ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНЕ ОБСТРУКТИВНЕ ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНІВ З УРАХУВАННЯМ ЦИРКАДНОЇ ОРГАНІЗАЦІЇ КАРДІОРЕСПІРАТОРНОЇ СИСТЕМИ

summary

Матеріали і методи дослідження

Матеріали дослідження. Об'єктом дослідження стали 28 здорових  і 170 хворих на ХОЗЛ у віці від 25 до 70 років (середній вік 53,6±1,3 років), які знаходилися на лікуванні в пульмонологічному відділенні 5-ої міської клінічної лікарні м. Львова в період з 2001- 2006 рр.  Всі пацієнти розподілені на три групи. I–а (контрольна) група включала 28 здорових осіб, середній вік 56,3±2,9 років. До II-ї групи увійшли 108 пацієнтів хворих на ХОЗЛ (II стадія), середній вік 58,1±1,8 років, середній об'єм форсованого видиху за 1 сек (ОФВ₁) – 57,6±2,6% від належної величини, відношення ОФВ₁ до форсованої життєвої ємності легенів (ФЖЄЛ) – 54,7±4,9%. Тривалість захворювання склала 12,7±3,6 років. 78 осіб були активними курцями у минулому або є такими в теперішній час, стаж куріння склав  34,8±4,1 років, індекс “пачка/літ” – 18,1±2,8. III-я група пацієнтів включала 62 особи, хворих на ХОЗЛ III стадії, середній вік 61,6±2,8 років, тривалість захворювання 18,3±2,4 років. Всі у минулому активно палили, стаж куріння – 46,3±2,6 років,  індекс  “пачка/літ” – 19,3±3,1. Показники вентиляційної функції легенів наступні: ОФВ₁ – 39,2±2,2%, ОФВ₁/ФЖЄЛ – 29,8±3,2%.

Методи дослідження. Усім особам, які брали участь у дослідженні, проведене комплексне обстеження. Воно включало збір анамнезу, огляд, виявлення фізикальних змін, лабораторні дослідження.  Добовий ритм показників функції зовнішнього дихання вивчали за допомогою комп'ютерного спірографа («Master-Lab» фірми «Erich Jaeger» (Німеччина) і пікфлоуметра (фірма Clement  Clarke). Стан серцево-судинної системи оцінювався методом електрокардіографії (електрокардіограф "Елкар-6"). Вегетативний гомеостаз вивчали методом варіаційної пульсометрії. Оглядова рентгенографія органів грудної клітки проводилася одноразово.

Одержані результати оброблялися методами параметричної і непараметричної статистики (варіаційний, кореляційний і дисперсний аналіз). Обчислення достовірності добових коливань, зіставлення параметрів проводили з використанням вибіркового методу і критерію Ст’юдента (t).

Результати  власних досліджень і їх обговорення

При дослідженні хронобіологічних характеристик респіраторної системи встановлено, що середньодобовий рівень частоти дихання (ЧД) здорових людей достовірно менший даного показника у хворих на ХОЗЛ (р<0,001). При цьому, якщо у здорових максимальна ЧД була о 12 год, а мінімальна – о 24 год, то у пацієнтів з ХОЗЛ  — о 24 год і  о 6 год ранку відповідно.

Зафіксовано достовірне (р<0,001) збільшення середньодобового рівня дихального об'єму (ДО) в групі хворих порівняно з контрольною групою. Добові коливання ДО в групі хворих на ХОЗЛ характеризуються високою амплітудою, величина якої перевищує таку у здорових. Максимальне значення ДО у здорових визначалося о 18 год, мінімальне – о 24 год. При ХОЗЛ акрофаза (час, на який доводиться максимальний рівень функції) реєструвалася о 18 год, а батифаза (час мінімального значення функції) – о 6 год. Порівнюючи одержані дані, можна стверджувати, що внаслідок захворювання виникають істотні функціональні зміни в діяльності дихального апарату, обумовлені обструктивними явищами в бронхіальному дереві, які приводять до зниження вентиляційної потужності легенів. Збільшення ЧД в  групі хворих можна розглядати як один з компенсаторних  механізмів захисту організму від гіповентиляції.

