Обоснование местной цитокинотерапии у пациентов с острым холециститом при операциях из минидоступа (экспериментально-клиническое исследование) ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

brief description

Блинова Наталья Павловна. Обоснование местной цитокинотерапии у пациентов с острым холециститом при операциях из минидоступа (экспериментально-клиническое исследование): диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.17 / Блинова Наталья Павловна;[Место защиты: ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2019
Обоснование местной цитокинотерапии у пациентов с острым холециститом при операциях из минидоступа (экспериментально-клиническое исследование) ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
кандидат наук Блинова Наталья Павловна
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Минидоступ в лечении острого холецистита

1.2 Инфекции области хирургического вмешательства

1.2.1 Определение. Классификация

1.2.2 Факторы риска инфекции области хирургического вмешательства

1.2.3 Диагностика инфекции области хирургического вмешательства

1.3 Профилактика раневой инфекции. Применение интерлейкина

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Характеристика экспериментального исследования

2.3 Характеристика клинического исследования

2.4 Методы обследования больных до операции

2.5 Ведение больных после операции

2.6 Клиническая оценка течения раневого процесса

2.7 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Экспериментальное исследование

3.2 Сравнительная оценка в группах

3.3 Результаты применения рекомбинантного ИЛ-2 у оперированных

пациентов с острым холециститом с использованием минидоступа

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕБлинова Наталья Павловна

bibliography

Минидоступ в лечении острого холецистита
Острый холецистит продолжает лидировать среди неотложных хирургических заболеваний [1, 12, 79, 128]. В нашей стране, в последние годы, в более чем 5 раз увеличилась заболеваемость острым холециститом, причем преимущественно среди лиц старческого и пожилого возраста [15, 18, 46, 84, 128]. Ежегодно проводится от 350 000 до 500 000 холецистэктомий у жителей Российской Федерации [75]. По данным разных авторов, летальный исход после холецистэктомии в послеоперационном периоде составляет 15 % и увеличивается до 26 % в группе лиц старческого и пожилого возраста. При всем при этом, показатель летальности после экстренного оперативного лечения по поводу острого холецистита, в несколько раз превышает показатель летальности после плановых холецистэктомий [105].
В литературе приведено определение острого холецистита, как острого воспаления желчного пузыря, которое проявляется острой болью в животе, болезненностью при пальпации в области правого подреберья, сопровождается повышением температуры тела, появлением лабораторных признаков неспецифической воспалительной реакции, а также ультразвуковыми признаками воспалительных изменений со стороны желчного пузыря.
Осложненный острый холецистит характеризуется наличием признаков эмфизематозного холецистита, прободения желчного пузыря с развитием перитонита, наличием паравезикального инфильтрата или абсцесса, а также диффузного/разлитого перитонита [79, 107].
У более чем 20 млн. жителей США диагностирована желчекаменная болезнь и каждый год около 500 тысячам американцев выполняют холецистэктомию [118, 124, 147, 148, 149, 177]. В 1-2 % случаев бессимптомное течение желчекаменной болезни переходит в симптоматическое [91, 99, 104].
В 10 % случаев острое воспаление желчного пузыря осложняется механической желтухой, что связано с наличием холедохолитиаза или синдрома Мириззи [97].
В Российской Федерации наиболее широко распространена следующая клинико-морфологическая классификация острого холецистита [79]:
1. Неосложненный острый холецистит (калькулезный или бескаменный).
При этом выделяют следующие формы неосложненного острого холецистита: катаральный, флегмонозный и гангренозный.
2. Осложненный острый холецистит. Острый холецистит может осложняться перфорацией желчного пузыря, перивезикальным инфильтратом, абсцессом, перитонитом, механической желтухой, холагнитом, наружным или внутренним желчным свищом, острым билиарнозависимым панкреатитом.
Факторы риска острого холецистита подразделяются на значимые (существенные) и второстепенные [79]. Существенные факторы риска:
наличие камней в желчном пузыре в 90 % случаев приводит к развитию острого холецистита;
возникновение тяжелых «критических» состояний, которые развиваются на фоне различных заболеваний или травм. Данные критические состояния являются факторами риска развития бескаменного острого холецистита. У таких пациентов имеется дисфункция и ишемия желчевыводящих путей. Возникающая сосудистая дисфункция, особенно с эпизодами гипотензии, также может привести к развитию острого холецистита;
