Кулешова Олена Олександрівна Циклічні 2-азагетарил-3-енамінонітрили в синтезі функціоналізованих азагетероциклів, металокомплексів та зондів

Краткое описание

Кулешова Олена Олександрівна, аспірант Київсько­го національного університету імені Тараса Шевчен­ка та Університету Тулуза III - Поля Сабатьє, Франція: «Циклічні 2-азагетарил-3-енамінонітрили в синтезі функціоналізованих азагетероциклів, металокомплек- сів та зондів» (02.00.03 - органічна хімія). Спецрада Д 26.001.25 у Київському національному університеті імені Тараса Шевченка

Київський національний університет імені Тараса Шевченка
Міністерство освіти і науки України
Київський національний університет імені Тараса Шевченка
Міністерство освіти і науки України
Кваліфікаційна наукова
праця на правах рукопису
КУЛЕШОВА ОЛЕНА ОЛЕКСАНДРІВНА
УДК 547.743.1+547.789+547.771+547.759+
547.354+541.49+541.65/.654+54-438
ДИСЕРТАЦІЯ
ЦИКЛІЧНІ 2-АЗАГЕТАРИЛ-3-ЕНАМІНОНІТРИЛИ В СИНТЕЗІ
ФУНКЦІОНАЛІЗОВАНИХ АЗАГЕТЕРОЦИКЛІВ, МЕТАЛОКОМПЛЕКСІВ
ТА ЗОНДІВ
02.00.03 – органічна хімія
Подається на здобуття наукового ступеня
кандидата хімічних наук
Дисертація містить результати власних досліджень. Використання ідей, результатів і
текстів інших авторів мають посилання на відповідне джерело
___________________________
(підпис, ініціали та прізвище здобувача)
Наукові керівники:
ВОЛОВЕНКО ЮЛІАН МИХАЙЛОВИЧ
доктор хімічних наук, професор
ГРАС ЕММАНУЕЛЬ
габілітований доктор
(Університет Тулуза ІІІ – Поля Сабатьє, Франція)
Київ – 2018