Добові характеристики хвилинного об'єму дихання (ХОД) в групі хворих на ХОЗЛ достовірно (р<0,001) перевищують такі в групі здорових пацієнтів. Максимальне значення показника у здорових відзначали о 18 год, мінімальне  – о 24 год, у хворих на ХОЗЛ – о 12 год і  о 24 год відповідно. Середньодобова величина ОФВ₁ у хворих на ХОЗЛ була достовірно менше (р<0,001), ніж у здорових пацієнтів. Максимальне значення цього показника при ХОЗЛ реєстрували о 12 год, мінімальне - о 24 год. У здорових  максимальне значення ОФВ₁ відзначали о 18 год, мінімальне  – о 24 год. Денні значення ОФВ₁ достовірно перевищують ранішні і вечірні, що підтверджує коливальний характер цього параметра протягом доби. Середньодобовий рівень пікової швидкості видиху (ПШВ) у здорових пацієнтів значно перевищував цей показник у хворих на ХОЗЛ. Акрофаза у здорових фіксувалася о 18 год, батифаза – о 6 год. В групі хворих на ХОЗЛ максимальне значення відмічається о 12 год, мінімальне – о  24 год. Дослідження добової динаміки ПШВ виявило чіткий  коливальний  характер  цього  показника, як у здорових, так і у хворих. Його денні значення перевищують ранішні і вечірні.

Зміни в структурі добових хронограм ДО, ХОД в групі хворих виявляються в зсуві акрофаз на ранішні години. Зареєстровані додаткові акрофази ЧД, ДО і ХОД у вечірні години свідчать про напруження адаптаційно-компенсаторних механізмів у цей період доби на відміну від групи здорових осіб, у яких у другій половині дня відбувається поступове зниження вентиляційної потужності легенів.

Зареєстровані зміни у хворих на ХОЗЛ відбуваються внаслідок фіброзних змін в легеневій тканині, які приводять до зменшення поверхні газообміну і, як наслідок, – виникнення гіпоксемії. Компенсаторно-адаптаційні реакції, які направлені на усунення наслідків цього стану, виявляються гіпервентиляцією, при якій збільшення ХОД відбувається за рахунок зростання частоти і глибини дихання. Зміни циркадної організації системи дихання у цієї категорії хворих розвиваються паралельно, або навіть раніше функціональних змін, пов'язаних з порушенням регуляторних впливів з боку дихального центру, який є занадто збудженим внаслідок посиленої аферентної імпульсації зі сторони структурно змінених рецепторів [Амосова К.М. и соавт.,1980; Черняев А.Г. і Самсонов М.И., 2003].

У хворих на ХОЗЛ зареєстровано  достовірне підвищення середньодобового рівня для ЧД, ДО і ХОД, а для ОФВ₁, ПШВ – зниження порівняно з групою здорових осіб. Добова хронограма ЧД характеризується низькою варіабельністю, почасові відмінності недостовірні.  Акрофази  ДО, ХОД, ОФВ₁ і ПШВ синхронізовані в часі і співпадають з групою здорових досліджуваних. Амплітуда коливань вищезазначених показників значно вища, ніж у здорових.

Бронхіальна прохідність значно знижена у ранішні і вечірні години, а вдень ледве досягає нормальних величин. У зв'язку з цим зберігається високий рівень гіпервентиляції, на що вказують високі значення ЧД, ДО і ХОД. Збільшення бронхіальної обструкції приводить до посиленої роботи дихальної системи, а довго діюче перевантаження дихального центру викликає порушення регуляторних механізмів, що виявляється зміною циркадної організації дихальної системи [Нава­катикян А.В.,1998; David P. and Mellerup E., 2003].

