ВПЛИВ ЛЕРКАНІДИПІНУ І БІСОПРОЛОЛУ НА ФУНКЦІЇ ЕНДОТЕЛІЮ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ, ПОЄДНАНУ З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
БУКОВИНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Шорікова Діна Валентинівна

УДК: 616.12-008.331.1:616.12-005.4]-085.22:577.1

ВПЛИВ ЛЕРКАНІДИПІНУ І БІСОПРОЛОЛУ НА ФУНКЦІЇ ЕНДОТЕЛІЮ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ, ПОЄДНАНУ З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ

14.01.11 - Кардіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата
медичних наук

Науковий керівник -
Тащук Віктор Корнійович
доктор медичних наук, професор

Чернівці, 2007

ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ..4
ВСТУП...6
РОЗДІЛ 1
ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ12
1.1. Гіпертонічна хвороба та ішемічна хвороба серця, детермінуюча роль факторів ризику, ендотеліальної дисфункції, гемостазіологічних та метаболічних порушень..12
1.2. Принципи раціонального лікування в умовах поєднаного перебігу гіпертонічної хвороби та ішемічної хвороби серця, роль β-адреноблокаторів та блокаторів кальцієвих каналів...24
РОЗДІЛ 2
МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ..29
2.1. Клінічна характеристика обстежених хворих..29
2.2. Методи дослідження...33
2.3. Забезпечення вимог біоетики.39
РОЗДІЛ 3
РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ....40
3.1. Ехокардіографія та ультразвукове дослідження сонних артерій у визначенні уражень органів-мішеней у хворих на гіпертонічну хворобу, поєднану з ішемічною хворобою серця.40
3.2. Прояви ендотеліальної дисфункції, гемостазіологічних та метаболічних порушень як предиктори важкості кардіальної патології у хворих на гіпертонічну хворобу при поєднаному перебігу з ішемічною хворобою серця.69
3.3. Вплив базисної терапії лерканідипіном та бісопрололом на показники ендотеліальної дисфункції, гемостазіологічних та метаболічних порушень у хворих на гіпертонічну хворобу при поєднаному перебігу зі стабільною стенокардією...101
3.4. Вплив тривалої терапії бісопрололом та лерканідипіном на ремоделювання серця та сонних артерій у хворих на гіпертонічну хворобу при поєднаному перебігу зі стабільною стенокардією122
АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ143
ВИСНОВКИ.163
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.165
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ...166

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ - артеріальна гіпертензія
АТ ІІІ - антитромбін ІІІ
АТ - артеріальний тиск
ВЕМ - велоергометрія
ВСА - внутрішня сонна артерія
ВТСЛШ - відносна товщина стінок лівого шлуночка
ГЛШ - гіпертрофія лівого шлуночка
ГХ - гіпертонічна хвороба
ДАТ - діастолічний АТ
ЕГЛШ -ексцентрична гіпертрофія лівого шлуночка
ЕхоКГ - ехокардіографія
Зов.СА - зовнішня сонна артерія
ЗСА - загальна сонна артерія
ІДЕ - індекс деформабельності еритроцитів
ІММ - індекс маси міокарда
ІХС - ішемічна хвороба серця
КВЕС - коефіцієнт в’язкості еритроцитарної суспензії
КГЛШ -концентрична гіпертрофія лівого шлуночка
КДО - кінцевий діастолічний об’єм
КІМ -коефіцієнт інтима-медіа
КСО - кінцевий систолічний об’єм
ЛП - ліве передсердя
β-ЛП -β-ліпопротеїни
ЛШ - лівий шлуночок
ММ - маса міокарда
МШП - міжшлуночкова перетинка
НФА - неферментативна фібринолітична активність
ПАП - потенційна активність плазміногену
СА - сонна артерія
САТ - систолічний АТ
СІ - серцевий індекс
СС - стабільна стенокардія
ССЗ - серцево-судинне захворювання
ССС -серцево-судинна система
СФА - сумарна фібринолітична активність
УО - ударний об’єм
УІ -ударний індекс
ФВ - фракція викиду
ФК - функціональний клас
ФФА - ферментативна фібринолітична активність
ХЗФ - Хагеманзалежний фібриноліз
ХОК - хвилинний об’єм крові
ХС - холестерин
ХСК -хвороби системи кровообігу
ХСН - хронічна серцева недостатність
ЧСС - частота серцевих скорочень

ВСТУП
Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) залишається основною проблемою здоров’я в більшості країн внаслідок її впливу на показники смертності і захворюваності населення [Горбась І.М., 2005; Коваленко В.М., 2005; Сіренко Ю.М., 2005]. Якість життя та прогноз у хворих на АГ залежить від вираженості уражень органів-мішеней [Guidelines for the management of arterial hypertension 2007], такими органами є, зокрема, серце, периферичні судини [Гаман С.А., Балахонова Т.В.и др. 2005; Bard R.L., Kalsi H. et al. 2004; Bots M.L., Dijk J.M. et al.,2002; Dahlöf B., 2003]. На даний час гіпертрофія лівого шлуночку (ГЛШ) вважається незалежним фактором ризику ішемічної хвороби серця (ІХС) та хронічної серцевої недостатності (ХСН) [Радченко Г.Д., Сіренко Ю.М. 2006; Devereux R., Wachtell K., 2004; Harris K.M., Spirito P., 2006]. Іншою важливою мішенню, що уражається при АГ є сонні артерії (СА) [Гуляев С.А., Кузьменко Е.А.,2004]. Процеси, які відбуваються в судинах можна поділити на функціональні та органічні, причому останні визначаються як судинне ремоделювання” [Бойцов С.А., 2006; Шляхто Е.В., Моисеева О.М., 2002]. Одним із провідних механізмів, що впливає на розвиток судинного ремоделювання є дисфункція ендотелію [Бабак О.Я., Фадєєнко Г.Д., Шапошнікова Ю.М., 2006; Deanfield J., Donald A., 2005]. Тому поширюється зацікавленість у вивченні дисфункції або пошкодження ендотелію як раннього маркера ураження серцево-судинної системи [Нейко Є.М. 2005; ЯцишинР.І. 2003; Ковалева О.Н. 2005; Коваленко В.Н., Гулая Н.М., 2002; Becker R.C., 2005; Gössl M., Lerman A., 2006; Pollock D.M. 2005]. В зв’язку з цим, дослідження взаємозв’язку між параметрами серцевого та судинного ремоделювання, маркерами ендотеліальної дисфункції у хворих на АГ за поєднаного перебігу з ІХС є важливою науковою проблемою. Окрім того, при асоційованому перебізі ГХ та ІХС питання внеску кожної патології щодо змін серцевої гемодинаміки, вплив на параметри ремоделювання лівого шлуночку (ЛШ) та сонних артерій (СА) висвітлені недостатньо, що робить актуальним проведення додаткових досліджень в цьому напрямку.
