ВОЗМОЖНОСТИ МАММОСЦИНТИГРАФИИ В ПЕРВИЧНОЙ ДИАГНОСТИКЕ И ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

brief description

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИНСТИТУТ РАКА
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

На правах рукописи

ВОЙТ НАТАЛЬЯ ЮРЬЕВНА

УДК 546.79:616073.916]:618/19006.6

ВОЗМОЖНОСТИ МАММОСЦИНТИГРАФИИ В ПЕРВИЧНОЙ ДИАГНОСТИКЕ И ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.23 лучевая диагностика и лучевая терапия

Диссертация
на соискание научной степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Солодянникова Оксана Ивановна

Киев - 2009

СОДЕРЖНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ, СИМВОЛОВ, ЕДИНИЦ, ТЕРМИНОВ 3
ВСТУПЛЕНИЕ 4
ГЛАВА 1. МАММОСЦИНТИГРАФИЯ В ДИАГНОСТИКЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (Обзор литературы)
1.1 Методы лучевой диагностики РМЖ 11
1.2 Методы ядерной медицины в диагностике РМЖ 14
1.3 Основные РФП, используемые для МСГ и механизмы кинетики их в опухолевой клетке 25
1.4 Оценка эффективности НАХТ и прогноз химиорезистентности РМЖ с помощью МСГ 33
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 40
2.2. Методики исследования
2.2.1. Определение диагностической эффективности МСГ с различными РФП 47
2.2.2. Определение кинетических параметров 99m Tc-МИБИ в опухоли при РМЖ 53
2.2.3 Оцека эффективности НАХТ с помощью параметров кинетики
99m Tc-МИБИ 55
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Диагностическая эффективность МСГ с различными РФП 58
3.2. Кинетические параметры 99m Tc-МИБИ в опухоли при РМЖ 91
3.3. Оценка эффективности противоопухолевого лечения с помощью параметров кинетики 99mTc- МИБИ 94
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 109
ВЫВОДЫ 116
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОММЕНДАЦИИ 118
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 119

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ, СИМВОЛОВ, ЕДИНИЦ, ТЕРМИНОВ
ГМПАО - гексаметилпропиленаминаксима
ДМСА - димеркаптосукциновая кислота
Ир - индекс ретенции
КТ - компьютерная томография
Кv - коэффициент относительного снижения сцинтиграфичекого объема
Кp - коэффициент относительного снижения накопления
МГ - маммография
МИБИ - метоксиизобутилизонитрил
МСГ - маммосцинтиграфия
МРТ - магнитно резонансная томография
МДФ -метил-дифосфонат
МБк - мегабеккерекль
МЗв - милизиверт
НАХТ - неоадъювантная химиотерапия
НПЗ - негативное предсказательное значение
ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография
ПБ - пункционная биопсия
ППЗ - положительное предсказательное значение
ПЭТ - позитронно эмиссионная томография
Руд. - удельный процент включения препарата
РМЖ - рак молочной железы
РФП - радиофармпрепарат
Т1/2 - период полувыведения
Тс - технеций
УЗИ - ультразвуковое исследование
18F - ФДГ - флюоро-дезоксиглюкоза
ХТ - химиотерапевтическое лечение

