СТАН ЗОВНІШНЬОСЕКРЕТОРНОЇ ФУНКЦІЇ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

УКРАЇНСЬКИЙ НАУКОВО-ПРАКТИЧНИЙ ЦЕНТР ЕНДОКРИННОЇ ХІРУРГІЇ, ТРАНСПЛАНТАЦІЇ ЕНДОКРИННИХ ОРГАНІВ І ТКАНИН

На правах рукопису

ЮЗВЕНКО Тетяна Юріївна

УДК: 616.379008.6407:577.15

СТАН ЗОВНІШНЬОСЕКРЕТОРНОЇ ФУНКЦІЇ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ

14.01.02 внутрішні хвороби

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
кандидат медичних наук,
О.С. Ларін

Київ - 2009

Зміст

Перелік умовних позначень, символів, одиниць, скорочень і термінів.............4
ВСТУП.................................................................................................... 5
Розділ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ............................................................ 11
1.1. Розповсюдженість, основні причини та чинники ризику виникнення зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози.................. 11
1.2. Клінічні прояви та діагностика зовнішньосекреторної недостатності
підшлункової залози............................................................................... 18
1.3. Екзокринна функція підшлункової залози у хворих на цукровий діабет............................................................................................. 28
1.4. Сучасні підходи до лікування зовнішньосекреторної недостатності
підшлункової залози.............................................................................. 33
Розділ II. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ............................... 38
2.1. Характеристика обстежених осіб.................................................... 38
2.2. Методики дослідження.................................................................... 47
2.3. Методи діагностики зовнішньосекреторної функції підшлункової залози......................................................................................................................49
2.4. Основні підходи до лікування зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози .............................................................................................51
2.5. Статистична обробка отриманих даних.......................................... 52
Розділ ІІІ. ЧУТЛИВІСТЬ І СПЕЦИФІЧНІСТЬ МЕТОДУ ВИЗНАЧЕННЯ ФЕКАЛЬНОЇ ЕЛАСТАЗИ-1 ...................................... 54
Розділ IV. СТАН ЗОВНІШНЬОСЕКРЕТОРНОЇ ФУНКЦІЇ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ ПРИ РІЗНИХ ФОРМАХ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ ............................................................................................ ....59
4.1. Суб’єктивні прояви порушення зовнішньосекреторної функції підшлункової залози у хворих на цукровий діабет............................................59
4.2. Оцінка екзокринної функції підшлункової залози за допомогою визначення фекальної еластази-1 у хворих на цукровий діабет 1-го та 2-го типів........................................................................................................................59
Розділ V. КОНТРОЛЬ ЗОВНІШЬОСЕКРЕТОРНОЇ ФУНКЦІЇ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ В ПРОЦЕСІ ЛІКУВАННЯ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ................................................................................................. 77
Розділ VΙ. АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ..................................................................................... 89
ВИСНОВКИ.......................................................................................... 103
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ........................................................... 105
ДОДАТКИ............................................................................................................106
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ..111

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВЕГДС відеоезофагогастродуоденоскопія
ВКС відеоколоноскопія
ГП гострий панкреатит
ЕРХПГ ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія
ЗСНПЗ зовнішньосекреторна недостатність підшлункової залози
ЗФТ замісна ферментна терапія
КТ комп’ютерна томографія
ПЗ підшлункова залоза
СПК синдром подразненої кишки
13С-ТДТ 13С-змішаний тригліцеридний тест
УЗД ультразвукове дослідження
ФЕ-1 фекальна еластази-1
ФП ферментні препарати
ХП хронічний панкреатит
ЦД цукровий діабет
ЯМР ядерно-магнітно-резонасна томографія
HbA1c глікований гемоглобін

ВСТУП

Актуальність теми. Серед проблем світової медицини одне з провідних місць посідає цукровий діабет (ЦД). За даними ВООЗ, 2000 року у світі нараховувалося близько 190 млн. хворих на ЦД. Кожного року їх кількість зростає на 5-10% і 2010 року може скласти 240 млн. [1]. У медичних закладах України на обліку перебуває близько 1 млн. хворих на ЦД, більшість із них (85-90%) хворі на ЦД 2-го типу. З огляду на неухильне зростання частоти ЦД Сент-Вінсентська декларація (1989 р.) закріпила його пріоритет у національних програмах охорони здоров’я в усіх без винятку країнах світу [4, 5].