З урахуванням важливої ролі в патогенезі ГХ та ІХС метаболічного профілю” та дисфункції ендотелію постає питання про можливість підвищення ефективності профілактики ІХС у хворих з АГ шляхом застосування більш нових” антигіпертензивних препаратів, метаболічно нейтральних та які мають позитивний вплив на показники функції ендотелію та судинного ремоделювання [Амосова К.М., Яременко О.Б., Ковганіч Т.О. 2004; Лутай М.И., Лысенко А.Ф., 2004]. Ефективність застосування β-блокаторів та блокаторів кальцієвих каналів у хворих на АГ та ІХС доведена в численних багатоцентрових дослідженнях [COPERNICUS, SENIORS, CIBIS I-III , INVEST, ELSA, LEAD, ELYPSE, ELLE та ін.] та не викликає сумнівів у вчених та клініцистів [Лупанов В.П., 2006; Медведев И.Н., Громнацкий И.И., 2005; Нетяженко В.З., Бера О.Н., 2003; Свищенко Е.П., Купчинская Е.Г., 2005; Сіренко Ю.М. , 2005; Zanchetti A., 2003]. В трайлах CIBIS I-III продемонстровано вірогідний вплив бісопрололу на зменшення смертності, частоти госпіталізації у хворих з ХСН, провідним механізмом виявлених ефектів бісопрололу є вплив на параметри ремоделювання ЛШ [Дзяк Г.В., Гончарова О.С., 2005; Lechat P., Escolano S., Golmard J.L. et al., 1997; Weiss R.J., Rauscher A., Shaw D., 1994]. Проте вплив препарату на показники судинного ремоделювання та ендотеліальної дисфункції практично не досліджувався. Серед блокаторів кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду доведено антиатерогенну дію ніфедипіну GITS [Simon A., Gariepy J., Moyse D. et al., 2001] та лацидипіну [Zanchetti A., Bond M.G., Henning M. et al., 1998], в той же час дослідження відповідного ефекту лерканідипіну, вивчення його впливу на зміну серцевої гемодинаміки, процеси серцевого та судинного ремоделювання, показники ендотеліальної дисфункції в клінічних дослідженнях не проводилось.
Таким чином, розширення діагностичного підходу щодо АГ за поєднаного перебігу зі стабільною стенокардією, вивчення додаткових терапевтичних ефектів лерканідипіну та бісопрололу обумовлює актуальність даного дослідження.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри кардіології, функціональної діагностики, лікувальної фізкультури та спортивної медицини Буковинського державного медичного університету на тему Клініко-патогенетичні та нейромесенджерні механізми розвитку та реалізації серцевої недостатності в умовах гострого коронарного синдрому та стабільної стенокардії з оптимізацією лікувальної тактики та визначенням прогностичних предикторів” (№ держреєстрації 0107U004053). Автор є співвиконавцем комплексної науково-дослідної роботи кафедри з 2005 року.
Мета і задачі дослідження
Мета роботи полягає у визначенні особливостей ендотеліальної дисфункції, ремоделювання серця та сонних артерій у хворих на гіпертонічну хворобу за поєднаного перебігу зі стабільною стенокардією, а також оцінці ефективності та вірогідності впливу антагоністу кальцію лерканідипіну та β-адреноблокатору бісопрололу на динаміку виявлених порушень.
Задачі дослідження:
1. Визначити особливості ремоделювання ЛШ та СА, а також ступінь впливу ГХ та СС на параметри ремоделювання, встановити взаємозв’язки між структурними змінами серця та судин.
2. Дослідити зміни проліферативної, антикоагулянтної, фібринолітичної функцій ендотелію в пацієнтів із поєднаним перебігом ГХ та СС.
3. Оцінити стан протеолітичної системи плазми крові, ліпідної ланки гомеостазу та морфофункціональних властивостей еритроцитів у хворих на ГХ за поєднаного перебігу зі СС.
4. Дослідити вплив та оцінити вірогідність ефектів лерканідипіну та бісопрололу на процеси судинного та серцевого ремоделювання, а також функціональний стан ендотелію у хворих на ГХ за поєднаного перебігу зі СС.
Об’єкт дослідження. Хворі на гіпертонічну хворобу зі стабільною стенокардією напруги, пацієнти на неускладну артеріальну гіпертензію.
Предмет дослідження. Показники, які характеризують функціональний стан ендотелію, ремоделювання лівого шлуночка та сонних артерій у хворих на гіпертонічну хворобу за поєднаного перебігу зі стабільною стенокардією напруги, їх динаміка під впливом лікування лерканідипіном та бісопрололом.
Методи дослідження. З метою виконання поставлених задач та об’єктивізації діагнозу гіпертонічної хвороби та стабільної стенокардії використовувались клінічні (детальний збір скарг, анамнезу, об’єктивне обстеження), функціональні (ехокардіографія (ЕхоКГ), кольорове дуплексне сканування сонних артерій, велоергометрія (ВЕМ)), загальноклінічні лабораторні обстеження (холестерин (ХС), β-ліпопротеїди (β-ЛП), фібриноген), спеціальні біохімічні дослідження (визначення активності протеїну С, антитромбіну ІІІ (АТІІІ), сумарної фібринолітичної активності (СФА), ферментативної (ФФА), неферментативної (НФА), Хагеманзалежного фібринолізу (ХЗФ), потенційної активності плазміногену (ПАП), показників тромбоцитарної агрегації, протеолітичної активності за азоальбуміном, азоказеїном, азоколом), імуноферментний аналіз (рівень фактора росту судинного ендотелію) та дослідження функціональних властивостей еритроцитів.
Наукова новизна одержаних результатів. У роботі вперше встановлено, що у хворих на гіпертонічну хворобу за поєднаного перебігу зі стабільною стенокардією в порівнянні з практично здоровими особами визначається вірогідно більш низький рівень фактора ангіогенезу, за результатами дослідження агрегаційних властивостей тромбоцитів, активності протеїну С та потенційної активності плазміногену доведено більш виражене зниження антикоагулянтної та фібринолітичної функцій ендотелію у пацієнтів на гіпертонічну хворобу зі стабільною стенокардією на відміну від хворих з неускладненою гіпертонічною хворобою, визначено, що більш раннім проявом ремоделювання сонних артерій у хворих на гіпертонічну хворобу є збільшення діаметрів судин, а більш виражене потовщення комплексу інтима-медіа сонних артерій виявляється у осіб з поєднаним перебігом гіпертонічної хвороби та стабільної стенокардії.