еще одним фактором риска у таких пациентов в критическом/тяжелом состоянии является полное парентеральное питание. Такое питание приводит к снижению моторной функции желчевыводящих путей, к стазу, билиарному сладжу и образованию камней, а также к нарушению опорожнения желчевыводящих путей. Второстепенные факторы риска:
малоподвижный образ жизни приводит к снижению моторной функции желчевыводящих путей;
питание с низким содержанием клетчатки также приводит к снижению моторной функции желчевыводящих путей;
травма желчевыводящих путей - связана с билиарным стазом, сладжем, ишемией, инфицированием, а в последующем и сепсисом;
наличие тяжелых ожогов. У таких пациентов имеется много факторов риска развития бескаменного острого холецистита, таких как сепсис, дегидратация, полное парентеральное питание, искусственная вентиляция легких;
применение в качестве антибактериальной терапии препарата «Цефтриаксон», который секретируется в желчь и может выпадать в осадок с кальцием, формировать билиарный сладж и конкременты;
применение препарата «Циклоспорин», который приводит к уменьшению секреции желчных кислот, что также способствует сладжу и формированию конкрементов;
эмболизация печеночной артерии, как риск развития бескаменного холецистита, связан с появлением ишемии;
наличие инфекционных заболеваний. Цитомегаловирус, криптоспоридии и сальмонелла могут инфицировать билиарный тракт и способствовать развитию острого холецистита. У больных ВИЧ-инфекцией возможно проявление ВИЧ-ассоциированной холангиопатии [79].
Установленный диагноз или чем-либо обоснованное предположение о наличии острого холецистита являются основанием для экстренного направления больного в хирургический стационар машиной скорой медицинской помощи с обязательной госпитализацией в неотложном порядке [94, 104].
Для лечения больных, страдающих острым холециститом, в настоящее время применяются малоинвазивные оперативные вмешательства, причем альтернативой лапароскопической холецистэктомии является удаление желчного пузыря из минидоступа [77, 87].
Принципы эндохирургии и усовершенствование хирургических инструментов стали основами для малоинвазивной хирургии. Именно они позволяли оперировать в малых пространствах и визуально контролировать ход операции [13, 147]. История операций малых доступов начинается с начала ХХ века, когда в 1901 году Дмитрий Оскарович Отт предложил оригинальный вариант вентроскопии с использованием металлических длинных зеркал и налобного рефлектора. Эффект отражения света от поверхности зеркал позволял осуществить осмотр брюшной полости. В том же году Георг Келлинг через прокол передней стенки живота осмотрел брюшную полость с помощью цистоскопа (который имел все атрибуты современного лапароскопа: линзовую оптику, герметичность зоны осмотра, пневмоперитонеум. Метод Келлинга был положен в основу лапароскопической хирургии, а эндоскопы открытого типа вскоре оказались полностью вытесненными, методика Отта - почти забытой [87]. В 1928 году P. Clairmont описал технику холецистэктомии из малого разреза (используя глубокий колодцеобразный доступ без использования системы освещения внутренних органов). Малый разрез представлялся весьма стеснительным, сковывал совместные действия хирургической бригады. Даже в опытных руках и в условиях тщательного отбора больных значительным оказалось число неудач, конверсий и осложнений [87]. Новый этап в хирургии малых доступов был связан с деятельностью профессора И. Д. Прудкова. В 70-х годах он предложил извлекать оперируемый орган из брюшной полости через минилапаротомный доступ с последующим выполнением основного этапа операции вне брюшной полости. В 1981 г., взяв за основу методику Отта, И. Д. Прудков выполнил холедохолитотомию, используя комбинацию минилапаротомного доступа (разрез длиной 3 см) и ретроперитонеоскопа Зильбермана. В 1985 году из такого доступа была выполнена первая холецистэктомия [87]. В дальнейшем были разработаны инструменты, составляющие современную основу метода - инструменты серии «Мини-Ассистент».
В 1996 году A. M. Шулутко, М. И. Прудков и А. Г. Бебуришвили сообщили о 1668 пациентах, которым была выполнена холецистэктомия из минидоступа по поводу различных вариантов желчнокаменной болезни. 37,7 % операций были выполнены при остром холецистите, длительность операции составила в среднем 40 минут, длина разреза 4,53±0,32 см, послеоперационная летальность составила 0,23 % (причина - ТЭЛА, нарастающая печеночно почечная недостаточность на фоне механической желтухи), частота интраоперационных повреждений гепатикохоледоха - 0,18 % (причина выраженный рубцовый процесс между стенкой пузыря и холедоха), переход на традиционную холецистэктомию имел место у 3,4 % больных (причина выраженный воспалительный инфильтрат или рубцово-спаечный процесс в области шейки желчного пузыря), средний послеоперационный койко-день был равен 5,76±0,34 дня. По мнению авторов, данная методика обеспечивает надежную холецистэктомию, позволяет уменьшить травматичность вмешательства, снизить число послеоперационных осложнений и получить хороший косметический эффект [109].