ВСТУПЛЕНИЕ

Актуальность темы. Рак молочной железы является одним из самых распространенных форм рака среди женского населения планеты. В структуре онкологической заболеваемости это заболевание занимает лидирующие позиции среди причин смерти женщин трудоспособного возраста, что делает его острой медико-социальной проблемой во всем мире.
По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется более 1,2 млн. новых случаев заболеваний [World Health Organization, 2005]. Ежегодный прирост заболеваемости РМЖ в среднем составляет около 3% [59].
По данным литературы уровень заболеваемости РМЖ за последние 45 лет (1963 2008гг.) вырос с 17,8 до 61, 7 на 100 тыс. женского населения, то есть почти в 3,5 раза [42, 44].
К сожалению, распространенные и генерализованные формы РМЖ (IIIB IV ст.), составляют значительную часть в структуре первичной заболеваемости, что свидетельствует о недостаточной эффективности диагностики [29,30]. Поэтому своевременное выявление этого заболевания и сегодня остается актуальной проблемой онкологии.
Ведущим неинвазивным методом диагностики РМЖ на протяжении десятилетий является рентгеновская маммография [17, 23, 24, 75]. В качестве дополнительных методов исследования сегодня широко используются ультразвуковая диагностика [9, 10, 18, 95], компьютерная томография [13, 45, 184], магнитнорезонансная томография [2, 53, 78, 93]. Каждый из этих методов имеет свои преимущества и недостатки [3, 11, 25, 57].
Со средины 90-х годов все большую популярность завоевывает новый самостоятельный метод радионуклидной диагностики маммосцинтиграфия. Метод основан на визуальной оценке распределения онкотропного радиофармпрепарата в тканях молочной железы, при этом очаг визуализируется по типу «горячего узла» [22, 27, 36, 41, 98, 119].
МСГ применяется, как уточняющий метод при сомнительных данных МГ, а в некоторых случаях является единственным методом выбора (например, при наличии имплантатов молочной железы) [38, 82, 87, 116]. Одним из преимуществ МСГ является возможность оценки распространенности патологического опухолевого процесса, а, следовательно, и прогноза заболевания [39, 81, 101, 118]. Интересным и важным аспектом этого метода может стать оценка химиорезистентности опухоли молочной железы при помощи определения кинетических параметов РФП в опухоли. [14, 26, 138]. Теоретическими предпосылками для этого является наличие корреляции между скоростью выведения РФП - липофильным катионом метоксиизобутилизонитрилом, меченным технецием, и уровнем Р-мембранного гликопротеина, который, в свою очередь, кодируется специальным геном полирезистентности к химиопрепаратам (multi drug resistance 1 MDR 1) [61, 117, 149, 160, 176]. Однако, до сих пор дискутабельным остается вопрос разработки оптимального протокола оценки параметров кинетики 99mTc-МИБИ, а также определения пороговых значений уровня накопления и скорости элиминации этого РФП для определения химиорезистентости.
Кроме того, являясь функциональным методом исследования, МСГ дает возможность исследовать изменения опухолевой ткани в ходе химиотерапевтичекого лечения до появления структурных морфологических изменений [21, 32, 83, 153].
Следует отметить, что перспективы использования МСГ, как метода радионуклидной диагностики, связаны, прежде всего, с дальнейшим расширением спектра РФП, которые возможно использовать для ее проведения [70, 88]. Выбор наиболее оптимального по физико-химическим свойствам препарата, необходим для того, чтобы обеспечить не только высокую чувствительность и специфичность метода, но и для того, чтобы метод был экономически доступным для широкого применения в клинической практике.
Все вышеотмеченное определило выбор цели и постановку задач научно-исследовательской работы.
Связь роботы с научными программами, планами, темами.
Диссертация выполнена в рамках двух научно-исследовательских работ отделения ядерной медицины Национального института рака «Исследование эффективности новых туморотропных радиофармпрепаратов для диагностики рака молочной железы и его раcпроcтраненности» (№ гос.регистрации 0105U000555), «Изучить возможности комплексной радионуклидной «in vivo» и «in vitro» діагностики для оценки эффективности химиотерапевтического лечения и механизмов формирования химиорезистентности у больных раком молочной железы» (№ гос.регистрации 0108U000194), что входит в координационный план приоритетных направлений научных исследований, утвержденных Министерством охраны здоровья Украины.
Цель исследования улучшить радионуклидную диагностику РМЖ путем усовершенствования методики маммосцинтиграфии и разработки радионуклидных критериев оценки эффективности ХТ лечения злокачественных опухолей молочной железы.
Основные задачи исследования:
1. Исследовать диагностическую информативность маммосцинтиграфии с 99mTc-МИБИ при обследовании больных РМЖ.
2. Определить чувствительность и специфичность маммосцинтиграфии с 99mTc-(V)ДМСА для визуализации опухолей у больных РМЖ.
3. Разработать протокол проведения маммосцинтиграфии с 99mTc-ГМПАО для визуализации злокачественных опухолей молочной железы.
4. Выделить оптимальный РФП для проведения мамосцинтиграфии с учетом показателей чувствительности, специфичности, точности.