Уперше встановлено, що через 12 тижнів антигіпертензивної терапії лерканідипіном та бісопрололом збільшується рівень фактора ангіогенезу, лерканідипін перевищує бісопролол за здатністю покращувати антикоагулянтний потенціал ендотелію та впливом на зворотній розвиток структурних змін внутрішніх сонних артерій (патент України №25030), в той час як бісопрололу притаманна більша ефективність відносно регресу гіпертрофії лівого шлуночка та фібринолітичної активності ендотелію.
Уперше проведено оцінку міри впливу гіпертонічної хвороби та стабільної стенокардії в умовах поєднаної патології на показники структурних змін лівого шлуночка та внутрішніх сонних артерій шляхом моделювання кількісних показників маси міокарда, відносної товщини стінок лівого шлуночку, діаметрів сонних артерій та величини комплексу інтима-медіа за методом Снедекора.
Практичне значення одержаних результатів. Робота є комплексним дослідженням, в якому патогенетично обгрунтовано необхідність застосування кольорового дуплексного сканування сонних артерій та ехокардіографії для підвищення якості діагностики уражень серця та судин у хворих на гіпертонічну хворобу за поєднаного перебігу зі стабільною стенокардією. Водночас, застосування цих методів дало змогу встановити органопротективні властивості лерканідипіну та бісопрололу для підвищення ефективності лікування хворих з артеріальною гіпертензією. Доведено, що визначення рівня фактора росту судинного ендотелію в сироватці крові, показників тромбоцитарної агрегації, активності протеїну С та потенційної активності плазміногену може бути використано для оцінки ступеня дисфункції судинного ендотелію. Розроблено підхід до диференційованого застосування лерканідипіну та бісопрололу у хворих на гіпертонічну хворобу за поєднаного перебігу зі стабільною стенокардією.
За результатами роботи отримано патент на корисну модель. Основні результати дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрах терапевтичного профілю Буковинського та Івано-Франківського державних медичних університетів, впроваджено в практику профільних відділень міської клінічної лікарні №3 м. Винниці, Хотинської, Сокирянської, Кельменецької ЦРЛ, Закарпатського обласного кардіологічного диспансеру, лікарні швидкої медичної допомоги та госпіталю інвалідів м. Чернівці. За матеріалами дисертаційної роботи отримано посвідчення на раціоналізаторську пропозицію (№61/06 від 02 жовтня 2006р.) Пристрій для фіксації та натяжіння знезолених фільтрів для дослідження морфо-функціональних властивостей еритроцитів”.
Особистий внесок здобувача. Особистий внесок автора в отриманні наукових результатів є основним. Дисертант особисто провела патентний пошук та проаналізувала наукову літературу, що дозволило визначити напрямок дослідження, окреслити мету, задачі та методичні підходи до її виконання. Здобувач самостійно проводила підбір та обстеження хворих, забір крові для виконання лабораторних досліджень, виконувала велоергометрію та ехокардіоскопію, аналізувала дані ультразвукового дослідження судин та лабораторних обстежень, призначала та контролювала лікування. Розробила схему обстеження, що відповідає завданням дослідження, заповнила карти довготривалих спостережень, визначила етапи дослідження та тривалість терапії. Сформувала базу даних дисертації. Аналіз, узагальнення, статистичну обробку отриманих результатів, підготовку матеріалів до публікації й написання всіх розділів дисертаційної роботи автор провела самостійно. Висновки та практичні рекомендації сформульовані разом з науковим керівником.
Апробація результатів дисертації
Матеріали дисертації доповідались та обговорювались на спільних засіданнях терапевтичних кафедр Буковинського державного медичного університету, ХІ конгресі світової федерації Українських лікарських товариств (Полтава, 28-30 серпня 2006), ІV міжнародній науково-практичній конференції студентів та молодих вчених (Ужгород, 18-20 квітня 2006), 67 науковій конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю Досягнення сучасної медицини” (Львів, 13-14 квітня, 2006), ІІІ Міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів та молодих вчених (Чернівці, 2006), міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених Молодь медицині майбутнього” (м.Одеса, 20-21 квітня 2006), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Здобутки та перспективи внутрішньої медицини» (Тернопіль, 19-20 жовтня, 2006), науково-практичній конференції молодих вчених, присвяченої 145-річчу Харківського медичного товариства Медична наука: сучасні досягнення та інновації”(Харків, 23 листопада 2006), 18th European Students’ Conference Promising Medical scientists to look beyong” (Berlin, 7th-11th October, 2007).
Публікації
За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 14 наукових праць, із них 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (2 - одноосібні) та 9 тез в матеріалах наукових конгресів, пленумів, конференцій, отримані деклараційний патент на корисну модель (№25030 від 25 липня 2007 р.) та посвідчення на раціоналізаторську пропозицію (№61/06 від 02 жовтня 2006р.).

Список литературы

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ

АГ є важливою та актуальною медичною проблемою [25]. За наявності АГ значно зростає ризик серцево-судинних ускладнень [25,56,66,305,306]. Високий АТ завжди асоціюється зі збільшенням ризику мозкового інсульту, ІХС та ХСН [2,117,282]. Серед осіб із підвищеним АТ смертність вдвічі вища, ніж за наявності нормального АТ [66]. За період з 1999 р. зросла (на 21,6%) питома вага померлих з ІХС на тлі АГ [25]. При ефективному лікуванні АГ можна уникнути приблизно третини смертей [66].
Особливу увагу дослідників за наявності АГ привертає ураження органів-мішеней [61,144,121,129,322]. ГЛШ має серйозне прогностичне значення, так як вона значно збільшує ризик серцево-судинних ускладнень при АГ [58,129,133]. Також в клінічних дослідженнях встановлено, що АГ є важливим фактором ризику атеросклерозу та сприяє швидкому прогресуванню вже наявного атеросклеротичного процесу [10,17,147]. Доведено, що АГ підвищує ризик розвитку атеросклерозу периферичних артерій у 2,9 рази в порівнянні з особами, що мають нормальний рівень АТ [77]. Більш ранній та швидкий розвиток атеросклерозу за наявності АГ зумовлений, з однієї сторони, несприятливим впливом підвищеного АТ на стан судинної стінки, з іншої сторони, виникненням пошкодження ендотеліального шару, порушенням функції ендотелію, а також метаболічними зрушеннями, які супроводжують АГ [10]. При АГ виникають зміни в стінках великих та дрібних судин, знижується їх еластичність, виникає деформація, що в поєднанні з атеросклерозом викликає судинне ремоделювання [13,37]. Слід відмітити, що АГ та ІХС мають багато спільних патогенетичних механізмів [46]. До цих патофізіологічних процесів, згідно літературних даних, можна віднести ендотеліальну дисфункцію, розвиток нейрогуморального регуляторного дисбалансу та патологічне ремоделювання серця та судин [5,46]. Багато аспектів в дослідженні цих процесів при АГ за поєднаного перебігу зі СС, вплив на них антигіпертензивної терапії, при безперечній актуальності, є недостатньо вивченими.