Соціальна значущість ЦД полягає в тому, що він призводить до зниження якості життя, ранньої інвалідизації та смерті хворих. Тому зусилля лікарів мають бути спрямовані на зниження розповсюдженості, розробку методів ранньої діагностики та профілактику ускладнень, зменшення інвалідизації та смертності від цукрового діабету.
Клінічну картину, підходи до діагностики та лікування ЦД і його основних ускладнень вивчено досить добре. Але до цього часу залишаються остаточно невирішеними або суперечливими питання, що стосуються деяких особливостей клінічного перебігу різних форм ЦД. Зокрема, на особливу увагу заслуговує питання про частоту, причини та характер порушень зовнішньосекреторної функції підшлункової залози (ЗСФПЗ), що, за даним деяких авторів, може спостерігатися майже у 50% хворих на ЦД незалежно від типу захворювання [9, 10, 17, 83].
Наслідки зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози (ЗСНПЗ) є клінічно вельми значущими. До їх числа належать диспепсія, порушення харчування, анорексія та зменшення маси тіла, гіпопротеїнемія та м’язова атрофія, гіповітамінози, залізодефіцитна анемія та нейропатія, електролітні розлади, гіпокальціємія та остеопороз [2, 10]. Вони не лише суттєво погіршують якість життя хворих, але й ускладнюють перебіг ЦД.
Підшлункова залоза (ПЗ) має великий запас функціональної міцності, клінічно встановити її зовнішньосекреторну недостатність на ранніх стадіях, коли немає вираженої діареї та стеатореї, доступними в Україні методами на сучасному етапі дуже важко. Стеаторея та креаторея у дорослих розвиваються у тих випадках, коли секреція панкреатичної ліпази та трипсину знижується більше, ніж на 90% [4]. З іншого боку, стеаторея, креаторея, поліфекалія та втрата маси тіла зазвичай виникають тоді, коли відбувається значне пригнічення ферментів ПЗ [2, 6].
На жаль, сучасні неінвазійні методи визначення ЗСНПЗ в Україні застосовуються рідко, у зв’язку з чим лікування ЗСНПЗ носить суто емпіричний характер, результати замісної терапії ферментами нерідко бувають незадовільними, оскільки вона часто проводиться не за показаннями, наприклад за стеатореї непанкреатичного генезу. Тяжка первинна ЗСНПЗ компенсується вельми складно та вимагає великої кількості надто дорогих ферментних препаратів. Тому дуже важливою складовою ведення хворих на ЦД є використання нових спеціальних лабораторних та інструментальних методів діагностики ЗСНПЗ, які забезпечують можливість вчасного цілеспрямованого лікування цієї патології.
«Золотим стандартом» діагностики ЗСФПЗ традиційно вважається секретин-панкреазиміновий, або секретин-церулеїновий тест [6-8]. Натомість його клінічне застосування значно обмежено інвазійністю, необхідністю рентген-контролю розташування канюлі зонду, відсутністю міжнародної стандартизації та низькою відтворюваністю результатів навіть у межах однієї клініки, значними незручностями для пацієнтів і складністю процедури для персоналу, високою собівартістю дослідження [9, 10, 24]. У зв’язку з цим метод не отримав широкого застосування у клінічній практиці. Інші інвазійні методи діагностики ЗСНПЗ, що раніше часто застосовувались у практичній гастроентерології на Заході (тест Лунда тощо), а також непрямі тести (флюоресцин-дилауриловий тест, NBT-PABA-тест), на жаль, мають цілу низку недоліків [2, 8, 35, 54, 55].
Тому останніми роками йде інтенсивний пошук нових неінвазійних і високоінформативних методів діагностики ЗСНПЗ [50]. До таких, зокрема, належить метод діагностики ЗCНПЗ шляхом визначення рівня фекальної еластази-1 (ФЕ-1) протеолітичного ферменту, для якого характерна висока стабільність під час транзиту через шлунково-кишковий тракт у калі. Цей метод позбавлений зазначених вище недоліків [9, 53]. За допомогою даного тесту визначається рівень лише людської ФЕ-1. Перевагою також є і відносно невисока вартість методу.
