Клініко - патогенетичні особливості та обґрунтування терапії атопічного дерматиту у дітей

brief description

Міністерство охорони здоров‘я України
Харківський національний медичний університет

На правах рукопису

Клименко Вікторія Анатоліївна

УДК 616.516.5-053.2-036-092

Клініко - патогенетичні особливості та обґрунтування терапії атопічного дерматиту у дітей

Спеціальність: 14.01.10-педіатрія

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Науковий консультант:
Кожем’яка Анатолій Іванович
доктор медичних наук, професор

Харків - 2008

зміст

Перелік умовних скорочень ....

5

Вступ ..

7

Розділ 1. Огляд літератури та вибір напрямів досліджень.

Невирішені проблеми атопічного дерматиту у дітей ....

17

Розділ 2. Об’єкт, обсяг, методи досліджень та обробки отриманих результатів .

51

2.1. Клінічні методи дослідження ...................................................................

51

2.2. Параклінічні методи дослідження ............................................................

52

2.3. Методи специфічної алергодіагностики ..................................................

55

2.4. Імуноморфологічні методи дослідження .................................................

56

2.5. Статистичні методи обробки інформації .................................................

58

Розділ 3. Клінічна характеристика дітей, хворих на атопічний дерматит ..

61

3.1. Загальна характеристика хворих ..............................................................

61

3.2. Визначення клінічних особливостей атопічного дерматиту на сучасному етапі. Характеристика форм, фаз, тяжкості атопічного дерматиту ...........................................................................................................

63

3.3. Складності діагностики атопічного дерматиту у дітей ..........................

86

3.4. Атопічний дерматит як синдром дермато-респіраторного алергозу. Фактори ризику розвитку атопічного маршу у дітей ....................................

108

3.5. Значення перинатальних факторів у формуванні атопічного дерматиту ...........................................................................................................

111

3.6. Вплив макро- та мікроекологічних, соціальних факторів на розвиток атопічного дерматиту у дитячій популяції Харківського регіону ...............

115

Розділ 4. Характеристика порушень системного імунітету у хворих на атопічний дерматит ...........................................................................................

116

Розділ 5. Цитокіни та розчинна форма адгезивної молекули судинних клітин у сироватці крові дітей, хворих на атопічний дерматит ...................

133

5.1. Характеристика обміну цитокінів та VCAM-1 у сироватці крові при різних ступенях тяжкості атопічного дерматиту у дітей ..

133

5.1.1. Метаболізм цитокінів та експресія VCAM-1 у сироватці крові при легкому перебігу атопічного дерматиту у дітей ............................................

133

5.1.2. Метаболізм цитокінів та експресія VCAM-1 у сироватці крові при середньотяжкому перебігу атопічного дерматиту у дітей ............................

137

5.1.3. Метаболізм цитокінів та експресія VCAM-1 у сироватці крові дітей при тяжкому перебігу атопічного дерматиту .................................................

142

5.2. Характеристика обміну цитокінів та VCAM-1 у сироватці крові в залежності від тяжкості перебігу атопічного дерматиту у дітей .................

146

Розділ 6. Стан імунної системи шкіри та її значення у розвитку атопічного дерматиту у дітей ..........................................................................

153

6.1. Імуноморфологічна характеристика дермограм отриманих методом «шкірного вікна» у дітей при атопічному дерматиті ....................................

153

6.2. Імуноморфологічна характеристика біоптатів шкіри дітей, хворих на атопічний дерматит ...........................................................................................

158

6.2.1. Імуноморфологічна характеристика ексудативної форми ..................

158

6.2.2. Імуноморфологічна характеристика еритематозно-сквамозної форми .................................................................................................................

162

6.2.3. Імуноморфологічна характеристика ліхеноїдної форми ....................

167

Розділ 7. Математичне моделювання тяжкості перебігу атопічного дерматиту у дітей .............................................................................................

174

Розділ 8. Удосконалення лікування та диспансеризації дітей, хворих на атопічний дерматит ...........................................................................................

193

8.1. Конкретизація елімінаційних заходів при лікуванні та профілактиці атопічного дерматиту у дітей крупного промислового центру Східної України ...............................................................................................................

193

8.1.1. Особливості харчових тригерів атопічного дерматиту у дітей ..........

195

8.1.2. Характеристика побутових тригерів атопічного дерматиту у дітей ..

199

8.1.3. Характеристика пилкових тригерів атопічного дерматиту у дітей ...