З метою дослідження параметрів ремоделювання ЛШ та СА, вивчення особливостей кардіогемодинаміки, проявів ендотеліальної дисфункції, метаболічних змін та порушення функціональних властивостей еритроцитів у хворих на ГХ, а також для встановлення впливу лерканідипіну та бісопрололу на динаміку виявлених порушень було обстежено 158 хворих: з них 31 чол. на неускладнену ГХ та 127 пацієнтів на ГХ поєднану зі СС. Використано клініко-діагностичний комплекс, який включав детальний аналіз скарг, анамнезу, ретельне об’єктивне обстеження, ЕКГ, ЕхоКГ, кольорове дуплексне сканування судин, ВЕМ, лабораторні дослідження, дослідження маркерів ендотеліальної дисфункції, системного фібринолізу та протеолізу, функціональних властивостей еритроцитів.
На першому етапі дослідження проведено аналіз показників ЕхоКГ у пацієнтів з неускладненою АГ та АГ, асоційованою зі СС. Встановлено, що величина ММ, ІММ та ВТСЛШ збільшувались залежно від стадійності ГХ, мали більше значення у хворих на ГХ з супутньою СС в порівнянні з хворими на ізольовану ГХ. Тобто, з одного боку, це збігається з положенням про те, що збільшення ММ є пристосувальною реакцією на гемодинамічне перевантаження ЛШ, обумовлене високим АТ, з іншої сторони, гіпертрофія міокарда вважається незалежним фактором ризику ІХС [31,188,274]. Так, за результатами нашого дослідження встановлено прямий кореляційний зв’язок середньої значимості (r=0,26, p=0,04) між ММ та максимальним систолічним АТ досліджуваних хворих. Створюючи модель захворювання у хворих з поєднаним перебігом ГХ та СС та аналізуючи міру впливу кожного захворювання було закріплено положення про те, що на величину ММ та ІММ впливає, в першу чергу, ГХ. ГЛШ супроводжується розвитком серцевого ремоделювання [19,31,34,263], яке можна відобразити наступним чином: в міокарді збільшуються розміри кардіоміоцитів, кількість фібробластів, накопичується колаген, причому ріст інтерстицію нерідко переважає ріст кардіоміоцитів, що призводить до здавлювання гілок коронарних артерій та, на тлі підвищених потреб гіпертрофованого міокарда, сприяє розвитку дифузної ішемії [274,279]. Серцеве ремоделювання значно порушує функціональний стан ЛШ [31,263]. В зв’язку з цим існує точка зору, що на певному етапі гіпертонічне серце включає не лише гіпертрофію міокарда, але також ІХС та ХСН, що приєдналися до гіпертрофії ЛШ [138,257]. Збільшення розмірів кардіоміоцитів відбувається в задній стінці ЛШ та міжшлуночковій перетинці, за рахунок чого змінюється ВТСЛШ [24,31,34]. Використовуючи моделювання, було встановлено, що на збільшення ВТСЛШ переважає міра впливу асоціації ГХ та СС, при домінуванні впливу ГХ на цей показник в порівнянні зі СС. ММ та ВТСЛШ визначають тип геометрії ЛШ [31]. У досліджуваних хворих за наявності ГХ, ускладненої СС переважала КГЛШ (при ГХІІССІІІ та ГХІІІССІІІ) та ЕГЛШ (при ГХІІІССІІІ) щодо хворих з ізольованою ГХ, у яких визначався, в основному, нормальний тип геометрії ЛШ. Отримані дані збігаються з результатами епідеміологічних досліджень, де визначено найбільш несприятливий прогноз концентричної гіпертрофії, при який 10-річна вірогідність серцево-судинних ускладнень складає 30%, потім іде ексцентрична гіпертрофія з 10-річною вірогідністю ускладнень 20-25% [263,276]. При збільшенні товщини стінок ЛШ порушується його розслаблення та знижується розтяжіння у фазі діастоли [34,107,299]; цьому сприяє також розвиток сполучної тканини, наповнення ЛШ уповільнюється або відбувається в неповному обсязі, що призводить до перевантаження ЛП [120]. В нашому дослідженні це відображено в групі хворих з ГХІІІССІІІ, де при КДО, що не відрізняється від такого в групі контролю, вірогідно збільшений розмір ЛП. Одночасно з порушенням розслаблення ЛШ в діастолу знижується його скоротлива здатність в систолу [92,186,241]. Це призводить до зниження ступеня укорочення передньо-заднього розміру ЛШ, зменшення ФВ та УО, збільшення КСО. Результати, отримані у власному дослідженні, збігаються з твердженнями інших дослідників [63,92,186] причому визначені особливості відмічені в групах хворих з ГХ, ускладненою СС в порівнянні з пацієнтами, що мали ізольовану ГХ. За наявності ГХ зі СС відбувалось зменшення наступних гемодинамічних показників: УО, ударного індексу, ХОК, серцевого індексу, ступеня систолічного укорочення ЛШ, і, нарешті, інтегрального показника скоротливості лівого шлуночка ФВ. Як наслідок зменшення УО та ФВ, у цих же хворих відмічено збільшення КСО. Причому, якщо за наявності ГХІІССІІФК та ГХІІССІІІФК відмічено лише тенденцію до зниження кардіогемодинамічних показників, то у хворих на ГХІІІССІІІФК ці зміни стають вірогідними (p<0,05). За умов поєднаного перебігу ГХ та СС важливо визначити, яке захворювання має домінуючий вплив щодо виявлених гемодинамічних порушень. З цією метою оцінювалась міра впливу ГХ та СС для кожного з показників: КДО, КСО, ФВ, УО, ∆S. В усіх випадках зниження гемодинамічних параметрів залежало від поєднаного перебігу ГХ та СС, хоча вплив ГХ переважав вплив СС. Повертаючись до гіпертрофії ЛШ, як прогностично несприятливого фактору, ми встановили зворотній кореляційний зв’язок (r=-0,27, p=0,02) між ММ та фракцією викиду ЛШ у досліджуваних хворих. Це збігається з результатами інших досліджень, де збільшення ММ ЛШ є фактором ризику щодо зниження ФВ впродовж 5 років [120,133,138,139,276]. Таким чином, дані, отримані після аналізу середніх величин та завдяки оцінці міри впливу ГХ та СС дозволяють стверджувати наступне: підвищений АТ є фактором, що індукує розвиток ГЛШ, що підтверджується мірою впливу ГХ на ММ ЛШ, в свою чергу, зміна геометрії ЛШ та порушення кардіогемодинамічних показників в отриманих моделях співставляється з поєднаним перебігом ГХ та СС. Аналізуючи дані літератури, ми дійшли висновку, що отримані результати збігаються з уявою про патофізіологічну спільність АГ та ІХС [5], причому гіпертрофія та ремоделювання міокарда є лише одним із аспектів декількох спільних процесів, що об’єднують ці два захворювання [31,46,140].
