ПОРІВНЯЛЬНА ОЦІНКА РІЗНИХ ФОРМ АНТАГОНІСТА КАЛЬЦІЮ – РІОДИПІНУ ТА ЇХ ВПЛИВ НА ДОБОВИЙ ПРОФІЛЬ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ, ВНУТРІШНЬОСЕРЦЕВУ І ЦЕРЕБРАЛЬНУ ГЕМОДИНАМІКУ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ : Сравнительная оценка различных ФОРМ антагонисты кальция - РИОДИПИНУ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА СУТОЧНЫЙ ПРОФИЛЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ, внутрисердечная И церебральной гемодинамики У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

summary

Матеріали та методи дослідження. Дана робота базується на обстеженні 124 осіб, віком від 27 до 65 років (в середньому 49,1±1,9 років), зокрема
56 чоловіків (45,2%) та 68 жінок (54,8%). В дослідження були включені 104 хворих на ГХ, яких розподілили на дві групи в залежності від стадії захворювання. Першу клінічну групу (І група) склали 42 пацієнти з ГХ І ст., другу клінічну групу
(ІІ група) – 62 пацієнти з ГХ ІІ ст. Отримані результати порівнювались з даними
20 здорових осіб того ж віку (49,2±1,7 років) й статі, які складали контрольну
групу (ГК).

До дослідження не включали хворих з симптоматичною АГ, серцевою недостатністю ІІ-ІІІ стадій, супутніми соматичними захворюваннями в стадії декомпенсації, онкологічними захворюваннями.

Хворі лікувались антигіпертензивними препаратами не постійно, приймали ліки у випадках погіршення самопочуття, які вимагали вимірювання АТ.

Тривалість ГХ коливалась від 1 до 15 років, у відповідності з даними анамнезу.

Для встановлення діагнозу використовувались загальноклінічні методи обстеження (опитування, об’єктивне обстеження), лабораторні та інструментальні методи дослідження, у відповідності до рекомендацій експертної групи ВООЗ-МТГ (1999) та Українського кардіологічного товариства (2002).

Безмедикаментозний період до призначення лікування ріодипіном тривав
7-9 днів. З метою порівняння досліджуваних лікарських форм ріодипіну була проведена рандомізація груп хворих за віком, статтю, стадією гіпертонічної хвороби. Хворі були розподілені на 2 групи, кожна з яких складалась з двох підгруп.

До І групи увійшли 42 хворих на ГХ І ст.: перша підгрупа (І-А група) –
21 хворий на ГХ І ст., яким призначили таблетовану форму ріодипіну (форидон, “Борщагівський ХФЗ”, Україна, 20 мг тричі на добу) впродовж 14-16 діб; друга підгрупа (І-Б група) – 21 хворий на ГХ І ст., яким призначили гелеву форму ріодипіну (форидон-гель 5%, “Борщагівський ХФЗ”, Україна, 0,450 г форидона – 9 г гелю двічі на добу) впродовж 14-16 діб.

До ІІ групи увійшли 62 хворих на ГХ ІІ ст.: перша підгрупа (ІІ-А група) –
28 хворих на ГХ ІІ ст., яким призначили таблетовану форму ріодипіну (30 мг тричі на добу) впродовж 14-16 діб; друга підгрупа (ІІ-Б група) – 34 хворих на ГХ ІІ ст., яким призначили гелеву форму ріодипіну (0,675 г форидона – 13,5 г гелю двічі на добу) впродовж 14-16 діб.