201

8.2. Клінічна апробація ефективності та визначення місця нового нестероїдного крему 1% пімекролімусу у Національних протоколах лікування ............................................................................................................

203

8.3. Визначення регіональної чутливості мікробної флори при атопічному дерматиті до антибіотиків ................................................................................

205

Аналіз і узагальнення результатів дослідження..

211

Висновки ............................................................................................................

233

Практичні рекомендації ...................................................................................

236

Список використаної літератури .....................................................................

239

Вступ

Актуальність теми
Атопічний дерматит (АД) становить актуальну проблему сучасної педіатрії. Актуальність обумовлена насамперед поширеністю хвороби. Епідеміологічними дослідженнями, здійсненими згідно уніфікованим протоколам програми ISAAC, встановлено, що розповсюдженість АД серед дитячої популяції у світі коливається від 1 % до 46 % [[i], [ii], [iii]] і складає 17,2 % - в Америці[[iv]], 24 % - в Японії[[v]], 15,6 % - в Європі[[vi]], від 5,2% до 15,5% - в Росії[[vii]]. Останніми десятиріччями розповсюдженість АД продовжує неухильно зростати [[viii]] вона збільшилась в Англії з 5,3% у 1964 році до 12% у 1989 році[[ix]], в Німеччині з 8,6% у 1980-ті роки до 13% у 1990-ті роки [[x]], в Японії з 15% до 22,9% за 1985-1997 роки[[xi]]. В Україні офіційні показники поширеності алергічних хвороб нижче за світові у 18-128 (!) разів[[xii]], що пояснюється формуванням даних офіційної статистики «по звертанню» і не відображає реальний стан справ. Разом с тим, об‘єктивна епідеміологічна інформація щодо АД необхідна для розробки державної стратегії та тактики лікування АД [[xiii]].
АД, як хронічне захворювання, суттєво погіршує «якість життя» дитини та її родини [[xiv], [xv], [xvi], [xvii], [xviii]], призводить до порушень в емоційній сфері[[xix], [xx], [xxi], [xxii], [xxiii]] та соціальній дезадаптації[[xxiv], [xxv], [xxvi], [xxvii], [xxviii]]. Проблема АД має суттєве наукове та практичне медичне значення. Не дивлячись на чисельні наукові дослідження, патогенез АД не може вважатись остаточно з'ясованим - існуючі методи лікування недостатньо ефективні, не завжди безпечні, не можуть забезпечити повне видужання. Актуальність проблеми АД обумовлена також економічним аспектом [[xxix], [xxx], [xxxi], [xxxii]]. Ціна лікування одного хворого з легким, середньої важкості та важким перебігом хвороби становить відповідно 330, 818 та 1255 австралійських доларів на рік та перевищує витрати на лікування дітей з інсулінозалежним цукровим діабетом та бронхіальною астмою[[xxxiii]].
Вивчення фахової літератури дозволило визначити наступні невирішені проблеми АД в Україні: епідеміологічну (відсутність даних щодо справжньої розповсюдженості АД у дитячій популяції України); термінологічну (термінологія АД у межах країни не уніфікована); патогенетичну (не визначені фактори, що обумовили зростання розповсюдженості АД протягом останніх років, не з‘ясовані остаточно особливості обміну основних цитокінів, що формують алергічне запалення - ІЛ-4, ІФН-γ, ФНП-α у дітей, малочисельні та суперечливі данні щодо закономірностей експресії VCAM-1 при АД, відсутні імуноморфологічні характеристики вогнищ ураження шкіри при різних формах АД); клінічну (не визначені особливості перебігу АД та атопічного маршу у дітей України в сучасних умовах, відсутні уніфіковані критерії оцінки ступеню уражень шкіри та тяжкості перебігу хвороби, відсутня офіційна класифікація АД в Україні); діагностичну (відсутність об’єктивних критеріїв діагностики АД, невизначеність діагностичної значущості параклінічних ознак, що притаманні АД, обмежене використання морфологічних методів дослідження в зв‘язку з їх високою травматичністю та інвазивністю); терапевтичну (існує потреба в ідентифікації регіональних харчових, пилкових, побутових тригерів, апробації та визначення місця нового засобу протизапальної дії, який було зареєстровано в Україні у 2002 році 1% крему пімекролімуса, створенні національного реєстру чутливості мікрофлори шкіри хворого на АД до антибіотиків; визначенні особливостей обміну провідних цитокінів, які безпосередньо або моноклональні антитіла до них застосовуються у лікуванні АД (ІЛ-4, ІФН-γ, ФНП-α) для обґрунтування, встановлення показань та протипоказань „таргетної” антицитокінової терапії); профілактичну (потребують конкретизації положення щодо елімінації тригерів, засобів первинної та вторинної профілактики АД на підставі визначення факторів ризику розвитку АД та респіраторних алергозів).
Зв‘язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертаційна робота виконана у рамках наукової теми кафедри пропедевтики педіатрії №2 „Вивчення поширеності, удосконалення діагностики та лікування алергодерматозів у дітей” відповідно до загальної НДР кафедр педіатрії Харківського національного медичного університету «Медико-біологічна адаптація дітей з соматичною патологією в сучасних екологічних умовах» (номер державної реєстрації - 0102U001865 у 2002-2004роках та 0105U002756 у 2005-2007 роках).