5. Разработать сцинтиграфическую методику определения кинетических параметров 99mTc-МИБИ в опухоли при РМЖ.
6. Разработать радионуклидные критерии оценки для определения эффективности ХТ лечения злокачественных опухолей молочной железы.
7. Определить роль и место МСГ в первичной диагностике РМЖ. Разработать алгоритм применения МСГ.
Объект исследования: 136 больных c подозрением на опухолевое поражение молочных желез.
Предмет исследования: Маммосцинтиграфия с различными РФП, кинетические параметры 99mTc-МИБИ в опухолях РМЖ, радионуклидные критерии оценки эффективности ХТ лечения у больных РМЖ.
Методы исследования. Использованы радионуклидные, клинические и статистические методы.
Научная новизна полученных результатов.
Впервые в Украине проанализирована диагностическая эффективность МСГ с 99mTc-МИБИ, 99mTc-(V)ДМСА, 99mTc-ГМПАО с определением показателей чувствительности, специфичности и точности метода для каждого их этих РФП у больных РМЖ.
Впервые проведен сравнительный анализ диагностической информативности МСГ с 99mTc-МИБИ, 99mTc-(V)ДМСА, 99mTc-ГМПАО и обоснован выбор оптимального РФП для проведения МСГ.
Впервые в Украине разработана методика оценки кинетики РФП накопления и скорости выведения 99mTc-МИБИ из опухоли у больных РМЖ.
Впервые определены радионуклидные критерии оценки эффективности неоадьювантной химиотерапии (НАХТ) у больных РМЖ на основании параметров кинетики 99mTc-МИБИ.
Впервые в Украине определена роль и место сцинтиграфического исследования злокачественных опухолей молочной железы в комплексе лучевых методов диагностики первичного РМЖ у больных с мало- или неинформативными маммографическими данными, а также изучена возможность использования МСГ в оценке эффективности химиотерапевтического лечения у больных РМЖ.
Практическое значение полученных результатов.
На основании исследования диагностической информативности каждого РФП в отдельности - 99mTc-МИБИ, 99mTc-(V)ДМСА, 99mTc-ГМПАО определен наиболее оптимальный РФП, обеспечивающий не только высокую чувствительность, специфичность и точность, но и экономическую доступность для широкого применения в клинической практике.
Создан оптимальный протокол количественной оценки параметров кинетики 99mTc-МИБИ в опухолях молочной железы и определена возможность их использования для оценки эффективности ХТ-лечения у больных РМЖ.
Разработан алгоритм, определяющий место МСГ в комплексе лучевых методов диагностики РМЖ.
Внедрение результатов диссертации. По материалам диссертационной работы опубликовано 13 научных работ, в том числе 8 журнальных статей, в изданиях, рекомендованных ВАК Украины. По результатам диссертации получен Патент на изобретение Украины № 24373 «Спосіб радіонуклідної діагностики пухлин та лімфометастазів раку молочної залози» (зарегистрирован в Государственном реестре патентов Украины полезных моделей 25 июня 2007г.), патент на изобретение № 42669 «Спосіб прогнозування ефективності хіміотерапії хворих на рак молочної залози» (зарегистрирован в Государственном реестре патентов Украины полезных моделей 10 июля 2009г.)
Результаты диссретационной работы используются в клинической практике Национального института рака, ГУ «Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова АМНУ», Центрального клинического госпиталя МО Украины, в педагогическом процессе кафедры радиологии НМАПО им. П.Л. Шупика и Национального медицинского университета им. акад.А.А. Богомольца.
Личный вклад соискателя.
Автор является непосредственным исполнителем маммосцинтиграфии на всех этапах, включая процесс приготовления РФП, запись исследования, качественную и количественную оценку полученных данных, анализ полученных результатов и формулирование заключения. Все разделы научного исследования информационный поиск, анализ и окончательная интерпретация результатов - выполнены лично диссертантом. Диссертантом определена диагностическая ценность метода и выделен наиболее оптимальный РФП для МСГ, а также разработаны радионуклидные критерии оценки эффективности ХТ-лечения у больных РМЖ по данным маммосцинтиграфии.
Апробация работы.
Доклады по результатам работы представлены на международном ежегодном конгрессе Европейской Ассоциации ядерной медицины в 2006г. в г. Афины (Греция), в 2007г. в г. Копенгагене (Дания), в 2008 г. в г. Мюнхене (Германия), в 2009г. в г. Барселона (Испания), дважды на заседаниях Киевского городского товарищества ядерной медицины (2007, 2008гг), на конференции Украинского Товарищества специалистов ядерной медицины в г. Киеве в 2008г., на конгрессе Ассоциации радиологов Украины в г. Киеве в 2009г.
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 13 научных работ, в том числе 8 журнальных статей, в изданиях, рекомендованных ВАК Украины.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из вступления, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их анализа, выводов, практических рекомендаций, списка использованных литературных источников.
Полный объем диссертации 139 страниц. Список литературных источников содержит 189 наименований и занимает 20 страниц. Диссертация иллюстрирована 29 таблицами и 21 рисунком.