Враховуючи те, що в Україні понад 1 млн. людей мають ЦД, а ЗСНПЗ за попередніми даними є досить характерною його ознакою, своєчасна діагностика та корекція цієї патології є надзвичайно актуальним завданням.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертаційну роботу виконано у межах науково-дослідних робіт „Вивчення вираженості деяких факторів ризику серцево-судинної патології у хворих на цукровий діабет 2-го типу та метаболічний синдром” (ДР № 0103U000590) і „Вивчити чинники розвитку мікро- та макроангіопатій з метою розробки методів їх попередження та оптимізації патогенетичної терапії” (ДР № 0107U002118), що виконувалися та виконуються у відділі профілактики та лікування цукрового діабету Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України у відповідності до тематичного плану та у межах галузевої програми МОЗ України.
З огляду на зазначене вище було визначено основну мету роботи.
Мета дослідження удосконалення діагностики та лікування зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози у хворих на цукровий діабет.
У відповідності з метою визначено такі задачі дослідження:
1. Уточнити чутливість і специфічність визначення рівня ФЕ-1 для виявлення ЗСНПЗ та її ступеня.
2. Вивчити рівень ФЕ-1 і частоту ЗСНПЗ у хворих на ЦД 1-го та 2-го типів.
3. Вивчити вплив віку, типу діабету, тривалості захворювання, тяжкості його перебігу, стану метаболічного контролю, характеру лікування, наявності мікросудинних ускладнень на стан екзокринної функції ПЗ у хворих на ЦД 1-го та 2-го типів.
4. Вивчити вплив різних видів лікування (інсулінотерапії, пероральних цукрознижувальних засобів, замісної ферментної терапії) на клінічний перебіг і ступінь тяжкості ЗСНПЗ.
5. Проаналізувати ефективність лікування ЗСНПЗ за результатами визначення вмісту ФЕ-1.
Об’єкт дослідження: хворі на цукровий діабет 1-го та 2-го типів.
Предмет дослідження: рівень фекальної еластази-1 у хворих на цукровий діабет 1-го та 2-го типів.
Методи дослідження. Для верифікації діагнозу зовнішньосекреторної недостатності ПЗ використовували клініко-анамнестичні, ультразвукові, ендоскопічні, рентгенологічні та біохімічні дослідження. Наявність ЗСНПЗ досліджували за допомогою клініко-анамнестичного та біохімічних методів, а також імуноферментного визначення фекальної еластази-1. Ефективність лікування визначали за допомогою клініко-анамнестичного, інструментального та лабораторного досліджень. Вірогідність отриманих результатів підтверджували статистичними методами.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше в Україні проведено комплексне вивчення інформативності різних методів інструментального та функціонального обстеження підшлункової залози у хворих на ЦД 1-го та 2-го типів порівняно зі здоровими особами відповідного віку. Вивчено частоту ЗСНПЗ за ЦД різних типів і ступенів тяжкості.
Показана висока чутливість і специфічність методу визначення фекальної еластази-1 у діагностиці та контролі лікування ЗСНПЗ у хворих на ЦД 1-го та 2-го типів різного ступня тяжкості.
Вперше встановлено вплив різних видів лікування на клінічний перебіг різних форм ЦД і ступінь тяжкості ЗСНПЗ. Вперше вивчено ефективність замісної ферментної терапії у хворих на ЦД, її вплив на перебіг захворювання та якість життя хворих.
Практичне значення одержаних результатів. Вперше в Україні у практичну клінічну ендокринологію впроваджено новий неінвазійний метод діагностики ЗСНПЗ у хворих на ЦД визначення фекальної еластази-1, який дозволяє значно поліпшити діагностику стану екзокринної функції ПЗ і має велике клінічне значення. На підставі показників фекальної еластази-1 можна об’єктивно робити висновок про характер і ступінь тяжкості ЗСНПЗ, приймати рішення про проведення замісної ферментної терапії, контролювати стан ЗСФПЗ у динаміці під впливом різних видів лікування. Встановлено, що вчасна корекція ЗСНПЗ за допомогою замісної ферментної терапії дозволяє значно поліпшити перебіг ЦД та якість життя хворих.