ЗМІСТ
СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ................................................................. 17
ВСТУП ....................................................................................................................... 19
РОЗДІЛ 1. СИНТЕЗ, РЕАКЦІЇ ТА ЗАСТОСУВАННЯ 2-(1-R-ПІРОЛІДИН2-ІЛІДЕН)АЦЕТОНІТРИЛІВ ТА ЇХ БЕНЗОАНАЛОГІВ (літературний
огляд) ......................................................................................................................... 27
1.1. Синтез 2-R1
-(1-R-піролідин-2-іліден)ацетонітрилів .................................... 27
1.2. Синтез 2-R1
-(індолін/3-оксоіндолін-2-іліден)ацетонітрилів ...................... 34
1.3. Реакції β-енамінонітрилів з 1,2-бінуклеофілами в синтезі піразолів
(ізоксазолів) ............................................................................................................ 43
1.3.1. Реакції ациклічних α-гетарил-β-енамінонітрилів з 1,2-бінуклеофілами
............................................................................................................................... 44
1.3.2. Реакції циклічних β-енамінонітрилів з 1,2-бінуклеофілами .................. 49
1.4. Реакції 2-(1-R-піролідин/ індолін-2-іліден)ацетонітрилів з Cелектрофілами в синтезі конденсованих гетероциклічних систем. .................. 54
1.5. Комплекси на основі 2-(піролідин-2-іліден)ацетонітрилів та їх
бензоаналогів .......................................................................................................... 59
1.5.1. Синтез та застосування BF2-фіксованих комплексів .......................... 59
1.5.2. Синтез та застосування металокомплексів ......................................... 67
РОЗДІЛ 2. 2-АЗАГЕТАРИЛ-2-(1-R-ПІРОЛІДИН/3-ОКСОІНДОЛІН-2-
ІЛІДЕН)АЦЕТОНІТРИЛИ: СИНТЕЗ ТА ДОСЛІДЖЕННЯ БУДОВИ ....... 75
2.1. 2-Азагетарил-2-(піролідин-2-іліден)ацетонітрили ...................................... 75
2.1.1. Синтез ........................................................................................................ 75
2.1.2. Дослідження будови: РСД, ЯМР 1Н, DFT-розрахунки .......................... 76
2.2. 2-Азагетарил-2-(1-R-піролідин-2-іліден)ацетонітрили ............................... 80
2.2.1. Синтез ........................................................................................................ 80
2.3. Синтез 2-(піролідин-2-іліден)ацетонітрилів заміщених кватернізованими
бензоазолами .......................................................................................................... 92
2.4. Синтез 2-азагетарил-2-(5-R-3-оксоіндолін-2-іліден)ацетонітрилів ........... 97
РОЗДІЛ 3. 2-АЗАГЕТАРИЛ-2-(1-R-ПІРОЛІДИН-2-
ІЛІДЕН)АЦЕТОНІТРИЛИ В РОЛІ 1,3-ДІЕЛЕКТРОФІЛІВ. СИНТЕЗ
ПІРАЗОЛІВ/ІЗОКСАЗОЛІВ ТА ЇХ ХІМІЧНА МОДИФІКАЦІЯ ............... 104
3.1. Реакції 2-азагетарил-2-(1-R-піролідин-2-іліден)ацетонітрилів з 1,2-
бінуклеофілами за участі С-2 атома піролідинового фрагмента і атома
Карбону нітрильної групи ................................................................................... 105
3.1.1. Регіоселективна функціоналізація 3-(ω-амінопропіл)-4-азагетарил-5-
амінопіразолів .................................................................................................... 109
16
3.2. Реакції 2-азагетарил-2-(1-R-піролідин-2-іліден)ацетонітрилів з 1,2-
бінуклеофілами за участі С-2 атома піролідинового фрагмента та С-2 атома
азагетероциклу...................................................................................................... 118
3.2.1. 2-Бензо[d]оксазол-2-іл-2-(1-R-піролідин-2-іліден)ацетонітрили в
реакціях з 1,2-бінуклеофілами .......................................................................... 118
3.2.2. Циклічні енамінонітрили, заміщені кватернізованими бензоазолами, в
реакціях з 1,2-бінуклеофілами .......................................................................... 124
РОЗДІЛ 4. РЕАКЦІЇ 2-АЗАГЕТАРИЛ-2-(1-R-ПІРОЛІДИН-2-
ІЛІДЕН)АЦЕТОНІТРИЛІВ З ДМА ДМФА. ПІРОЛО[3,2-с]ПІРИДИН-6-
ІМІН: СИНТЕЗ ТА ПЕРСПЕКТИВИ ВИКОРИСТАННЯ ........................... 129
4.1. Поведінка 2-азагетарил-2-(1-R-піролідин-2-іліден)ацетонітрилів в
реакціях з ДМА ДМФА ....................................................................................... 130
4.2. Реакції 2-(бензо[d]тіазол-2-іл)-2-((E)-3-
((диметиламіно)метилен)піролідин-2-іліден)ацетонітрилу з амінами ........... 137
4.3. Синтез піроло[3,2-c]піридин-6-іміну, фізико-хімічне дослідження та
перспективи його використання. ........................................................................ 139
РОЗДІЛ 5. КОМПЛЕКСИ НА ОСНОВІ 2-АЗАГЕТАРИЛ-2-(ПІРОЛІДИН/5-
R-3-ОКСОІНДОЛІН-2-ІЛІДЕН)АЦЕТОНІТРИЛІВ ...................................... 150
5.1. BF2-фіксовані комплекси на основі 2-азагетарил-2-(піролідин-2-
іліден)ацетонітрилів ............................................................................................. 150
5.2. Комплекси 2-азагетарил-2-(піролідин/5-R-3-оксоіндолін-2-
іліден)ацетонітрилів з 3d-металами: синтез, будова, перспективи
використання ........................................................................................................ 159
5.2.1. Комплекси на основі 2-азагетарил-(2-піролідин-2-
іліден)ацетонітрилів ........................................................................................ 160
5.2.2. Комплекси на основі 2-азагетарил-2-(5-R-3-оксоіндолін-2-
іліден)ацетонітрилів ........................................................................................ 162
РОЗДІЛ 6. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА ........................................... 165
ВИСНОВКИ ........................................................................................................... 220
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ .......................................................... 223