Таким чином, у хворих з обструктивною патологією спостерігаються значні зміни добових ритмів вентиляційної функції легенів. Причиною таких змін, ймовірно, є порушення нормальної функції дихального центру. Можливо, збільшується дихальний «мертвий простір», унаслідок чого зменшується частка альвеолярної вентиляції в загальній вентиляції легенів, що приводить до виникнення компенсаторних реакцій регуляції дихання, які запобігають розвитку гіперкапнії і гіпоксемії.

Відомо, що у відповідь на розвиток дихальної недостатності виникають зміни в діяльності серцево-судинної системи, що підтверджує необхідність комплексної оцінки функції дихання і кровообігу з урахуванням особливостей клінічного перебігу захворювання [Бородина М.А. и соавт.,2003; Гаврисюк В.К. и соавт.,2004; Aronova F., Alain D.,2002]. Враховуючи це, нами здійснено дослідження біоритмологічного статусу показників гемодинаміки з метою виявлення їх залежності від функціонального стану дихальної системи.

Одержані результати свідчать, що у здорових осіб виявлені достовірні добові коливання показників гемодинаміки. При цьому максимальні величини ЧСС, артеріального тиску ( АТ) систоли (АТС), середнього АТ (АТср), ударного об'єму серця (УОС) і хвилинного об'єму серця (ХОС)  реєструвалися о 18 год, мінімальні – о 6 год, а АТ діастоли (АТД)  мав максимальні значення двічі на добу – о 6 і 24 год, мінімальне –  о 18 год. Добові хронограми ЧСС, АТС, АТср, УОС в групі  здорових осіб характеризуються одновершинним профілем, добре організовані, мають чітко виражену акрофазу у денні години, що сприяє  підвищенню функціональної активності і енергетичних витрат організму в цей період. У ранішній і пізній вечірній час відзначається зниження всіх вищезазначених показників, що можна вважати адекватною реакцією з боку гемодинамічних параметрів, оскільки це обумовлено зменшенням функціонального навантаження на організм в цей період доби. Подальший аналіз хронограм в групі здорових пацієнтів підтверджує наявність зсуву акрофаз АТД  і АТС. Такий феномен, ймовірно, призначений для забезпечення постійності середньодинамічного АТ. У протифазі по відношенню до ХОС знаходиться  питомий судинний опір (ПСО), величина якого відображає тонус прекапілярного русла. Цей факт свідчить про адекватну реакцію прекапілярів у відповідь на підвищення ХОС, характерного для оптимального стану апарату кровообігу [Портнова О.О. и соавт.,2000; Разумный Р.В., 2002; Фещенко Ю.И. и соавт., 2004].

Таким чином, біоритмологічна організація добової динаміки функціональної активності серцево-судинної системи у здорових досліджуваних характеризується зовнішньою синхронізацією, яка забезпечує адекватне пристосування організму до умов зовнішнього середовища. Разом з тим, має місце і внутрішня синхронізація параметрів гемодинаміки, що забезпечує нормальне функціонування системи в цілому.

В групі хворих на ХОЗЛ максимальна величина  ЧСС реєструвалися о 12 год, мінімальна – о 24 год. При порівнянні хронограм ЧСС із здоровими пацієнтами видно, що величина пульсу о 12, 18 і 24 год  достовірно відрізняється від показника о 6 год ранку. Характерним є зростання частоти пульсу удень  і повернення його до початкового рівня опівночі. Для групи здорових осіб характерна параболоподібна однопікова добова крива ЧСС з вираженою амплітудою коливань. Добові криві ЧСС у групі хворих мають платоподібний характер з менше вираженим, порівняно з групою здорових, ступенем коливання функції протягом доби, нечіткими акрофазами і достовірно (р<0,001) більш високим середньодобовим рівнем.