Тривалий вплив підвищеного АТ викликає компенсаторно-пристосувальну модифікацію функції та морфології судин, що на сьогодні визначено як судинне ремоделювання [10]. Зміни в стінках великих судин при АГ характеризуються зниженням еластичності, виникненням деформацій, що призводить до збільшення діаметру, подовженням та перегинам, що, в сукупності з атеросклеротичним процесом, призводить до потовщення КІМ [13]. На основі цих даних в нашому дослідженні за критерії ремоделювання СА було обрано діаметри судин та величину КІМ. Встановлено, що у хворих на ізольовану ГХ товщина КІМ в ЗСА вірогідно не відрізняється від групи практично здорових осіб, натомість в разі поєднаного перебігу ГХ та СС потовщення КІМ в ЗСА вірогідно вище в порівнянні з контролем та неускладненою ГХ. Схожу тенденцію відмічено для величини КІМ ВСА з наявністю структурних змін у пацієнтів з ізольованою ГХ та збільшенням даного показника залежно від стадії ГХ та СС. У Зов.СА збільшення товщини КІМ відносно контролю було вірогідним лише у хворих з ГХІІІССІІІ. Тобто, за даними власного дослідження, структурні зміни СА найчастіше виявляються у початковому сегменті ВСА, потім за частотою локалізації уражень визначено ЗСА, нарешті, ураження зовнішніх СА виявляються лише у хворих з важкою ГХ та СС. За даними інших досліджень, найбільш часто та найраніше атеросклеротичне ураження СА розвивається у місці біфуркації та в початковому сегменті ВСА, за навності АГ величина КІМ вище, ніж у осіб з нормальним АТ, причому, при прогресуванні АГ відбувається зростання величини цього показника судинного ремоделювання [17]. Це вказує на тісний зв’язок АГ та атеросклерозу та свідчить про те, що раннім маркером атеросклерозу є потовщення КІМ СА в екстракраніальному відділі, що є відображенням структурних змін в стінці судини [13]. З іншого боку, у більшості хворих на АГ суттєву роль у прогресуванні хвороби відіграє зниження пружньоеластичних властивостей судинної стінки [10] з функціональними та морфологічними наслідками. Функціональним проявом цього процесу є підвищення жорсткості магістральних судин [10], морфологічним їх розширення [13]. Результати власного дослідження свідчать про збільшення діаметрів загальних та внутрішніх СА у хворих як на ізольовану ГХ, так і за наявності ГХ за поєднаного перебігу зі СС, причому ця тенденція для ЗСА та ВСА зберігається навіть в тих випадках, де не виявлялось збільшення величини КІМ. Тобто діаметри судин можна вважати більш раннім проявом судинного ремоделювання за наявності АГ. Звичайно, що в цьому процесі провідне значення відіграють гемодинамічні чинники, коли підвищений АТ сприяє морфологічним змінам внутрішньої еластичної мембрани та еластичного каркасу середньої оболонки [13]. Окрім того, деякі дослідники вказують на те, що на початкових етапах атероматозного процесу ріст бляшки відбувається назовні від ламінарного потоку у великих артеріях [285]. Такий ріст інтими назовні від ламінарного потоку призводить до збільшення калібру судини, в той час як ріст всередину призводив би відразу до різкого обмеження ламінарного потоку ламінарного стенозу, тому ламінарний стеноз розвивається лише тоді, коли бляшка на 40% зменшує просвіт артерії [36]. Цей процес визначається як позитивне ремоделювання [221,285]. Тому на даний час відкритим залишаться питання, чи є збільшення діаметрів наслідком процесу ремоделювання за наявності АГ, чи це також один із проявів атеросклеротичного процесу. За аналізу власних результатів виявлено прямий достовірний кореляційний зв’язок між діаметрами та величиною КІМ в усіх судинах, які досліджувались, тобто це співставляється з положенням про те, що ці два показника є проявами одного патофізіологічного процесу судинного ремоделювання. Для більш об’єктивної оцінки ролі ГХ та СС щодо виявлених змін у наших хворих ми визначали міру впливу кожного з цих захворювань для показників структурних змін СА. В усіх отриманих моделях ступінь структурних змін ЗСА, ВСА та Зов.СА у досліджуваних хворих, тобто як величина КІМ, так і діаметри вивчаємих судин, співставлялась, в першу чергу зі СС, ніж з ГХ. А згідно останніх рекомендацій Європейського товариства кардіологів [146,147,161], атеросклеротичні зміни будь-якої некоронарної локалізації повинні розглядатись як еквіваленти ІХС, за яких ризик розвитку несприятливих подій є аналогічним такому за наявності ішемічної хвороби серця [135,196,211]. Окрім того, в численних епідеміологічних дослідженнях товщина КІМ СА використовується як неінвазивний метод для прогнозування атеросклеротичних уражень коронарних артерій [88,101,102,135,137,211]. Аналізуючи показники серцевого та судинного ремоделювання, у обстежених пацієнтів було встановлено прямий достовірний кореляційний зв’язок середньої значимості між ММЛШ, діаметрами та величиною КІМ в ЗСА та ВСА, що підтверджує патофізіологічну спільність між процесами серцевого та судинного ремоделювання. Це збігається з думкою інших дослідників, що, поряд з ремоделюванням ЛШ, судинне ремоделювання можна вважати ще одним спільним процесом, що об’єднує перебіг ГХ та СС [46].
За думкою ряду дослідників вважається, що порушення функції ендотелію є однією із ключових ланок в розвитку та прогресуванні ГХ та ІХС [5,46,105,132,220], також розглядається роль ендотелію в процесах судинного ремоделювання [10,73], досліджуються його маркери при ремоделюванні ЛШ [182,264,321]. Тому важливо визначити прояви ендотеліальної дисфункції та метаболічних порушень у хворих на ізольовану ГХ та у пацієнтів на ГХ за поєднаного перебігу зі СС.