Список литературы

ВИСНОВКИ
1. Розроблено препаративні методи синтезу субстратів: 2-азагетарил-2-(1-Rпіролідин-2-іліден)ацетонітрилів з азагетероциклічними замісниками як
нейтральної, так і катіонної природи; 2-азагетарил-2-(5-R-3-оксоіндолін-2-
іліден)ацетонітрилів. Оптимізовано методику синтезу 2-азагетарил-2-(1Hпіролідин-2-іліден)ацетонітрилів, що дозволило суттєво розширити ряд
азагетроциклічних замісників (з 2 до 12).
2. Встановлено, що 2-азагетарил-2-(1Н-піролідин-2-іліден)ацетонітрили
існують як у твердому стані, так і в розчині у формі Z ізомеру, а 2-
азагетарил-2-(1-алкілпіролідин-2-іліден)ацетонітрили – у вигляді Е ізомеру
в твердому стані та як суміш Z/E діастереомерів в розчині. Розрахована
вільна енергія активації обертання навколо енамінного С=С зв’язку в 2-
азагетарил-2-(1-алкілпіролідин-2-іліден)ацетонітрилах складає: ΔG
≠
E→Z =
14.4 ккал/моль, ΔG
≠
Z→E = 13.3 ккал/моль, що характеризує такий процес
як низькоенергетичний.
3. Досліджено регіоселективність реакції 2-азагетарил-2-(1-R-піролідин-2-
іліден)ацетонітрилів з бінуклеофілами: гідразинами та гідроксиламіном.
Встановлено, що первинна атака нуклеофілу спрямована на С-2 атом
піролідину. Напрям наступної атаки нуклеофілу визначається природою
азагетероциклічного замісника та ступенем заміщеності атома Нітрогену
азагетероциклу:
- у випадку нейтральних азагетероциклічних замісників (окрім
бензоксазолу) атака направлена на атом Карбону нітрильної групи, що
приводить до утворення 3-(ω-амінопропіл)-4-азагетарил-1H-азол-5-амінів;
- у випадку бензоксазолу атака відбувається як в напрямку нітрильної
групи, так і в напрямку С-2 атома азагетероциклу, що приводить до
утворення структурних ізомерів: 4-бензо[d]оксазол-2-іл-3-(ω-амінопропіл)-
1H-азол-5-амінів та 5-((2-гідроксифеніл)аміно)-3-(3-(R-аміно)пропіл)-1Hпіразол-4-карбонітрилів (4-карбоксиімідаміду у випадку гідроксиламіну);
221
- у випадку кватернізованих бензоксазолу та бензімідазолу атака
відбувається в напрямку С-2 атома азагетероциклу з утворенням
протонованих 3-(4-ціано-5-((2-R-феніл)метиламіно)-1-R1
-1H-піразол-3-іл)-
N-метилпропан-1-амінів. З кватернізованим бензотіазолом атака
відбувається першочергово в напрямку нітрильної групи. Наступне
розкриття тіазольного циклу і одночасне утворенням азепіну відбувається
як наслідок атаки вторинної аліфатичної аміногрупи ω-амінопропілу С-2
атома N-метилбензотіазолу.
4. На основі 3-(ω-амінопропіл)-4-азагетарил-1H-азол-5-амінів розроблено
методики регіоселективної функціоналізації їх аміногруп, конденсації в
тетрациклічні сполуки – похідні бензо[4,5]імідазо[1,2-c]-піразоло[4,3-
e]піримідину та [1,2,3]триазину з загальним виходом в межах 87%, а також
методики дезамінування через стадію діазотування з наступним
арилюванням за Сузукі-Міяура та С–Н активацією, з утворенням 5-
арил(стирил, індол-2-іл)-заміщених піразолів з виходом в межах 92%.
5. Досліджено поведінку 2-азагетарил-2-(піролідин-2-іліден)ацетонітрилів в
реакціях з ДМА ДМФА. Визначено, що необхідною умовою для реакцій
формілювання по С-3 положенню піролідинового циклу є наявність в
молекулі реакційноздатної NH-групи. Розроблено тристадійну методику
синтезу похідного піроло[3,2-c]піридину (ПП) з загальним виходом 59%.
Перспективність використання ПП для визначення води в апротонних
органічних розчинниках флюориметричним методом показана на прикладі
ДМСО. Межа виявлення води складає 0.068%.
6. Вивчено будову та фотофізичні властивості комплексів 2-азагетарил-2-
(піролідин/3-оксоіндолін-2-іліден)ацетонітрилів з 3d-металами та бором.
Показано перспективи використання комплексних сполук.
- Ключовими характеристиками BF2-фіксованих комплексів на основі 2-
азагетарил-2-(піролідин-2-іліден)ацетонітрилів є великі Стоксові зсуви (до
9000 см
-1), висока яскравість (до 86 400 л•моль
-1
•см
-1), позитивна
сольватофлюорохромія, флюоресценція в твердому стані та водостійкість.
222
- Плівки полімерних композитів із добавками металокомплексів 2-
азагетарил-2-(піролідин-2-іліден)ацетонітрилів з Ni(II), Co(II) та Cu(II)
(ML2) мають фотовольтаїчний ефект. Величина електричного потенціалу
поверхні досягає 180 мВ у випадку СоL2.
- 2-Азагетарил-2-(5-R-3-оксоіндолін-2-іліден)ацетонітрили показали високу
контрастність реакції хелатування іонів Zn(II) та Cu(II): Δλ ≥ 70 нм,
λлігандуmax = 515–530 нм (пурпуровий), λкомплексуmax = 590–605 нм (синій),
при рН біологічних рідин. Межа виявлення 0.4-1.0 мкмоль/л.