bibliography

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

РМЖ занимает лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности у женщин, как в Украине, так и в мире [1, 42, 49, 59]. При этом наблюдается устойчивая тенденция к ежегодному росту заболеваемости, особенно среди женщин трудоспособного возраста. [1, 7, 20, 43, 59]. На сегодняшний день известно, что выбор адекватной тактики лечения и показатели выживаемости при РМЖ в значительной мере зависят от точности диагностики, как первичной опухоли, так и регионарной распространенности процесса [5, 12, 25, 29, 51].
Приоритетное место в лучевой диагностике РМЖ занимает МГ. Несмотря на относительно высокую чувствительность метода (85-90%) особенно среди женщин в постменопаузальном периоде, МГ менее информативна у женщин с плотной тканью молочной железы, при наличии имплантов молочной железы, фоновых дисгормональных дисплазиях или выраженном фиброаденоматозе, наличии рубцовой ткани после хирургического лечения, состояние после ЛТ. Относительно низкая специфичность МГ и низкий ППЗ(10-35%) отмечаются при непальпируемых раках[64, 65, 75, 85, 87].
Дополнительными методами диагностики РМЖ, относящимися к группе методов, оценивающих, также как и МГ, морфологические изменения, являются УЗИ, КТ, МРТ [9, 13, 17, 23, 53]. Каждый из них используется по показаниям в строго специфических клинических ситуациях для уточнения диагноза. В целом, дополнительные методы лучевой диагностики РМЖ имеют низкую чувствительность и вариабельную специфичность.
Современные подходы к лечению РМЖ практически при всех формах, в том числе и при раннем выявлении злокачественной опухоли, включают в себя не только хирургическое лечение, но и химиолучевую терапию. При этом, однако, возможности оценки биологического состояния опухоли при РМЖ современными методами лучевой визуализирующей диагностики значительно отстают от потребностей клиники. В частности, отсутствуют объективные способы оценки метаболического состояния опухоли в ходе курса химиотерапии до того, как начнут проявляться морфологические изменения, доступные методам рентгеновской КТ, маммографии, ультразвуковой визуализации. В тоже время, радионуклидная маммосцинтиграфия относится к группе методов, оценивающих функциональное состояние ткани, так как ее принцип основан на физиологическом распределении радиометки и активном ее поглощении клетками с активным метаболизмом. Такой механизм создает предпосылки для использования метода в качестве индикаторного в процессе лечения, в частности, химиотерапевтического.
Для МСГ был исследован широкий спектр радиофармпрепаратов. Однако, усовершенствование методики маммосцинтиграфии путем подбора наиболее информативного РФП с учетом оптимальных физико-химических особенностей препарата продолжается и сегодня.
Помимо визуально-качественных характеристик патологического процесса, МСГ способна дать количественную оценку объема, кровоснабжения, интенсивности неоангиогенеза в патологической ткани путем определения параметров кинетики РФП в исследуемом очаге.
Следовательно, МСГ может быть использована не только на этапах первичной диагностики РМЖ, для визуально - качественного определения наличия или отсутствия патологического очага, но и для оценки состояния опухоли в процессе противоопухолевого лечения. Методологической основой является регистрация метаболических изменений с помощью количественных изменений параметров кинетики РФП в опухолевом очаге. Вместе с тем, на сегодняшний день в литературе нет единого мнения, какие из множества кинетических параметров наиболее оптимально отражают функциональные изменения в опухолевой ткани при РМЖ под влиянием ХТ-лечения.
Исходя из вышесказанного, целью нашей работы определено улучшить радионуклидную диагностику РМЖ путем усовершенствования методики маммосцинтиграфии и разработки радионуклидных критериев оценки эффективности ХТ лечения злокачественных опухолей молочной железы.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: исследовать диагностическую информативность маммосцинтиграфии с 99mTc-МИБИ при обследовании больных РМЖ; определить чувствительность и специфичность маммосцинтиграфии с 99mTc-(v)ДМСА для визуализации опухолей у больных РМЖ; разработать протокол проведения маммосцинтиграфии с 99mTc-ГМПАО для визуализации злокачественных опухолей молочной железы; выделить оптимальный РФП для проведения мамосцинтиграфии с учетом показателей чувствительности, специфичности, точности; разработать сцинтиграфическую методику определения кинетических параметров 99mTc-МИБИ в опухоли при РМЖ; разработать радионуклидные критерии оценки для определения эффективности ХТ лечения злокачественных опухолей молочной железы; определить роль и место МСГ в первичной диагностике РМЖ и разработать алгоритм ее применения.