Результати дослідження впроваджено у роботу Національного інституту хірургії та трансплантології ім. О.О. Шалімова АМН України, терапевтичного відділення Київської міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги, Державного закладу „Відділкова клінічна лікарня станції Ужгород” ДТГО „Львівська залізниця”, Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Українсько-німецького гастроентерологічного центру м. Києва.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є особистою працею автора. Автор проаналізувала вітчизняну та закордонну літературу з проблеми, що вивчалася. Сумісно з науковим керівником сформульовано мету та завдання роботи. Всі дослідження виконувались автором самостійно. Автором проведено формування й групування контингентів хворих, самостійне клінічне їх обстеження, набір матеріалу. Особисто проведено аналіз результатів досліджень із застосуванням пакету сучасних статистичних програм, на підставі чого були підготовлені до друку всі наукові праці, підготовано до захисту дана дисертація, а також здійснено впровадження результатів наукових досліджень в практику охорони здоров’я. Самостійно створено комп’ютерну базу даних результатів обстежених хворих, сформульовано висновки та практичні рекомендації, написані всі розділи роботи та автореферат.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися та обговорювалися на 2-й Міжнародній науково-практичній конференції офтальмологів та ендокринологів „Актуальні проблеми діагностики та лікування судинно-ендокринних захворювань органа зору” (Київ, 2005); 19-му Всесвітньому конгресі (Кейптаун, 2006); науково-практичній конференції „Експериментальна та клінічна ендокринологія: фундаментальні та прикладні питання” (Харків, 2006); на 2-му Національному ендокринологічному тижні (Київ, 2008).
Публікації. Основні положення дисертації повністю викладено у 7 друкованих працях, у тому числі у наукових фахових журналах, рекомендованих ВАК України 4 статті, 3 тезові роботи у журналах.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та вирішення науково-практичного завдання внутрішньої медицини, яке полягає в уточненні стану зовнішньосекреторної функції ПЗ у хворих на ЦД, її зв’язку з типом, перебігом та станом компенсації ЦД, підвищенні ефективності діагностики ЗСНПЗ за допомогою визначення ФЕ-1, удосконаленні лікування хворих на ЦД в залежності від наявності та тяжкості ЗСНПЗ.
1. Имуноферментне визначення ФЕ-1 є високочутливим та специфічним методом неінвазивної діагностики ЗСНПЗ та її ступеня. Чутливість та специфічність методу у діагностиці ЗСНПЗ дорівнює 90% та 95% відповідно. Показники ФЕ-1 від 200 до 100 мкг/г калу свідчать про наявність легкої ЗСНПЗ, від 100 до 50 мкг/г калу про наявність середньоважкої та нижче 50 мкг/г калу про тяжку ЗСНПЗ.
2. У хворих на ЦД виявлено вірогідне зниження середніх рівнів концентрації ФЕ-1 (127±18 мкг/г) у порівнянні з нормальними показниками (> 200 мкг/г), незалежно від типу ЦД (112±14 для ЦД 1-го типу та 142±22 мкг/г для ЦД 2-го типу, р > 0,05). У понад половини (51,8%) хворих на ЦД за допомогою визначення ФЕ-1 встановлено наявність ЗСНПЗ.
3. Частота виявлення ЗСНПЗ не різнилася між хворими на ЦД 1-го та 2-го типу (51,4% та 52% відповідно, р > 0,1), натомність у хворих на ЦД 2-го типу вірогідно частіше, ніж у хворих на ЦД 1-го типа виявлялась ЗСНПЗ легкого ступеня (38% та 22,9% відповідно, р < 0,05) та вірогідно рідше ЗСНПЗ тяжкого ступеня (7,6% та 25,7% відповідно, р < 0,01). У значної кількості хворих (34,3% хворих на ЦД 1-го типу та 44,3% хворих на ЦД 2-го типу) класичних клінічних ознак ЗСНПЗ не було та вона виявлялась тільки за даними визначення ФЕ-1.
4. Частота розвитку ЗСНПЗ у хворих на ЦД виявилась залежною від віку (81,8% випадків після 50 років), тривалості ЦД (64,1% - понад 10 років) та стану його компенсації. За наявності діабетичних ускладнень (нейропатії, нефропатії, ангіопатії судин сітківки тощо) ЗСНПЗ виявлялась вірогідно частіше, ніж за їх відсутності (60,2% та 47,1% відповідно, р < 0,05).