У хворих на ХОЗЛ максимальна величина АТС була зафіксована  о 18 і 24 год, мінімальна  – о 12 год. Добові хронограми АТС відрізняються амплітудою, яка у здорових достовірно (р<0,001) менша ніж при ХОЗЛ. Абсолютні величини погодинних значень АТС у здорових достовірно відрізняються від початкового 6-ти годинного рівня. В групі хворих коливання цього параметра протягом доби неістотні (р>0,05). Добові хронограми АТС у групі хворих інвертовані по відношенню до нормального ходу хронограм здорових осіб. Найвищі показники АТС ми спостерігали у хворих ранком і увечері, які знижуються удень, тоді як у здорових осіб вони, весь час зростаючи, досягали максимуму о 18 год, а потім поверталися до початкового рівня. Має місце і відмінність мезора (середньодобового значення показника) між групами, величина якого у хворих на ХОЗЛ достовірно (р<0,05) більша, ніж у здорових пацієнтів. 

Максимальна величина АТД реєструвалася о 6 і 24 год, а мінімальна – о 18 год. При порівнянні добових хронограм АТД було виявлене, що основними відмінностями між хронограмами хворих і здорових осіб є достовірно більш високий середньодобовий рівень при ХОЗЛ (р<0,001), мала вираженість ступеня коливання протягом доби і реєстрація мінімальних значень параметра в більш ранній час. 

Максимальні значення АТср реєструвалися о 6 і 24 год, мінімальні – о 12 і 18 год. Аналіз результатів виявив, що добові хронограми АТср хворих на ХОЗЛ достовірно більш високі (р<0,001), ніж в групі здорових осіб. Також має місце інверсія кривих у групі хворих на ХОЗЛ по відношенню до групи здорових пацієнтів, яка є слідством розбіжності максимальних і мінімальних значень в часі. Амплітуда коливань АТср в групі хворих, порівняно із здоровими, була знижена, а також є відмінність у величині середньодобового рівня, який достовірно вище (р<0,001) в групі хворих на  ХОЗЛ.

У хворих на ХОЗЛ реєстрували дві акрофази УОС – о 6 і 18 год, батифазу – о 12 год. При порівнянні добових хронограм УОС видно, що хронограми у здорових характеризуються значно вищим рівнем, чіткою акрофазою, вираженою амплітудою коливань, тоді як хронограми хворих монотонні, з незначною амплітудою коливань, рівень їх достовірно (р<0,001) низький, фази максимумів і мінімумів виражені нечітко.

Максимальне значення  ХОС в групі хворих на ХОЗЛ виявляється о 18 год,  мінімальне – о 6 і 24 год. При цьому добові хронограми ХОС характеризуються низьким рівнем, монотонністю, фазовими зсувами, що відрізняє їх від хронограм здорових осіб. При порівнянні параметрів добового ритму ХОС між  групами було виявлено, що амплітуда коливань у хворих на  ХОЗЛ  достовірно нижча, ніж у здорових (р<0,001).

Акрофазу ПСО у хворих на ХОЗЛ спостерігали  о 6 год, а батифазу - о 18 год. Аналіз добових хронограм ПСО свідчить, що параметри цього показника у хворих на ХОЗЛ характеризуються більш високим, ніж у групі здорових осіб, рівнем (р<0,001 ). Добова  хронограма  ПСО у хворих на ХОЗЛ  має лише одну точку (о 18 год), відхилення якої від початкового рівня достовірне.

При порівнянні циркадної організації різних параметрів гемодинаміки виявилося, що добові хронограми АТС і АТср в групі хворих на ХОЗЛ були інвертовані по відношенню до аналогічних хронограм у здорових пацієнтів, підйом АТ відбувається ранком та вечірні години, а мінімальні показники реєструються в середині дня. В меншій мірі змінена добова динаміка АТД за винятком того, що мінімальні його значення реєструються о 12 год на відміну від групи здорових осіб, де найменше значення цього параметру спостерігається о 18 год. Параметри УОС протягом доби практично стабільні, що підтверджується монотонністю добової хронограми. Найбільш варіабельним є показник ХОС, величина якого обумовлюється тільки ЧСС. Виявлені порушення взаємозв'язку між ХОС і ПСО є основною причиною того, що реакція прекапілярів не забезпечує адекватного кровопостачання організму. Цим можна пояснити підвищення, порівняно із здоровими особами, середньодобових параметрів АТ.