Для решения поставленных задач были исследованы 136 женщин с опухолевыми образованиями молочных желез. В ходе исследований у 96 из них верифицирован РМЖ. Условно-контрольную группу составили 40 женщин с доброкачественными заболеваниями молочных желез из которых у 32 диагностирован диффузный фиброаденоматоз, у 6 фиброзно-кистозная мастопатия разной выраженности, у 2-кисты молочных желез.
Для определения наиболее информативного радиофармпрепарата по показателям диагностической эффективности 96 пациенткам с РМЖ и 40 женщинам условно-контрольной группы была проведена статическая МСГ с 99mTc-МИБИ, 99mTc-(V) ДМСА и 99mTc-ГМПАО. Больные были поделены на 3 подгруппы в зависимости от используемого РФП. Для оценки параметров кинетики 99mTc-МИБИ в опухоли при РМЗ 20 пациенткам была проведена динамическая МСГ и 10 статическая. С целью определения радионуклидных критериев оценки эффективности противоопухолевого лечения РФП статическая МСГ с 99mTc- МИБИ выполнена 30 пациенткам до и после 2 курсов НАХТ.
В результате проведенных исследований установлено, что для всех трех РФП, которые исследованы в нашей работе сцинтиграфические признаки злокачественного процесса были одинаковы гиперфиксация радиометки по типу «горячего узла» со значением индекса «опухоль/фон» более 140%.
Наиболее эффективным РФП по показателям чувствительности, специфичности и точности является 99mTc- МИБИ. При этом интенсивность включения РФП, как правило, возрастала в зависимости от степени выраженности пролиферативной активности. Так, например, накопление было достаточно низким при фиброаденомах и при кистозных образованиях в молочной железе, что указывало на отсутствие в очаге активно-пролиферирующей ткани.
Выявлено, что чувствительность МСГ для всех трех РФП была детерминирована размерами опухоли и при диаметре мене 10мм составляла 60% (99мТс-ГМПАО) 66% (99мТс-МИБИ и 99мТс-(V)ДМСА). В тоже время, опухоли более 10 мм выявлялись в 96% случаев при МСГ с 99мТс-МИБИ, в 88% - при МСГ с 99мТс-(V)ДМСА, и в 87% при МСГ с 99мТс-ГМПАО. Что касается новообразований на фоне вторичной отечно-инфильтративной форме РМЖ, то при использовании МСГ с 99мТс-МИБИ этот показатель составил 90%, МСГ с 99мТс-(V)ДМСА - 100%, тогда как для 99мТс-ГМПАО чувствительность составила 60%. Для визуализации мультицентричного роста опухоли молочной железы чувствительность МСГ для всех трех РФП была идентичной и характеризовалась высокими показателями 100 %.
Ложноотрицательные результаты МСГ для всех трех РФП были обусловлены малым размером опухоли или наличием выраженного диффузного воспалительного процесса в ткани.
В оценке регионарной распространенности опухолевого процесса чувствительность МСГ с 99мТс-МИБИ составила 71%, 99мТс-(V)ДМСА - 60%, 99мТс-ГМПАО 58,3%.
Наибольшую информативность МСГ, по результатам нашего исследования, обеспечивал 99мТс-МИБИ. Чувствительность в диагностике первичного очага равнялась 90,6%, специфичность 100%, точность 95,4%. Наименее информативной МСГ оказалась при использовании 99мТс-ГМПАО, так как его чувствительность составила 81%, специфичность 90%, точность 83,9%, что объясняется недостаточной химической стабильностью комплекса. Аналогичные показатели были получены и другими исследователями [40, 70, 168,] при оценке возможности сцинтиграфического исследования с 99мТс-ГМПАО.
Для решения задачи разработки сцинтиграфической методики определения кинетических параметров 99mTc-МИБИ в опухоли при РМЖ динамическая и статическая МСГ была проведена 20 и 10 пациенткам соответственно до начала НАХТ.
Исследуя кинетические параметры 99мТс-МИБИ в опухоли при РМЖ, мы пришли к выводу, что наиболее информативными параметром, для количественной оценки накопления в опухолевом узле, является индекс «опухоль/фон», рассчитанный на 10 минуте после введения РФП. Для оценки процессов выведения 99мТс-МИБИ из патологического очага молочной железы анализировались два показателя период полувыведения и индекс ретенции. Существенной коррелятивной зависимости между Т1/2, размером опухоли, степенью дифференциации или относительным уровнем накопления РФП в нашем исследовании не выявлено, что, скорее всего объясняется преобладанием в группе больных, которых мы анализировали, пациентов с относительно невысоким значением этого показателя (23 человека из 30).