5. Серед різних видів лікування вірогідний вплив на клінічний перебіг і ступінь тяжкості ЗСНПЗ у хворих на ЦД мала ЗФТ. Ії призначення протягом 3 міс. дозволило отримати значний клінічний ефект (суттєве зменшення клінічних проявів ЗСНПЗ) у 64,0% хворих з ЗСНПЗ легкого та середнього ступеня тяжкості. Через 3 міс. лікування екзокринна функція ПЗ (за даними визначення ФЕ-1) вірогідно поліпшилась у 57,5% хворих на ЦД із ЗСНПЗ легкого ступеня, 44,4% хворих на ЦД із ЗСНПЗ середнього ступеня та не змінилась за наявності ЗСНПЗ тяжкого ступеня. Додаткове призначення ЗФТ супроводжувалось також покращенням стану компенсації вуглеводного обміну (за рівнем HbA1c), хоча різниця статистично не була вірогідною.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Эндокринология / П. Н. Боднар, Г. П. Михальчищин, Ю. В. Комисаренко, А. М. Приступюк. Винница: Нова книга, 2007. 344 с.
2. Губергриц Н. Б. Клиническая панкреатология / Н. Б. Губергриц, Т. Н. Христич. Донецк: ООО «Лебедь», 2000. 416 с.
3. Дедов И. И. Осложнения сахарного диабета / И. И. Дедов. М., 1995. 43 с.
4. Ефимов А. С. Клиническая диабетология / А. С. Ефимов, Н. А. Скробонская. К.: Здоров’я, 1998. 320 с.
5. Шляхи реалізації СентВінтсенської декларації в Україні у вивчені епідеміології цукрового діабету та його ускладнень: Методичні рекомендації / А. С. Єфімов, М. Д. Тронько, В. І. Кравченко, В. І. Паньків. К., 1994. 14 с.
6. Коротько Г. Ф. Секреция поджелудочной железы / Г. Ф. Коротько. М.: ТриадаХ, 2002. 224 с.
7. Беззондовые методы исследования функционального состояния органов пищеварения / М. Ф. Лендьел, В. В. Желтвай, Л. П. Киртич [и др.] Ужгород, 1985. 16 с.
8. Охлобыстин А. В. Лабораторные методы исследования при заболеваниях поджелудочной железы / А. В. Охлобыстин // Руководство по гастроэнтерологии. М., 1996. Т. 3. С. 19 31.
9. Фекальная эластаза 1 как маркер внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы / В. Г. Передерий, С. М. Ткач, В. Б. Доготарь [и др.] // Сучасна гастроентерологія. 2002. № 1. С. 25 27.
10. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы / В. Г. Передерий, С. М. Ткач, А. С. Ларин, С. В. Скопиченко. К., Твиса. 2005. 193 с.
11. Тронько М. Д. Класифікація, діагностика, критерії компенсації цукрового діабету. Концепція регуляції прандіальної глюкози у хворих на ЦД 2 типу: Методичні рекомендпції / М. Д. Тронько, А. С. Єфімов, П. М. Карабун. 2002. С. 112.
12. Тронько М. Д. Государственная программа Сахарный диабет” / М. Д. Тронько, Б. Н. Маньковский // Лікування та діагностика. 1999. № 1. С. 58 59.
13. Яковенко Э. П. Ферментные препараты в клинической практике / Э. П. Яковенко // Клин. фармакология. 1998. Т. 7, № 1. С. 1 5.
14. Abrams C. K. Gastric lipase: Localization in the human stomach / C. K. Abrams, M. Hamosh, T. S. Lee // Gastroenterology. 1988. Vol. 95. P. 1460 1464.
15. Adler G. Differential effects of atropin and cholecystokinin receptor antagonist on pancreatic secretion / G. Adler, M. Reinshagen, I. Koop // Gastroenterology. 1989. Vol. 96. P. 1158 1164.
16. Airey M. C. The influence of granular pancreatin upon endocrine and exocrine pancreatic function during convalescence from acute pancreatitis / M. C. Airey, M. J. McMahon // Lankish P. G. (ed): Pancreatic Enzymes in Health and Disease. Heidelberg, Springer, 1991. P. 131 138.
17. Alberti K. G. M. M. Diabetes secondary to pancreatopathy: an example of brittle diabetes. In: A. Tiengo, K. G. M. M. Alberti, S. DelPrato, M. Vranic (eds) // Diabetes secondary to pancreatopathy. International Congr. Series 762. Excerpta Medica, Amsterdam, 1988. P. 7 20.