Непошкоджений ендотелій володіє антикоагулянтною та антитромботичною активністю, продукує речовини, що перешкоджають агрегації тромбоцитів та згортанню крові, забезпечує вільний тік крові по судинах [32,105,113,176]. При АГ на ендотелії збільшується напруга зсуву, що сприяє пошкодженню ендотеліального шару та зміні його антитромботичного потенціалу на тромбогенний [10,176]. За аналізу показників ендотеліально-тромбоцитарного гемостазу в нашому дослідженні було встановлено, що при наявності як ізольованої ГХ, так і ГХ зі СС відбувається підвищення показників спонтанної та АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, з більш вираженими змінами у хворих на ГХ з супутньою СС відносно аналогічних показників у хворих з неускладненою ГХ. Час та швидкість тромбоцитарної агрегації не відрізнялись від контролю у хворих на ГХІ, ГХІІ та ГХІІССІІФК, проте вірогідно змінювались у хворих на ГХІІССІІІ та ГХІІІССІІІФК. Це можна пояснити з наступних позицій: за наявності ГХ збільшується механічний тиск на судинну стінку, що створює умови для її деепітелізації”, при ІХС на тлі атеросклеротичного процесу знижується синтез простацикліну І2 та оксиду азоту, які інгібують адгезію та агрегацію тромбоцитів, збільшується синтез речовин, які активують ендотеліально-тромбоцитарну агрегацію (тромбоксану ТхА2, фактору Віллебранду, ендотеліну-1) [176,270]. При пошкодженні лише базальної мембрани вираженість тромбоцитарної агрегації є незначною, при більш важкому ушкодженні тромбоцити не лише прямують до ушкодженої поверхні, але також виділяють фактори, що сприяють посиленню їх агрегації (зокрема АДФ), а також активують плазмові фактори згортання [148,205,230]. Це пояснює той факт, що в нашому дослідженні за наявності ГХ за поєднаного перебігу зі СС відмічено прогресування порушень ендотеліально-тромбоцитарного гемостазу в порівнянні з пацієнтами на неускладнену ГХ.
Також антикоагулянтний потенціал ендотелію забезпечується синтезом та експресією на цитоплазматичній мембрані ендотеліоцитів тромбомодуліну, який адсорбує тромбін та інгібує протромбіназу шляхом зв’язування Ха фактору [53,128,236]. З системою тромбомодуліну пов’язана система протеїну С потужного антикоагулянту, який синтезується в печінці, проте реалізує свою активність саме на поверхні ендотелію за рахунок експресії рецепторів протеїну С на поверхні ендотеліоцитів, причому реалізація цього ефекту відбувається в 4 етапи [128,259]. В цих етапах задіяні тромбомодулін, протеїн S та поверхня ендотелію [128]. В нашому дослідженні у більшості хворих на ізольовану ГХ встановлено незначне зниження активності протеїну С щодо контролю. За наявності ГХІІССІІІ у більшості хворих активність фактору знижувалась незначно, проте у 36,6% пацієнтів відбувалось суттєве зниження рівня цього антикоагулянту. У пацієнтів на ГХІІІССІІІ було виділено групи з підвищеною та зниженою активністю протеїну С. Аналізуючи з цього приводу дані літератури ми встановили, що порушення в системі протеїну С можуть бути у двох напрямках: зниження синтезу протеїну С або виникнення перешкод для реалізації його функціональної активності з формуванням протеїн-С резистентності в даному випадку його плазмова концентрація значно збільшується [127,244]. Забезпечення ефекту протеїну С буде неможливим, якщо на поверхні ендотелію не буде достатньої кількості його рецепторів або не буде адекватної кількості протеїну S [164]. Окрім того, підвищення активності протеїну С може бути компенсаторною реакцією при активації каскаду згортання крові та спрямовано на дезактивацію Vа та VІІІа факторів згортання [164]. Тобто як знижений, так і підвищений рівень протеїну С може бути потенційним ризиком щодо тромбоутворення, тому результати власного дослідження свідчать про зниження антикоагулянтного потенціалу крові та ендотелію, з більш вираженим характером виявлених порушень у хворих з асоційованим перебігом ГХ та СС відносно хворих з ізольованою ГХ. За даними інших дослідників, рівень протеїну С та його активність у хворих ІХС підвищені або відповідають нормі, в свою чергу, на тлі інфаркту міокарда (ІМ) відбувається зниження рівня протеїну С [53].
Окрім протеїну С, який більше пов’язаний з поверхнею ендотелію, до протизгортаючої системи відноситься також АТ ІІІ, який є плазмовим антикоагулянтом [53]. Для забезпечення ефекту АТ ІІІ необхідний його кофактор гепарин, який синтезується опасистими клітинами та в нормі відсутній в крові [90]. Проте на поверхні ендотелію є значна кількість глікозаміногліканів та глікопротеїнів, які містять гепариноподібні структури, що беруть участь в активації АТ ІІІ та нейтралізації тромбіну [90]. Тобто цей фактор реалізує свої ефекти як у плазмі, так і на поверхні ендотелію [53]. В нашому дослідженні не виявлено змін активності АТ ІІІ у хворих на ізольовану ГХ. Проте, у хворих на ГХІІССІІІФК відмічається тенденція щодо підвищення рівня антитромбіну ІІІ. Вірогідно, підвищення АТ ІІІ є проявом компенсації та направлено на пригнічення каскаду коагуляції шляхом інгібування ІХа, Ха, ХІа, ХІІа факторів згортання та тромбіну [90].
На наступному етапі проводився аналіз факторів, що відносяться до згортаючої системи плазми крові фібриногену та ХІІІ фактору. І, хоча при співставленні досліджуваних груп хворих, не встановлено змін щодо показників фібриногену, його підвищення асоціюється зі структурними змінами СА. По-перше, встановлено тенденцію щодо підвищення середнього рівня фібриногену у хворих з наявністю структурних змін СА. По-друге, дане положення було підтверджено після проведення багатофакторного експерименту, завдяки чому встановлено достовірну залежність щодо змін рівня фібриногену (р<0,001) на тлі структурних змін СА. Схожу тенденцію встановлено для ХІІІ фактору при відсутності залежності від діагнозу хворих встановлено тенденцію щодо підвищення показника у хворих зі структурними змінами СА, що підтверджується в багатофакторному експерименті, де визначено вірогідний ступінь змін (р=0,002) ХІІІ фактору за наявності потовщення КІМ СА. Аналізуючи дані різних епідеміологічних досліджень ми виявили, що фібриноген визнаний як предиктор кардіоваскулярного ризику (AtheroGene) [284], проте в дослідженні MONICA це положення доведено лише для чоловіків [317]. Щодо підвищення рівня фібриногену на тлі структурних змін СА, то власні результати співставляються з Edinburgh Artery Study, в якому встановлено роль фібриногену як фактору ризику щодо периферичних судинних ускладнень [295].