Дані по розповсюдженості АД одержані у спільній роботі з кафедрою соціальної медицини і економіки здоров¢я (координатор проф., д.мед.н. В.А. Огнєв) у рамках міжнародної програми ISAAC «Міжнародне вивчення астми та алергії у дітей» (реєстраційний № 000167).
Імуноморфологічне дослідження мікробіоптатів шкіри виконано на кафедрі патологічної анатомії ХНМУ під керівництвом проф., д.мед.н. І.В. Сорокіної.
Математична модель АД створена в результаті сумісної наукової роботи з кафедрою біомедичних електронних пристроїв та систем Харківського національного університету радіоелектроніки (договір про науково-технічне співробітництво).
Мета дослідження
Підвищення ефективності медичної допомоги дітям, що страждають на АД, на підставі визначення епідеміологічних, патогенетичних та клінічних особливостей хвороби, удосконалення критеріїв діагностики і лікування різних форм АД у дітей.
Завдання дослідження
1. Встановити істину розповсюдженість АД у дитячій популяції Харківського регіону, визначити вплив макро- та мікроекологічних, соціальних та перинатальних факторів на формування і перебіг хвороби.
2. Вивчити клінічні особливості перебігу АД у дітей крупного промислового центру Східної України, дослідити особливості „атопічного маршу” на сучасному етапі та визначити фактори ризику розвитку респіраторних алергозів у дітей, хворих на АД.
3. Дослідити характер порушень системного імунітету у хворих на АД.
4. Визначити динаміку ІЛ-4, ІФН-γ, ФНП-α та VCAM-1 в залежності від тяжкості та періоду АД.
5. Розробити методику одержання зразків шкіри у дітей шляхом обережної пункційної біопсії та провести імуноморфологічне дослідження мікробіоптатів шкіри з використанням МКАТ. Встановити імуноморфологічні характеристики різних форм АД.
6. Розробити методику проведення імуноморфологічного дослідження «дермограм», що одержані методом «шкірного вікна», з використанням МКАТ та вивчити імуноморфологічні відмінності дермограм при АД.
7. Визначити особливості мікробіоценозу шкіри при АД, створити регіональний реєстр чутливості мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів.
8. Встановити провідні регіональні харчові, побутові та пилкові тригери АД у дітей.
9. Створити математичну модель АД на підставі дискримінантних фцнкцій з метою визначення прогностично значущих ознак та створення об‘єктивних критеріїв оцінки та прогнозу перебігу АД у дітей.
10.Провести апробацію існуючих класифікацій АД, шкал для об‘єктивізації оцінки тяжкості загострення АД, створити візуальну шкалу оцінки інтенсивності морфологічних елементів ураження шкіри при АД, розробити критерії тяжкості перебігу АД у дітей з метою впровадження на Україні стандартизованої уніфікованої оцінки стану хворого на АД.
11.З урахуванням отриманих клінічних та імуноморфологічних даних внести доповнення у національні протоколи лікування та реабілітації дітей, хворих на атопічний дерматит.
Об`єкт дослідження
Атопічний дерматит у дітей.
Предмет дослідження
Фактори ризику розвитку, клінічні особливості, стан системного та місцевого імунітету шкіри, алергологічний статус, лікувальні та профілактичні заходи.
Методи дослідження
Загальноклінічні, імунологічні, біохімічні, морфологічні, інструментальні, аналітико-статистичні.
Наукова новизна
Уперше розроблена та впроваджена у практику методика «шкірного вікна» при АД, розроблена методика імуноморфологічного дослідження «дермограм», визначені імуноморфологічні характеристики дермограм уражених ділянок шкіри при АД. (Новизна підтверджена патентом.)
Розроблена та впроваджена у практику методика обережної пункційної біопсії шкіри, встановлені імуноморфологічні характеристики біоптатів при різних формах (ексудативній, еритемато-сквамозній, ліхеноїдній) АД у дітей. (Новизна підтверджена патентом.)
Уперше проведено вивчення стану здоров‘я дітей Харківського регіону епідеміологічною методикою ISAAC та встановлена істина розповсюдженість АД у дитячій популяції.
Ідентифіковані провідні харчові, побутові та пилкові тригери АД у дітей крупного промислового центру Східної України, що мають значення у формуванні сенсибілізації при АД.
Уперше застосовано метод дискримінантних функцій для визначення питомої ваги кожної з клінічних та параклінічних ознак на формування тяжкості АД. Побудована математична модель тяжкості перебігу АД. (Подані документи для оформлення патенту, одержана дата пріоритету.)
Створено регіональний реєстр чутливості мікроорганізмів шкіри до антибактеріальних препаратів на підставі вивчення особливостей мікробіоценозу шкіри при АД.
Дістало подальшого розвитку встановлення значення макро- та мікроекологічних, соціальних, перинатальних факторів у патогенезі хвороби; визначення клінічних особливостей АД та „атопічного маршу” на сучасному етапі; встановлення факторів ризику розвитку респіраторних алергозів у дітей з АД; з’ясування порушень сис