18. Importance of measuring CO2 production rate when using 13C breath tests to measure fat digestion / S. Amarri, W. A. Coward, M. Harding, L. T. Weaver // British J. Nutrition. 1998. Vol. 79. P. 1 6.
19. 13Carbon mixed trigglyceride breath test and pancreatic enzyme supplementation in cystic fibrosis / S. Amarri, M. Harding, W. A. Coward, T. J. Evans // Arch. Dis. Child. 1997. Vol. 76. P. 349 351.
20. Amarri S. 13C breath tests to measure fat and carbohydrate digestion in clinical practice / S. Amarri, L. T. Weaver // Clin. Nutr. 1995. Vol. 14. P. 149 154.
21. AndrenSandberg A. Enzyme substitution after subtotal cranial pancreatic resection without pancreaticoenterostomy; in Lankish (ed). Pancreatic Enzymes in Health and Disease / A. AndrenSandberg, Z. Zdanowsky. Berlin, Springer. 1991. P. 139 145.
22. Angelini G. Pancreatic function in chronic inflammatory bowel desease / G. Angelini, G. Cavallini, P. Bovo // Int. J. Pancreatol. 1988. Vol. 3. P. 185 193.
23. Atkinson M. A. The pathogenesis of insulindependent diabetes mellitus / M. A. Atkinson, N. K. Maclaren // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 331. P. 1428 1436.
24. Bank S. Diagnostic tests in chronic pancreatitis / S. Bank, K. W. Chow // Gastroenterologist. 1994. Vol. 2. P. 224 232.
25. Pancreatic stone protein (lithostatine), a physiologically relevant pancreatic calcium carbonate crystal inhibitor? / D. Bimmler, R. Graf, G. A. Scheele, T. W. Frick // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. P. 3073 3082.
26. Bozkurt T. Plasma CCK levels in patiens with pancreatic insufficiency / T. Bozkurt, G. Adler, I. Koop // Dig. Dis. Sci. 1988. Vol. 3. P. 276 281.
27. Compаrison of pancreatic morphology and exocrine functional impairment in patient with chronic pancreatitis / T. Bozkurt, U. Braun, S. Leferink [et al.] // Gut. 1994. Vol. 35. P. 1132 1136.
28. Braden B. Monitoring pancreatin supplementation in cystic fibrosis patients with the 13CHiolein breath test: evidense for normalised fat similation with high dose pancreatin therapy / B. Braden, H. Picard, W. F. Caspary // Z. Gastronterol. 1997. Vol. 35. P. 123 129.
29. Braga M. Pancreatic enzyme replacement therapy in postpancreotectomy patients / M. Braga, M. Cristallo, R. De Franchis // Int. J. Pancreatol. 1989. Vol. 5. P. 37 44.
30. Braga M. Рostoperative management of patients with total exocrine pancreatic insufficiency / M. Braga, S. Dal Cin, R. De Franchis // Br. J. Surg. 1990. Vol. 77. P. 669 672.
31. Braga M. Fat absorbtion and gastroenteric pH profile in postsurgical pancreatic insufficiency: Role of the association of H2receptor antagonists with pancreatic enzymes / M. Braga // Pancreas. 1993. N 8. P. 494 498.
32. Bruno M. J. Comperative effects of entericcoated pancreatin microsphere therapy after conventional andpyloruspreserving pancreatoduodenectomy / M. J. Bruno // Brit. J. Surg. 1997. Vol. 84. P. 952 956.
33. Buechler M. Secondary pancreatic insufficiency following partial and total gastrectomy / M. Buechler, P. Malfertheiner, B. Glasbrenner // Nutrition. 1988. N 4. P. 314 316.
34. Buechler M. W. Pancreatic Diseases: New Horizons / M. W. Buechler, F. Halter, W. Uhl // Dig. Surg. 1994. Vol. 11, N 36. P. 127 468.
35. Burrel L. M. Is the fluorescein dilaurate test suitable for monitoring the effectivness of pancreatic enzyme replacement therapy / L. M. Burrel, E. J. S. Boyd, K. G. Wormsley // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1991. Vol. 51. P. 675 680.
36. Burton F. R. Human pancreatic graft fistula exocrine suppression by oral pancreatic enzymes / F. R. Burton, P. J. Garvin, N. J. Shaba // Transplatation. 1989. Vol. 47. P. 888 891.