На підставі аналізу одержаних даних можна зробити висновок, що у хворих на ХОЗЛ спостерігаються порушення в діяльності серцево-судинної системи, які виявляються достовірним збільшенням ЧСС, показників АТ, ПСО і зниженням УОС і ХОС. Також були виявлені зміни з боку циркадної організації вищезазначених параметрів, про що свідчать фазові зсуви АТС і АТср.

При дослідженні гемодинамічних показників у хворих на ХОЗЛ відмічена їх добова динаміка, при якій денні значення достовірно відрізняються від ранішніх і пізніх вечірніх. Структура добових хронограм має істотні відмінності порівняно з даними, які були одержані у здорових осіб. Добові хронограми АТС і АТср мають протилежну спрямованість порівняно з аналогічними хронограмами у здорових. Максимальна ЧСС виявляється у першій половині дня (12 год), тоді як акрофаза ХОС реєструється о 18 год. Не дивлячись на тенденцію до підвищення ЧСС, збільшення ХОС не спостерігається.

Отже, аналізуючи одержані дані, встановлено, що у хворих на ХОЗЛ виявляється значне порушення функціональної організації гемодинамічних параметрів. Воно проявляється не тільки збільшенням величин середньодобових значень досліджуваних показників, але і більш значними змінами структури добових хронограм, що свідчить про неузгодженість показників гемодинаміки, як між собою, так і з чинниками зовнішнього середовища. Тобто має місце виражений внутрішній і зовнішній десинхроноз.

Відомо, що серцевий ритм є індикатором відхилень, які виникають у  вегетативній нервовій системі. Тому, для оцінки вегетативного гомеостазу був проведений математичний аналіз серцевого ритму на підставі вивчення  добової динаміки таких статистичних характеристик, як мода (Мо), амплітуда моди (Амо), варіаційний розмах (Дх), індекс напруження (ІН), що дає можливість оцінити стан і ступінь напруження регуляторних механізмів [Багиров Т.В., Анисимов В.Г.,2001, Лазарева С.І., 2004].

Одержані дані свідчать, що в групі здорових осіб виявляється добова динаміка вищезгаданих показників з вираженою амплітудою коливань і чіткими фазами максимумів і мінімумів. Середньодобові значення Мо, Амо і Дх вказують на домінування парасимпатичних впливів в екстракардіальних механізмах регуляції серцевої діяльності [Никулина Г.А.,1974; Вадзюк С.Н. і Палінко І.Я.,2001]. Протягом дня у здорових осіб спостерігається зростання активності симпатичної нервової системи, яке триває до 18 год, що підтверджується  підвищенням Амо і зменшенням Мо і Дх. Потім поступово, аж до 24 год, значення Амо зменшуються, а Мо і Дх  збільшуються, що вказує на  посилення парасимпатичних впливів. Середньодобова величина і погодинні значення ІН не виходять за межі норми. Це означає, що вегетативна регуляція здійснюється автономним контуром і не потребує участі більш високих рівнів управління. Така організація добової періодики, при якій гомеостаз забезпечується лише автономними механізмами регуляції, відповідає оптимальному функціонуванню системи в цілому [Баевский Р.М. и соавт.,1997].

Математичний аналіз серцевого ритму у хворих на ХОЗЛ підтвердив значні відмінності від здорових осіб, як по величині середньодобового рівня статистичних параметрів, так і по структурі добових кривих. Почасові і середньодобові значення Мо характерні для нормотонічного типу розподілу. Достовірне збільшення, як середньодобового рівня, так і погодинних величин Амо і ІН і зменшення Дх вказує на зростання центральних впливів і послаблення процесів авторегуляції. Зростання симпатичних впливів, на відміну від  контрольної групи, виявляється в другій половині дня і увечері, коли величина ІН значно перевищує таку у здорових осіб. Все це свідчить про те, що у зв'язку з підвищенням функціонального навантаження на дихальну систему у вечірні години відбувається мобілізація компенсаторних  механізмів. Таким чином, в природних умовах  у здорової людини механізми  регуляції кардіореспіраторної системи  корелюють з функціональним станом організму.