У зв’язку з виникненням побічних ефектів з подальшого спостереження виключили 9 пацієнтів. Серед побічних ефектів спостерігались набряки на гомілках, гіперемія шкіри обличчя, тахікардія, головний біль. Так, у хворих на ГХ
І ст. були зафіксовані: набряки на гомілках у 1-го хворого, гіперемія шкіри обличчя у 2-х хворих. Перелічені ефекти спостерігались у хворих І-А групи, які одержували таблетовану форму ріодипіну. У пацієнтів, які страждали на ГХ ІІ ст., при застосуванні таблетованої форми ріодипіну спостерігались наступні побічні ефекти: набряки на гомілках у 2-х хворих, тахікардія у 1-го хворого, гіперемія шкіри обличчя у 1-го хворого, головний біль у 1-го хворого; при застосуванні гелевої форми ріодипіну в цій групі гіперемія шкіри обличчя була зареєстрована лише у 1-го хворого.

В результаті в І групі залишилось 39 хворих на ГХ І ст.: І-А група – 18 хворих на ГХ І ст., які приймали таблетовану форму ріодипіну; І-Б група – 21 хворий на ГХ І ст., які застосовували гелеву форму ріодипіну. В ІІ групі залишилось
56 хворих на ГХ ІІ ст.: І-А група – 23 хворих на ГХ ІІ ст., які приймали таблетовану форму ріодипіну; ІІ-Б група – 33 хворих на ГХ ІІ ст., які застосовували гелеву форму ріодипіну.

Добовий профіль артеріального тиску (АТ) оцінювався за допомогою добового моніторингу АТ (ДМАТ) портативною автоматичною системою “АВР-01” акціонерного товариства “Солвейг” та UA-767РС фірми “AND” з використанням аускультативного та осцилометричного методів. Оцінювались середні арифметичні значення вимірювань АТ (за добу), денний (7⁰⁰-22⁰⁰) та нічний (22⁰⁰-7⁰⁰) час. Нормою АТ вважались наступні показники: середньодений АТ – <135/85 мм.рт.ст., середньонічний – <120/75 мм.рт.ст., середньодобовий – <125/80 мм.рт.ст.

Індекси навантаження тиском розраховувались автоматично за допомогою спеціальної комп’ютерної програми (індекс часу (ІЧ) для САТ та ДАТ). ІЧ встановлювався як відсоток вимірювань, при яких АТ перевищував нормальні значення. Варіабельність АТ розраховувалась автоматично як стандартне відхилення АТ від середнього значення за добу, день, ніч, окремо для САТ та ДАТ. Добовий ритм АТ оцінювався за добовим індексом (ДІ) АТ, нормальним добовим ритмом АТ вважався ДІ САТ від 10% до 20%.

Стан внутрішньосерцевої гемодинаміки вивчали за допомогою ехокардіографії в М- та В-режимах на апараті “Еsaote/Biomedica” (Італія), за стандартною методикою з визначенням кінцево-систолічного розміру лівого шлуночка, кінцево-діастолічного розміру лівого шлуночка, товщини міокарду задньої стінки лівого шлуночка, товщини міокарду міжшлуночкової перетинки, кінцево-систолічного об’єму лівого шлуночка, кінцево-діастолічного об’єму лівого шлуночка, ударного об’єму, хвилинного об’єму крові, фракції викиду, швидкості циркулярного скорочення волокон міокарду лівого шлуночка.

Ультразвукове доплерографічне дослідження магістральних артерій голови проводилось на апараті “ALOKA-5000” (Японія). Визначався хід магістральних артерій шиї на наявність органічних змін. Оцінювався кровотік у внутрішній сонній та вертебральній артеріях зліва та справа. Визначення показників кровотоку проводилось за стандартною методикою. Оцінювались максимальна (Vmax) та мінімальна (Vmin) швидкості кровотоку, автоматично розраховувались середня лінійна швидкість кровотоку (Vm), індекс циркуляторного опору кровотоку Ri (Pourcelout), пульсаційний індекс Pi (Gosling), об’ємна швидкість кровотоку (Fvol), також визначався загальний об’ємний мозковий кровотік (ЗОМК). Комплекс інтима-медіа вимірювався на симетричних ділянках у внутрішній сонній артерії на 1 см вище біфуркації.