bibliography

Висновки
На основі вивчення епідеміології, клінічних особливостей перебігу атопічного дерматиту, імуноморфологічних досліджень шкіри, цитокінового профілю, значимості тригерних факторів наведено теоретичне узагальнення і запропоновано нове вирішення наукової проблеми педіатрії розроблено алгоритм діагностики і лікування атопічного дерматиту у дітей Східного регіону України.
1. Вперше згідно епідеміологічного обстеження за програмою ISAAC, з урахуванням стану довкілля Харківської області, встановлена істинна розповсюдженість АД в дитячій популяції - 50,5±1,90‰ (серед мешканців міста Харкова - 54,9‰ - 69,3‰, у сільській місцевості - 23,3‰ - 55,3‰), в той час як за даними офіційної статистики (за зверненням хворих) вона складала лише 11,2‰ для міста Харкова та 5,3‰ для районів області. Регіональне картографування алергопатології у дітей Харківського регіону свідчить про нерівномірність її розповсюдженості. Найбільш високі показники поширеності виявлено в районах розташування головних забруднювачів навколишнього середовища (Зміївської та Есхарівської ГРЕС, Балакліївського цементного заводу та м. Харкова).
2. Серед факторів ризику захворювання на АД на першому місці спадкова обтяженість по алергії, раннє штучне вигодовування, екологічне несприятливе мікросоціальне та навколишнє середовище. Доведено зростання ролі тригерних факторів та псевдоалергічних реакцій у формуванні хвороби на сучасному етапі.
3. Для Східного регіону України характерні наступні клінічні відмінності перебігу АД у дітей: переважання легкого перебігу (48%) та обмежених (51%) форм хвороби, ранній початок захворювання (20,2% - у неонатальному періоді; 81% - протягом першого року життя). Впровадження шкали SCORAD та розробка візуальної шкали оцінки первинних та вторинних морфологічних елементів висипки при АД сприяє об’єктивізації та стандартизації оцінки тяжкості загострення. Надана клінічна характеристика різних форм (ексудативної, еритемато-сквамозної, ерітемато-сквамозної з ліхеніфікацією, ліхеноїдної та пруригінозної) АД, проаналізовані особливості „атопічного маршу” у віковому аспекті (встановлено розвиток респіраторних алергозів у 39,8% дітей з розвитком АР у 33,3% та БА у 15,6% хворих). Визначені клінічні особливості АД як окремої нозологічної форми та як синдрому у складі інших захворювань (дермато-респіраторного алергозу, первинних імунодефіцитів, метаболічних хвороб). Встановлені особливості перебігу АД у передчасно народжених дітей.
4. Одним з патогенетичних механізмів АД є дисбаланс в системі імунітету, який проявляється активацією Т-клітинної ланки імунітету - збільшенням відносної кількості лімфоцитів, CD3, CD4 та CD16 лімфоцитів, зменшенням кількості цитотоксичних лімфоцитів CD8, підвищенням сироваткового IgE, ЦІК, РБТЛ спонтанної, НСТ спонтанного, ІАН спонтанного та ЛКБ. На основі цих даних визначені імунопатогенетичні варіанти АД: реагіновий тип у 46,8 %, імунокомплексний - у 37,0 %, поєднання реагінового та імунокомплексного типів у 22,1 % хворих. Надана клініко-імунологічна характеристика реагінового та імунокомплексного патогенетичних варіантів АД. Виявлено несприятливий перебіг реагінового типу АД.