37. Bennett P. H. Diabetes in the elderly: diagnosis and epidemiology / P. H. Bennett // Geriatrics. 1984. Vol. 39. P. 37 41.
38. Relation between breastfeeding and incidence rates of insulindependent diabetes mellitus / K. BorchJohnson, T. MandrupPoulsen, B. ZachauChristiansen [et al.] // Lancet. 1984. Vol. II. P. 1083 1086.
39. Bücher M. W. Pankreaserkrankungen: Akute Pankreatitis, Chronische Pankreatitis. Pankreatumore / M. W. Bücher, W. Uhl, P. Malfertheiner // Karger, Basel, 1996. P - 1165-1170.
40. Campbell D. Alcoholic and idiopathic patients with painful chronic pancreatitis do not experience suppression of CKK levels of pain relief following treatment with entericcoated pancreatin (abstract) / D. Campbell, I. Jadunandan, C. Curington // Gastroenterology. 1994. Vol. 107. P. 1481 1487.
41. Usefulness of faecal elastase 1 in monitoring pancreatic function in childhood coliac disease / A. Carroccio, G. Iacono, S. Ippolito [et al.] // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. Vol. 30, N 5. P. 500 504.
42. Carroccio A. Exocrine pancreatic function in children with coelic disease before and after a glutenfree diet / A. Carroccio, G. Iacono, G. Montalto // Gut. 1991. Vol. 32. P. 796 799.
43. Chey W. Y. External pancreatic secretion in diabetes mellitus / W. Y. Chey, H. Shay, C. R. Shuman // Ann. Intern. Med. 1963. Vol. 59. P. 812 821.
44. Ching C. K. Diabetes mellitus and pancreatic disease. In: J. Pickup, G. Williams (eds) / C. K. Ching, J. M. Rhodes // Textbook of diabetes. Blackwell Scientific, Oxford, 1997. P. 24.1 24.12.
45. Clarke B. F. Gastrointestinal disorders in diabetes mellitus. In: J. C. Pickup, G. Williams (eds) / B. F. Clarke // Textbook of diabetes, 2nd edn, Blackwell Scientific, Oxford, 1997. P. 61.1 61.14.
46. Collins C. E. Fat gram target to achieve high energy intake in cystic fibrosis / C. E. Collins // J. Paeditr. Child. Health. 1997. Vol. 31. P. 142 147.
47. Cruz Pinho A. Dispepsia e terapeutica enzimatica de substituicao / A. Cruz Pinho // Cadernos Generalista (Lisboa). 1990. Vol. 78. P. 43 47.
48. Dietary factors and the risk of developing insulindependent diabetes in childhood / G. G. Dahlquist, L. G. Blom, L. A. Persson [et al.] // Br. Med. J. 1990. Vol. 300. P. 1302 1306.
49. Lipid digestion in cystic fibrosis: comparison of conventional and highlipase enzyme therapy using the mixed triglyceride breath test / K. De Boeck, I. Delbeke, E. Eggermont [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1998. Vol. 26. P. 408 411.
50. DiMagno E. P. A perspective on the use of tubeless pancreatic function tests in diagnosis / E. P. DiMagno // Gut. 1998. Vol. 43. P. 2 3.
51. Dlugosz J. Feedback regulation of stimulated pancreatic enzyme secretion during intraduodenal perfusion of trypsin in man / J. Dlugosz, U. R. Folsch, A. Czajkowsky // Eur. J. Clin. Invest. 1988. Vol. 18. P. 267 272.
52. Doerr W. Pathogenese der akuten und chronischen Pankreatitis / W. Doerr // Verh. Dtsch. Ges. Inn. Med. 1964. Vol. 70. P. 718 758.
53. DomingezMunoz J. E. Fecal elastase test: evalution of a new noninvasive pancreatic function test / J. E. DomingezMunoz, C. Hieronimus, T. Sauerbuch // Am. J. Gastroenterol. 1995. Vol. 90. P. 1834 1837.
54. DomingezMunoz J. E. Optimized serum pancreolauryl test for differentiating patient with and without chronic pancreatitis / J. E. DomingezMunoz, P. Malfertheiner // Clin. Chem. 1998. Vol. 44. P. 869 875.
55. Clinical utility of serum pancreolauril test in diagnosis and staging of chronic pancreatitis / J. E. DomingezMunoz, O. Pieramico, M. Buchler, P. Malfertheiner // Am. J. Gasrtoenterol. 1993. Vol. 88, N 8. P. 1237 1241.
