, зумовлені фіброзно-проліферативним ендо- і периангіїтом.

7. Уперше у хворих з високим ризиком розвитку пізніх променевих ускладнень, котрий ґрунтується на визначенні рівня цитокінів TGF-beta₁ і TNF-alfa, запропонований комплекс лікувально-профілактичних заходів, котрі включають використання вітамінних препаратів, специфічних інгібіторів ЦОГ-2, периферичних вазодиляторів та ряду інших лікарських засобів. Використання комплексу дозволило у хворих на рак тіла та шийки матки знизити (р=0,004) ризик виникнення вивчаючих пізніх пост променевих ускладнень в ВР=2,9 (ВІ=1,4-6,1) рази (з 26,6% до 9,2%).