5. Встановлено важливе значення для оцінки запального процесу при АД визначення змін в цитокіновій ланці сироватки крові. Найбільш типовим було підвищення вмісту ІЛ-4 (чутливість визначення - 78,4%, специфічність 60%, PPV 94,5%, NPV 24%); вмісту ФНП-α (чутливість - 87,5%, специфічність 70%, PPV 96,3%, NPV 38,9%) та VCAM-1 (чутливість - 96,6%, специфічність 70%, PPV 96,6%, NPV 70%). Рівень ІНФ-γ у сироватці крові суттєво не змінювався. Доведено наявність слабкої міжцитокінової взаємодії усередині системи цитокінів/ VCAM-1 при легкому перебігу АД (КЛ=16,7%), високу ступінь інтеграції показників при середньотяжкому перебігу (КЛ=50%) та абсолютну відсутність суттєвих кореляційних зв’язків при тяжкому перебігу хвороби.
6. Методами «шкірного вікна» та обережної пункційної біопсії шкіри ідентифіковано імунокомпетентні клітини у мазках-відбитках, надана імуноморфологічна характеристика мікробіоптатів шкіри при різних клінічних формах АД. Встановлені наступні імуноморфологічні критерії дермограм уражених ділянок шкіри при АД: CD3=71,35±2,62%; CD4=44,4±2,68%; CD8=27,65±2,7%; CD14=10,05±1,53%; CD16=17,75±1,35%; CD20=16,65±1,04%. Відносна кількість основних клонів імунних кліток у лімфо-макрофагальних інфільтратах мікробіоптатів шкіри (у полі зору х 400, у перерахуванні на 100 клітин) при ексудативній формі становить: CD4=46,0±6,0; CD8=23,0±4,0; відношення CD4:CD8=2,0±0,4; CD16=8,0±0,5; HLA-DR=0,5±0,05; плазматичні клітини IgE=0,2±0,02; С-3 фракція комплементу=0,3±0,04; при еритемато-сквамозній: CD4=47,0±5,5; CD8=16,0±3,5; відношення CD4:CD8=2,9±0,5; CD16=5,0±0,6; HLA-DR=0,9±0,09; плазматичні клітини IgE=0,3±0,06; С-3-фракція комплементу=0,5±0,08; при ліхеноїдній: CD4=48,0±6,0; CD8=13,0±2,0; відношення CD4:CD8=3,6±0,5; CD16=4,0±1,0; HLA-DR=1,8±0,3; плазматичні клітини IgE=0,9±0,08; С-3-фракція комплементу=1,5±0,6.
7. Доведено значення змішаної сенсибілізації у більшості (45%) дітей, хворих на АД. Ідентифіковані найбільш поширені в Східному регіоні України харчові, побутові та пилкові алергени.
8. У мікробному біоценозі шкіри при АД визначено переважання грампозитивної флори (монокультури стафілокока, його асоціації з ентерококом, інколи - стрептококом). Встановлена висока чутливість мікрофлори шкіри до антибіотиків (представлені у порядку зниження чутливості): мєронему, абакталу, гентаміцину, ріфампіцину, ципрофлоксацину, норфлоксацину, цефазоліну, цефтріаксону, лінкоміцину.
9. Доведена висока клінічна ефективність крему 1% пімекролімусу («Елідел») при комплексному лікуванні АД у дітей в когортному дослідженні. Визначено місце крему у вітчизняних протоколах лікування показане застосування при гострій та підгострій стадіях АД при загостренні легкого та середньотяжкого ступеню.
10.Створено математичну модель оцінки тяжкості перебігу АД у дітей, яка з вірогідністю 98% математичними засобами дозволяє об’єктивно визначити тяжкість та прогноз захворювання.