56. Domschke W. Exocrine pancreatic insufficiency after gastric surgery: Assesment and treatment; in P. G. Lankish (Ed) / W. Domschke, G. Heptner, S. Domscke. Pancreatic Enzymes in Health and Disease. Berlin, Springer, 1991. P. 147 153.
57. Dukehart M. R. Dietary fiber supplementation: Effect on exocrine pancreatic secretion in man / M. R. Dukehart, S. K. Dutta, J. Vaeth // Am. J. Clin. Nutr. 1989. Vol. 50. P. 1023 1028.
58. Influence of glucagon on pancreatic exocrine secretion / W. P. Dyck, J. Rudick, B. Hoexter, H. D. Janowitz // Gastroenterology. 1969. Vol. 56. P. 531 537.
59. Ebbehoj N. Pancreatic tissue fluid pressure in chronic pancreatitis. Relation to pain, morphology, and function / N. Ebbehoj, L. Borly, J. Buelow // Scand. J. Gastroenterol. 1990. Vol. 25. P. 1046 1051.
60. Impaired exocrine pancreatic function in diabetics with diarrhoea and peripheral neuropathy / H. El Ne Wihi, C. P. Dooley, C. Saad [et al.] // Dig. Dis. Sci. 1988. Vol. 33. P. 705 710.
61. 13Cegg white breath test: a noninvasive test of pancreatic trypsin activity in the small intestine / P. Evenpoel, M. Hiele, B. Geypens [et al.] // Gut. 2000. Vol. 46. P. 52 57.
62. Feldmann M. The incidence of cholelithiasis, cholesterosis and liver disease in diabetes mellitus / M. Feldmann, M. Feldmann // Diabetes. NY. 1954. N 3. P. 305.
63. Foulis A. K. Histology of the islet in insulindependent diabetes mellitus: a possible sequence of events. In: J. C. Pickup, G. Williams (eds) / A. K. Foulis // Textbook of diabetes, 2nd edn, Blackwell Scientific, Oxford, 1997. P. 15.24 15.29.
64. Fowler M. Feacal elastase 1 a suitable test for the investigation of pancreanic insufficiency in children? / M. Fowler // Newsletter International Association of Pediatric Laboratory Medicine, Winter, 1998. P. 152 157.
65. Gamble D. R. Coxsackie viruses and diabetes mellitus / D. R. Gamble, K. W. Taylor, H. Cumming // Br. Med. J. 1973. Vol. IV. P. 260 262.
66. Gatling W. General characteristics of a communitybased diabetic population / D. R. Gamble, K. W. Taylor, H. Cumming // Pract. Diabetes. 1988. Vol. 5. P. 104 107.
67. Gatling W. An epidemiological survey: the prevalence of diabetes mellitus in a typical English community / W. Gatling, A. C. Houston, R. D. Hill // J. R. Coll. Phys. Lond. 1985. Vol. 4. P. 248 250.
68. Gepts W. Pathology of the pancreas in juvenile diabetes / W. Gepts // Diabetes. 1965. Vol. 14. P. 619 633.
69. Measurement of gastric empting rate of solids by a carbon labelled octanoic acid breath test / Y. F. Ghoos, B. D. Maes, B. J. Geypens [et al.] // Gastroenterology. 1993. Vol. 104. P. 164 1947.
70. The density, contour and thickness of the pancreas in diabetics / J. Gilbeau, V. Poncelet, E. Libon [et al.] // A. J. R. 1992. Vol. 159. P. 527 531.
71. Glasbrenner B. Einfluss von Pancreatin auf den Diabetes mellitus bei chronischer Pankreatitis / B. Glasbrenner, P. Malfertheiner, W. Kerner // Z. Gastoenterol. 1990. Vol. 28. P. 275 279.
72. Clinical evalution of the faecal elastase test in the diagnostic and staging of chronic pancreatitis / B. Glasbrenner, A. Schoen, S. Klatt [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. 1996. Vol. 8. P. 1117 1120.
73. Goldstein M. E. The significance of biliary tract disease in the diabetic: its unique features / M. E. Goldstein, C. J. Schein // Am. J. Gastroenterol. 1963. Vol. 39. P. 630.
74. Gröger G., Layer P. Exocrine pancreatic function in diabetes mellitus /