Зниження  інтенсивності  дії  зовнішніх чинників, яка спостерігається вночі, супроводжується переходом на мінімальний рівень активації вегетативних функцій. При цьому адекватний рівень вегетативного гомеостазу підтримується, переважно, периферичним автономним механізмом у зв'язку з переважанням тонусу парасимпатичної нервової системи, що є необхідною умовою для відновлення енергетичних ресурсів судинно-рухового і дихального центрів. Удень дія фізичних і психоемоційних навантажень на організм вимагає більш високого ступеня напруження регуляторних механізмів систем кровообігу і дихання, щоб забезпечити високу активність, витривалість і працездатність організму. Це досягається завдяки активному впливу центральних структур на автономні механізми регулювання. Централізація периферичних регуляторних впливів спостерігається тоді, коли вимоги до автономних механізмів перевищують їх функціональні можливості, що приводить до перенапруження адаптаційних механізмів, яке виявляється в неузгодженні фаз, амплітуди і періоду ритмів показників вегетативних функцій.

Отже, на основі аналізу даних, які одержані в результаті комплексного біоритмологічного дослідження функції зовнішнього дихання і гемодинаміки встановлено, що у практично здорових осіб має місце внутрішня і зовнішня синхронізація добових біоритмів дихання і кровообігу з акрофазами о 18 год. Це свідчить про адекватну регуляцію з боку вегетативної нервової системи, яка і забезпечує оптимальні умови для раціонального розподілу резервних  можливостей організму протягом доби.

У групі хворих на ХОЗЛ з боку показників, які  характеризують добову періодику дихальної і серцево-судинної систем, були виявлені істотні зміни. Порушення в діяльності дихальної системи виявляються в гіпервентиляції і зниженні бронхіальної прохідності. З боку серцево-судинної системи реєструється підвищення ЧСС, АТС, АТД, АТср, ПСО і зниження УОС і ХОС. На початкових стадіях легеневої патології такі зміни носять компенсаторно-пристосувальний характер і здійснюються за рахунок активації регуляторних механізмів вищих відділів нервової системи, оскільки автономний контур регуляції вже не в змозі забезпечити адекватний гемодинамічний гомеостаз. Більш виражені порушення дихальної функції, які мають місце при ХОЗЛ, супроводжуються значним погіршенням кровообігу, не дивлячись на зростання центральних впливів управління. В цьому випадку спостерігаються  явища внутрішнього і зовнішнього десинхронозу, обумовленого неузгодженням добових ритмів дихання і кровообігу, зсувом їх максимальних значень у порівнянні з групою здорових. Аналіз показників біоритмологічних процесів свідчить, що у хворих на ХОЗЛ  ранішні і пізні вечірні години доби є найвірогіднішими  для виникнення екстремальних для здоров'я станів, що необхідно враховувати, призначаючи медикаментозні засоби з метою лікування і профілактики. 

Механізм виникнення циркадної дезорганізації в діяльності дихальної і серцево-судинної систем полягає в тому, що в результаті гіпоксії, яка виникає унаслідок патологічного процесу в легенях, в гіпоталамо-діенцефальному відділі, де знаходиться «біологічний годинник», який здійснює інтеграцію і синхронізацію всіх ритмів людини, виникає розлад в діяльності “осциляторів” ритму. До того ж, там знаходяться дихальний і судинно-руховий центр, перенапруження якого приводить до порушення його регуляторної функції [Вениаминов Л.И. и соавт., 2003; Henry F., 2002].