Окрім співвідношення факторів згортання та протизгортання для забезпечення нормального кровотоку має значення активність системи фібринолізу. Фібринолітична система розглядається як система природного протитромботичного захисту [176,179]. Розрізняють зовнішній та внутрішній шляхи активації фібринолізу [235]. В нашому дослідженні вивчались показники, які характеризують зовнішній шлях активації фібринолізу (потенційна активність плазміногену - ПАП) та його внутрішній шлях (ХЗФ, СФА, НФА, ФФА). Участь ендотелію в забезпеченні фібринолітичних процесів полягає в його участі в системі зовнішньої активації плазміногену, тому що цей шлях активується одночасно з системою згортання крові і ключовим моментом цього процесу є пошкодження ендотеліальних клітин [235]. Роль ендотелію в цьому процесі розглядається з двох протилежних позицій: 1) активації фібринолізу за рахунок по-перше, синтезу тканинного активатору плазміногену, який перетворює плазміноген в плазмін, а під впливом плазміну відбувається розщеплення фібрину, по-друге, шляхом синтезу урокінази, яка руйнує позаклітинний матрикс тканин та створює умови для міграції клітин 2) пригніченні фібринолізу шляхом синтезу інгібітору активатора плазміногену [247]. За результатами власного дослідження встановлено, що за наявності як ізольованої ГХ, так і ГХ за поєднаного перебігу зі СС відбувається вірогідне (р<0,05) зниження ПАП. У зовнішньому, ендотелійзалежному, каскаді активації активність ПАП залежить від співвідношення тканинного активатору та інгібітору активатора плазміногену, тому зниження ПАП є наслідком переважання інгібітору. Тобто на основі отриманих даних можна зробити висновок про зниження фібринолітичного потенціалу ендотелію як у хворих на ізольовану ГХ, так і ГХ асоційовану зі СС. Окрім того, відмічено тенденцію до зниження ПАП у хворих з ГЛШ щодо хворих без ГЛШ. За даними ряду досліджень встановлено, що високий рівень інгібітору плазміногену-1 (PAI-1) є фактором ризику щодо пошкодження серцевого м’язу [182] та розвитку ІМ [267], тому визначений як предиктор прогресування кардіоваскулярних захворювань [151]. Одночасно зі зниженням ПАП, який опосередковано відображає зовнішній шлях активації фібринолізу, в нашому дослідженні встановлено підвищення показника ХЗФ, СФА, ФФА та НФА, що є показниками внутрішнього шляху активації. ХЗФ вірогідно підвищувався в порівнянні з контролем як у хворих на ізольовану ГХ, так і за поєднаного перебігу ГХ та СС, без вірогідної міжгрупової різниці. Тобто у хворих на ГХ та ГХ, асоційовану зі СС, спостерігається зниження зовнішнього, ендотелійзалежного фібринолізу та підвищення фібринолітичної активності за внутрішнім, незалежним від ендотелію шляхом. За наявності структурних змін СА, на противагу підвищеного рівня фібриногену, відмічається зниження СФА (р=0,02), НФА (р=0,08) та тенденція до зниження ФФА (р>0,05). Отримані у власному дослідженні результати є цілком закономірними та підтверджуються даними інших дослідників, які розглядають фібринолітичну систему не лише як засіб природного протитромботичного захисту, але як систему, що бере участь в прогресуванні атеросклеротичного процесу [179], що визначає цю систему як один із факторів ризику ІХС [179,247].
Враховуючи, що, фібриноліз є, фактично, ланкою системного протеолізу, на наступному етапі було проведено аналіз протеолітичної активності плазми за азоальбуміном, азоказеїном та азоколом у хворих на неускладнену ГХ та ГХ за поєднаного перебігу зі СС. Оскільки протеолітична система задіяна в багатьох патофізіологічних процесах [165], зокрема, підвищення протеолітичної активності сприяє порушенню цілісності ендотеліального шару та може спричиняти деструктивні зміни сполучнотканинного матриксу [192,200], ми вважали більш доцільним розглянути зміни протеолітичної активності через призму ураження органів-мішеней. Так, при формуванні вогнища атеросклеротичного ураження відбувається міграція проліферуючих гладеньком’язевих клітин із медіального шару судини в інтиму через екстрацелюлярний матрикс та внутрішню еластичну мембрану [192]. Однією з умов цієї міграції є розчинення екстрацелюлярного матриксу металопротеїназою, яка являє собою білок із протеолітичною активністю щодо еластичних та колагенових волокон [192]. Дане положення співпадає з результатами власного дослідження, в якому встановлено підвищення деградації низькомолекулярних білків за азоальбуміном у хворих зі структурними змінами СА [165]. Також розглядається роль протеолізу в процесах ремоделювання ЛШ [182,200]. При розвитку ремоделювання ЛШ відбувається витончення його стінок, чому сприяє активація матриксних металопротеїназ в міокарді [182]. Ці ферменти розчиняють колагенові волокна позаклітинного матриксу, що призводить до його деградації [192,200]. Наведені дані можна порівняти з результатами нашого дослідження, де встановлено вірогідне підвищення лізису високомолекулярних білків за азоказеїном у хворих з ГЛШ, з найбільш вираженими змінами за наявності концентричної геометрії ЛШ. Тобто одним із аспектів підвищення протеолітичної активності у хворих на ГХ та ГХ зі СС у власному дослідженні може бути роль протеаз в процесах серцевого та судинного ремоделювання. У іншому дослідженні встановлено потенційну роль протеази ADAMTS-1 (a disintegrin and metalloptotease with thrombospondin motif type I) в процесах проліферації та міграції гладеньком’язевих клітин аорти та СА [194]. Також відмічено, що порушення співвідношення протеаз може призводити до прогресування росту атеросклеротичних бляшок, і може виявлятись як в прогресуванні атеросклеротичного процесу та розвитку судинного ремоделювання, так і в дестабілізації атеросклеротичних бляшок, індукуючи розвиток гострого коронарного синдрому [39,165].