Профилактика раневой инфекции. Применение интерлейкина
Антибактериальная профилактика полностью не предотвращает возникновение инфекции области хирургического вмешательства. [5, 7, 20, 26, 27, 65, 83, 106, 121, 135, 163]. Частота инфекции области хирургического вмешательства (после периоперационной антибиотикопрофилактики) при оперативных вмешательствах 3 и 4 класса по Cruse составляет от 19,6 до 24,2 % [14, 16, 25, 69, 89, 119, 153, 176, 178].
Раневой процесс это сложный биологический механизм, в котором участвуют клеточные элементы соединительной ткани и факторы иммунной системы, в том числе цитокины. В связи с этим, изучение роли цитокинов в регуляции раневого процесса имеет очень важное значение [10, 11, 17, 22, 24, 123, 131, 140].
Цитокины оказывают действие как на клетки фазы воспаления (гранулоциты, макрофаги, Т-лимфоциты), фазы регенерации (мононуклеары, фибробласты, клетки эндотелия), так и на клеточные элементы иммунного ответа во время раневого процесса [32, 33, 37, 41, 42, 125, 126, 139].
Цитокины, являясь основными регуляторами воспаления, могут оказывать влияние на течение и исход заболевания, могут контролировать силу иммунного ответа и выраженность процессов регенерации. При появлении нарушений в процессе секреции цитокинов, может развиться тяжелый воспалительный процесс и угнетение регенерации тканей. При возникновении дисбаланса цитокинов, а также их эффектов, происходит усиление или ослабление воспалительной реакции и регенерации, при этом обязательно нарушается переход от одной фазы воспаления к другой, и это приводит к формированию раневых осложнений, а также переходу острого воспаления в хроническое, нарушению процесса регенерации, формированию гипертрофических рубцов и других патологий раневого процесса [3, 8, 17, 28, 30, 42, 172, 174].
При анализе гуморально-клеточных основ механизма заживления ран, невозможно не оценить роль цитокинов. Оптимизация течения раневого процесса заключается в активации сначала провоспалительных, а затем противовоспалительных и иммунорегуляторных механизмов, а также факторов противомикробной защиты. При соблюдении этих условий будет преобладать макрофагально-моноцитарное воспаление над нейтрофильным, станет возможным быстрое удаление продуктов распада, что в конечном итоге приведет к ускоренной регенерации с сохранением естественного соотношения клеточных элементов в поврежденной ткани, исключая избыточное развитие соединительной ткани. Зная эффекты влияния различных цитокинов на фазы раневого процесса, возможно разработать новые способы стимуляции заживления ран, а также методы профилактики и лечения осложнений течения раневого процесса с использованием цитокинов [45, 48, 49, 51, 53, 165, 161].
Интерлейкин-2 (ИЛ-2) является одним из главных регулятором иммунного ответа, он контролирует пролиферацию, дифференцировку различных клеток-мишеней, определяет тип и продолжительность иммунных реакций приобретенного и врожденного иммунитета [58, 61, 68, 71, 73, 162, 164]. В организме ИЛ-2 создается в основном активированными Т лимфоцитами-хелперами (Th) 1, также в малом количестве ИЛ-2 способны выделять T-киллеры и дендритные клетки. Выброс ИЛ-2 клетками начинается только после их активации, путем связывания T-клеточного рецептора с антигеном. У лимфоцитов появляется способность к образованию ИЛ-2 после дифференцировки в тимусе. Активация начинается в лимфоидной ткани, а затем продуцирующие ИЛ-2 лимфоциты приходят в очаг первичного воздействия антигена [76, 78, 81, 85, 132, 152, 156]. Образование интерлейкина 2 стимулируют ингибиторы фосфолипазы и циклооксигеназы, лейкотриены, циклогексимид, интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей.