Визначення аденілових нуклеотидів проводилось за методикою Sato J.R. та співавторів (1963), яка полягає в здатності кислоторозчинного електрофорезу в цитратному буфері розділятись за ступенями фосфорисцирування на моно- й дифосфатні з’єднання. Аденілові нуклеотиди визначались електрофорезом на папері за методикою Виноградової І.Л. та співавторів (1980). Концентрацію аденілових нуклеотидів в еритроцитах виражали в мкмоль/мл. Обчислювались загальний аденілатний пул (АТФ+АДФ+АМФ); аденілатний енергетичний заряд Аткінсона.

Для вивчення осмотичної резистентності еритроцитів (ОРЕ) використовувався метод Дейсі (Базарнова М.А., 1982), принцип якого полягає у вимірі ступеню гемолізу еритроцитів у розчинах NaCl визначеної концентрації ( від 1,0 % до 0,1 %).

Статистична обробка результатів дослідження проводилась за допомогою пакету програм Statistica 5.0 for Windows з урахуванням наступних показників: середня арифметична величина (М) та вибіркова похибка середньої (m).

З метою оцінки достовірності відмінностей незалежних та залежних вибіркових сукупностей застосовували t-критерій Ст’юдента.

Визначення методики трансдермального застосування ріодипіну. Дослідження проводилось з метою визначення залежності антигіпертензивної дії форидон-гелю від місця його нанесення у 32 хворих на ГХ І-ІІ ст., зокрема 15 хворих на ГХ І ст. та 17 хворих на ГХ ІІ ст.

З урахуванням рекомендацій Борщагівського хіміко-фармацевтичного заводу форидон-гель 5% можна наносити на декілька місць: шкіра передньої поверхні живота, верхня частина передньої грудної клітини, шкіра внутрішньої поверхні зап’ястя. При застосуванні гелю у вигляді пластиру рекомендується використовувати в п’ять разів більшу дозу гелю, ніж пероральна доза (Отчет о проведении постмаркетингового клинического испытания препарата “Форипласт”. – Отв. исполнитель: руков. отд. АХИБС проф. М. И. Лутай. – К., 1997. – 14 с.; Отчет о доклиническом изучении специфической фармакологической активности и безвредности “Форидон-геля”. – Харьков, 1997. – 98 с.; Отчет о доклиническом изучении специфической фармакологической активности и безвредности “Форидон-геля 5%”. – Зав. лаб. экспериментальной фармакологии ГНЦЛС Е. А. Васильченко. – Харьков, 1997. – 57 с.).

В дослідженні був розроблений спосіб нанесення гелю за допомогою пластиру, з застосуванням фільтрувального паперу 10,0х5,0 см. Гель наносять на папір, складають навпіл, таким чином отримують двошаровий папір розміром 5,0х5,0 см, який прикладається на прекардіальну зону й фіксується пластирем. Проводилось дослідження антигіпертензивної дії гелю у вигляді пластиру, який накладався на шкіру живота, прекардіальної ділянки (по середньоключичній лінії у ІV-V міжребір’ї) та до внутрішньої поверхні зап’ястя.

В ході дослідження з’ясувалось, що антигіпертензивна ефективність препарату при використанні його у вигляді пластиру на шкірі передньої поверхні живота настає дуже повільно, триває до 10-11 годин, спостерігається незначне зниження АТ; в зоні внутрішньої поверхні зап’ястя антигіпертензивна дія препарату настає дуже швидко, триває до 10 годин, спостерігається різке зниження АТ в перші години спостереження; при використанні прекардіальної ділянки антигіпертензивний ефект настає повільно, зниження АТ тримається протягом 12 годин. Таким чином, після аналізу отриманих даних бачимо, що бажаного антигіпертензивного ефекту
(за тривалістю та швидкістю дії препарату) можна досягти при використанні прекардіальної зони. Зазаначені ефекти однаково спостерігались у хворих на ГХ І і ІІ ст.