Колатеральний кровотік є важливим компенсаторним фактором за наявності ІХС [110,252,275]. Невідповідність колатерального кровотоку є передумовою для прогресування ІХС [159,252]. При підвищеній потребі міокарда в кисні недостатньо розвинені колатералі не компенсують дефіцит міокардіального кровотоку, що сприяє ішемії міокарда [110,159]. За рахунок ангіогенезу із ендотеліоцитів та перицитів капілярів можливо формування субендокардіальних колатералей [150,177,277]. Найбільш важливе значення в цьому процесі має судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF), рівень якого, фактично, характеризує проліферативну активність ендотелію [150,173]. За аналізу вмісту VEGF-165 у власному дослідженні за наявності ГХ зі СС, було встановлено вірогідно більш низький рівень VEGF-165 щодо контролю як в цілому по групі хворих з ГХ та СС, так і залежно від класу важкості стенокардії, зі зменшенням рівня фактора при стенокардії більш високого функціонального класу. Опосередковано можна припустити, що одним з факторів розвитку важкості ішемії у досліджуваної групи пацієнтів є недостатній розвиток коронарних колатералей внаслідок зменшення виділення судинного ендотеліального фактора росту. Отримані дані можна порівняти з результатами інших досліджень, в яких, за співставлення даних коронароангіографії та плазмового рівня васкулоендотеліального фактора росту виявлено вірогідно більш високу концентрацію VEGF у хворих з добре розвинутими колатералями в співставленні з хворими зі слабким розвитком коронарних колатералей [223,243,252,277]. Окрім того, в нашому дослідженні встановлено зворотній кореляційний зв’язок середньої значимості між VEGF-165 та ММЛШ (r=-0,34, р=0,09). Ми знайшли схожі дослідження лише на тваринних моделях, де на експериментальній моделі у мишей було встановлено, що вміст ізоформи VEGF120 (VEGF-A), навпаки, зростав на тлі розвитку гіпертрофії міокарда [160]. Інші автори вказують, що ангіогенез збільшується за наявності адаптивного збільшення лівого шлуночка, проте знижується якщо ремоделювання набуває патологічного характеру [189,279]. Тобто за нормальних умов повинна бути відповідність капілярного кровотоку та потреб міокарда [110]. Якщо ж розвиток артеріолярної сітки не відповідає росту кардіоміоцитів, то виникає відносний дефіцит кількості артеріол в гіпертрофованому міокарді, таким чином, неадекватний ріст коронарної мікросудинної ланки знижує перфузію міокарда в гіпертрофованому серці [279]. В ряді досліджень вказано на роль ростових факторів в розвитку судинного ремоделювання, рості та дестабілізації атеросклеротичної бляшки за рахунок стимуляції vasa vasorum [70,154,206,215], в інших відмічено [183,213], що застосування ангіогенних факторів не прискорює атеросклероз, а на тваринній моделі продемонстровано вірогідне зменшення потовщення інтими після введення VEGF внаслідок прискорення реендотелізації [297]. Слід відмітити численність ростових ангіогенних факторів, яке включає кілька сімейств (VEGF, FGF, ANG, TGF та ін.) [150]. З них лише сімейство VEGF включає 5 класів, і лише в клас VEGF-1 відносяться 4 ізоформи [150]. Питання про те, які з цих факторів приймають участь в прогресуванні атеросклеротичного процесу, а які сприяють розвитку коронарних колатералей залишається на даний момент відкритим. Вважається, що для розвитку атеросклеротичної бляшки більш вагоме значення мають тромбоцитарний фактор росту (platelet-derived growth factor, PDGF, TGF) та фактор росту фібробластів (FGF) [184]. За результатами власного дослідження кореляційний зв’язок між VEGF-165 та величиною КІМ СА був слабким, від’ємним, недостовірним (r від -0,12 до -0,28, р>0,05).
На наступному етапі проводився аналіз ліпідного спектру плазми крові у хворих на ізольовану ГХ та на ГХ за поєднаного перебігу зі СС. Встановлено значне збільшення рівня ХС та β-ЛП (p<0,01) як у хворих з неускладненою ГХ, так і за наявності ГХ зі СС. Окрім того, вміст β-ЛП був більш високим у пацієнтів на ГХ зі СС щодо хворих з ізольованою ГХ. Роль порушень ліпідного обміну (гіперхолестеринемії, гіперліпопротеїдемії) доведено в багатьох дослідженнях, причому підвищення рівня ХС є незалежним фактором ризику розвитку ІХС як у чоловіків, так і у жінок [122,239]. Встановлено прямий зв’язок між смертністю від ССЗ та підвищенням рівня ХС. Підвищення рівня ХС на 10% збільшує ризик розвитку серцево-судинних захворювань на 20-30% [122].
Основними гемодинамічними факторами, що визначають величину АТ у хворих на АГ є: хвилинний об’єм крові, загальний периферичний опір резистивних судин, еластичний опір великих судин, об’єм крові та в’язкість крові [117,140]. В’язкість крові залежить від співвідношення процесів згортання-протизгортання, а також від вмісту еритроцитів та їх функціональних властивостей [23]. Дослідження реологічних властивостей еритроцитів за допомогою фільтраційних методів показало, що у хворих на ізольовану ГХ та ГХ за поєднаного перебігу зі СС відбувається значне зменшення ІДЕ (р<0,001) та КВЕС (р<0,05), без вірогідної різниці від діагнозів хворих, тобто на зміну функціональних властивостей еритроцитів впливає, в першу чергу, наявність ГХ. Отримані результати можна розглядати з різних позицій: по-перше на тлі підвищеного АТ внаслідок спазму дрібних артеріол виникають мікроциркуляторні розлади, які створюють умови для підвищеного травмування еритроцитів, по-друге, здатність до деформації значно залежить від стану мембран еритроцитів, а підвищення пероксидного окиснення білків супроводжується деструкцією ліпідного бішару еритроцитів [23]. Реорганізація мембран еритроцитів, зокрема їх білкової фази, може змінювати його зв’язуючу, транспортну та регулюючу функції [23]. В результаті зміни форми та стійкості еритроцитарних мембран можливе руйнування еритроцитів [23]. Гемоглобін, який вивільняється під час гемолізу, має вазоконстрикторну дію, що викликає додаткове погіршення стану мікроциркуляції [23]. Також при руйнуванні еритроцитів можуть вивільнятись фактори гемокоагуляції: тромбопластичний фактор еритроцитів (еритроцитин), антигепариновий, тромбіноподібний [23]. Збільшення в’язкості крові при порушенні реологічних властивостей еритроцитів призводить до уповільнення кровотоку, підвищення периферичного опору судин та спричиняє розвиток тканинної гіпоксії [23].
Клінічне значення зниження підвищеного АТ має величезну доказову базу [2,97,98,117,282,305,306,316]. Цей принцип відображений в усіх міжнародних рекомендаціях [56,61,143,146], де підкреслюється важливість раннього виявлення ГХ та агресивного зниження АТ до цільових значень. Окрім того, увага дослідників спрямована не лише на оцінку антигіпертензивних ефектів, але й вивчення д