Угнетают образование ИЛ-2 глюкокортикостероиды, оксимочевина, азатиоприн, ганглиозиды, дезоксиаденозин, простагландины и факторы, повышающие уровень циклического аденозинмонофосфата [102, 111, 112, 115, 133, 142]. Эффекты ИЛ-2 проявляются через клетки мишени: T- и B лимфоциты, натуральные киллеры, клетки мононуклеарно-макрофагальной системы. Для T-лимфоцитов ИЛ-2 является главным фактором роста, для прошедших активацию CD4+- и СD8+-лимфоцитов ИЛ-2 является стимулятором пролиферации, для неактивных T-лимфоцитов стимулятором независящей от антигена пролиферации. Под воздействием ИЛ-2, T-лимфоциты-хелперы повышают выработку гамма-интерферона и других цитокинов. Из-за угнетения гибели активированных T-лимфоцитов, ИЛ-2 способствует развитию иммунологической чувствительности. За счет ауто- и паракринных влияний, ИЛ-2 оказывает регулирующее воздействие на соотношение баланса Th1/Th2-лимфоцитов. Также влияние ИЛ-2 приводит к повышению цитотоксической активности CD8+-лимфоцитов и образованию Т-клеток памяти после осуществления первичного иммунного ответа. Оказываемое влияние ИЛ-2 на В-лимфоциты проявляется в ускорении антителообразования плазматическими клетками. Под влиянием интерлейкина-2 происходит стимуляция и увеличение токсичности натуральных киллеров, вследствие чего увеличивается противомикробная и противоопухолевая защита организма. Данный механизм лежит в основе противоопухолевого действия рекомбинантного ИЛ-2 [36, 38, 39, 40, 50, 63, 70, 101, 162]. Воздействие ИЛ-2 на моноциты проявляется в стимуляции их противоопухолевой и антимикробной активности. Также ИЛ-2 ускоряет образование эозинофилов и тромбоцитов, но угнетает ростки кроветворения [63, 70, 101]. С учетом влияния ИЛ-2 на течение раневого процесса, достаточно важным является наличие у данного цитокина и его рекомбинантных аналогов таких воздействий как: стимуляция процесса регенерации тканей, активация и ускорение механизмов иммунного ответа, а также предупреждение развития гнойно-воспалительных инфекций [38, 68].
A. Barbul et al. (1986) опубликовали результаты своего исследования влияния рекомбинантного ИЛ-2 человека на заживление ран. При воздействии рекомбинантного ИЛ-2 была обнаружена способность к усилению миграции и пролиферации фибробластов, а также к ускорению образования соединительнотканного матрикса. В эксперименте на крысах было установлено раннее наступление фазы регенерации, а также ее ускорение при локальном введении рекомбинантного ИЛ-2 [44, 123].
L. P. DeCunzo с соавторами, в 1990 году показали влияние рекомбинантного ИЛ-2 на заживление ран в эксперименте на крысах, получавших цитостатик, который угнетал процесс регенерации. После введения рекомбинантного ИЛ-2, у крыс восстанавливалось нормальное течение раневого процесса на фоне нарушенного цитостатиком заживления ран. Данное явление было объяснено авторами как усиление миграции макрофагов, фибробластов в ткани, ускорение синтеза белка, капиллярообразования под воздействием рекомбинантного ИЛ-2 [62, 74, 113].
М.А. Куцоля с соавторами в 2009 году установили, что локальное введение рекомбинантного ИЛ-2 стимулирует миграцию и дифференцировку клеток в зоне регенерации, и это приводит к уменьшению продолжительности первой фазы воспаления, ускорению фазы регенерации, а также ускоряет образование фибробластов грануляционной ткани. Ими была установлена эффективность действия рекомбинантного ИЛ-2 в качестве стимулятора репарации в разных дозах и способах. В итоге, локальное применение рекомбинантного ИЛ-2 приводило к уменьшению длительности заживления ран [59, 60].
В настоящий момент есть значительный клинический опыт системного применения рекомбинантного ИЛ-2 для профилактики и лечения раневых инфекций [24, 38, 39, 40].
Разными исследователями показано значимое уменьшение частоты раневых инфекций у больных сахарным диабетом после ампутаций нижних конечностей при применении рекомбинантного интерлейкина-2 [40, 44, 54, 72, 92, 113]. Рекомбинантный ИЛ-2 также применяется для предотвращения послеоперационных раневых инфекций у женщин с гнойно-воспалительными заболеваниями придатков матки [82]. Американскими учеными в исследованиях установлена эффективность введения рекомбинантного ИЛ-2 до операции с целью профилактики раневой инфекции [113]. Системное введение рекомбинантного интерлейкина-2 является эффективным способом предотвращения раневой инфекции, оно необходимо пациентам с высоким риском развития ИОХВ [63, 70, 101].
Однако системное применение рекомбинантного интерлейкина-2 для профилактики раневых осложнений имеет свои недостатки: возможность побочных явлений (головная боль, тошнота, недомогание, повышение температуры тела, ознобы), развития аллергических реакций [24, 38, 39, 40].
С учетом этого, достаточно перспективным является местное и регионарное применение рекомбинантного ИЛ-2. Местное и регионарное применение данного цитокина позволяет создать высокую концентрацию препарата в области операционной раны и осуществить наибольшее влияние на местные клеточно-гуморальные механизмы. Цитокины являются веществами, продолжительность существования которых крайне мала, поэтому наибольший эффект они оказывают при их большой концентрации в интересующей зоне [63, 70, 101].