Одним з симптомів порушення роботи “біологічного годинника“ є зміна здатності оцінки тривалості фізичної хвилини, яка виражається величиною “індивідуальної хвилини“. Як показали наші дослідження, тривалість індивідуальної хвилини корелює з функціональним стан респіраторної системи пацієнта і може використовуватися як додатковий показник важкості перебігу ХОЗЛ, що свідчить про десинхроноз біоритмів. Так, тривалість індивідуальної хвилини у здорових людей коливалася протягом доби від 59,1 сек до 63,8 сек, а середня величина складала 61,5±1,0 сек. У хворих II-ой групи (ХОЗЛ  II стадія) коливання тривалості індивідуальної хвилини протягом доби було від 58,2 до 61,1 сек, середня величина – 59,82±0,08 сек. В III-й групі хворих (ХОЗЛ III стадія) середньодобова величина була 50,42±0,01 сек з коливаннями протягом доби від 49,9 до 50,8 сек.

Проведений кореляційний аналіз між тривалістю індивідуальної хвилини і ступенем важкості перебігу ХОЗЛ, показником якого була величина ОФВ₁, підтвердив наявність сильного кореляційного зв'язку між тривалістю індивідуальної хвилини і величиною ОФВ₁. Цей факт, на наш погляд, можна пояснити тим, що функціональна організація біологічної системи носить періодичний характер. Циклічні процеси, що відбуваються в живих системах і визначають рівновагу між організмом і зовнішнім середовищем, обумовлені наявністю в організмі “біологічного годинника“, який забезпечує відлік власного часу. Будь-яке захворювання викликає зміну внутрішнього гомеостазу, яка обумовлена необхідністю переходу на інший рівень функціонування не тільки ураженої патологічним процесом системи, а й усього організму. Такі зміни прискорюють ритмічний хід “біологічного годинника“, що приводить до виникнення і розвитку десинхронозу між ендогенними і екзогенними циклічними процесами, а слідством цього є порушення сприйняття часу. Одержані дані підтверджують правомірність такого припущення.  

Аналіз добової динаміки біологічних ритмів дає можливість використовувати їх для розробки терапевтичного режиму, при якому прийом лікувального засобу повинен передувати максимальному зниженню функціональної активності системи організму, ураженої патологічним процесом. Враховуючи це, вирішено провести лікування хворих на ХОЗЛ у вищезазначеному терапевтичному режимі (хронотерапія) і порівняти його з традиційним методом.

Після попереднього клінічного і біоритмологічного обстеження хворі були розподілені на дві групи по 54 особи у кожній: 1-а – контрольна,  одержувала традиційне лікування;  в 2-й, основній,  лікування проводилося на основі аналізу добових ритмів бронхіальної прохідності. Хронотерапевтичний підхід у лікуванні хворих здійснювали по відношенню бронхолітиків (комбівент, теопек), муколітиків (лазолван). Найнижчі показники бронхіальної прохідності реєстрували о 6 і 24 год. Погодинні значення показників ОФВ₁, ОФВ₁/ЖЄЛ, ПШВ і миттєвої об'ємної швидкості видиху на рівні 25-75% ФЖЄЛ (МОШ_25-75) у цей час були мінімальними і не перевищували 35-45%  належних величин. Виходячи з цього, лікування будувалося так, щоб попередити можливу обструкцію бронхів в критичні періоди доби, яка визначалася на підставі ритмологічних обстежень.

Хворі 1-ї групи одержували холінолітики і b₂-агоністи (комбівент) по 2 інгаляційні дози 4 рази на добу. Метілксантин тривалої дії (теопек) призначався 2 рази на добу. Муколітик  (лазолван) вводили внутрішньовенно по 4,0 мл 1  на добу о 11 год протягом 5-ти днів, потім хворого  переводили на  пероральний прийом  лазолвану об 11  год протягом 10 днів. Хворі 2-ї групи приймали комбівент по 2 інгаляційні дози 2 рази на добу з 6-ої до 7-ої години і в 21-22 год, тобто тоді, коли функціональні показники респіраторної системи були знижені. Теопек призначався 1 раз на добу в 22 год. Тактика призначення лазолвану була така сама як і в 1-й групі. Тобто, хворі основної групи одержували лікування аналогічне контрольній групі, але час його призначення був фіксований відповідно до показників добових хронограм. Ефективність лікування оцінювали за суб'єктивним станом хворих, даними клінічного і хроноритмологічного обстежень