Для решения задачи разработки радионуклидных критериев оценки эффекта химиотерапевтического лечения у больных РМЖ, параметры кинетики 99мТс-МИБИ были рассчитаны и проанализированы у 30 пациенток дважды до и после двух курсов НАХТ. При этом исходный индекс «опухоль/фон» был достоверно ниже в группе с благоприятными результатами химиотерапевтического лечения (менее 200%), где регрессия опухоли составляла более 50%. В этой же группе наблюдался и более низкий индекс ретенции ( менее 3). Напротив, в группе с резорбцией опухоли менее 50 % после двух курсов НАХТ включения препарата в опухоль до начала лечения было высоким (индекс «опухоль/фон» более 200%), а выведение 99мТс-МИБИ более интенсивным, что характеризовалось высокими значениями индекса ретенции до и после химиотерапии.
Опираясь на полученные данные, по результатам МСГ, выполненной до начала НАХТ, можно прогнозировать выраженность ответа опухоли на планируемое лечение. В частности, в случаях высоких значений индекса «опухоль/фон» и индекса ретенции, возможно предполагать слабый ответ опухоли на ХТ.
Использование радионуклидных критериев для оценки эффекта ХТ лечения, а именно показателя удельного накопления 99мТс-МИБИ в опухоли, коэффициентов относительного снижения сцинтиграфического объема и относительного снижения накопления до и после НАХТ, позволило выявить достоверную коррелятивную зависимость между удельным накоплением, отражающим соотношение включения препарата в опухоль, ее сцинтиграфическим объемом и эффектом ХТ-лечения. Так, установлено, что, чем выше показатель удельного накопления РФП в опухоли, тем выраженнее химиотерапевтический эффект лечения.
Изучая динамику изменений относительного снижения сцинтиграфичского объема опухоли и относительного снижения накопления в зависимости от эффекта ХТ, мы пришли к выводу, что эти радионуклидные показатели являются достаточно чувствительными, учитывая их физиологически обоснованную возможность отражать процессы метаболизма в опухолевой ткани. После двух курсов НАХТ происходило существенное и высокодостоверное уменьшение объема узла повышенной аккумуляции 99мТс-МИБИ и относительного снижения накопления РФП в группе больных с резорбцией опухоли более 50% (46 и 64,1% соответственно). При анализе изменений этих показателей МСГ в группе пациентов с менее выраженным эффектом ХТ (резорбция опухоли менее 50%) относительное снижение сцинтиграфического объема составило 21,2%, а относительное снижение аккумуляции РФП 36,4%. По данным МГ и УЗИ у трех больных после двух курсов НАХТ наблюдалась стабилизация процесса. При этом, сцинтиграфический объем очагов в молочной железе не измениялся. Коэффициент относительного накопления во всех трех случаях снижался и составил 21,9%, что указывало на процессы угнетения метаболизма в опухолевой ткани в ответ на ХТ-лечение. Следует отметить, что по нашим данным и данным литературы [35, 69,132] эти изменения наступают раньше, чем структурные.
Следовательно, проведенный нами анализ изменений параметров кинетики 99мТс-МИБИ в процессе НАХТ у больных РМЖ, позволил подтвердить целесообразность использования радионуклидных критериев оценки эффективности ХТ-лечения у данной категории больных для проспективного наблюдения за биологическим состоянием первичной опухоли в ходе медикаментозного лечения, а также выявлением подавления признаков пролиферации в опухолевом очаге под влиянием медикаментозного лечения.
Проведенная нами работа позволила определить место МСГ в алгоритме обследования больных РМЖ. В случае позитивных результатов рентгеновской маммографии МСГ может быть использована для уточнения размеров опухоли, оценки распространенности опухолевого процесса, диагностики мультифокального и мультицентрического характера роста опухоли. При неинформативной или сомнительной рентгенологической картине, МСГ проводять с целью уточнения диагноза. В этом случае статическая МСГ может быть дополнена ОФЭКТ - исследованием. Кроме того, целесообразно и обосновано использование МСГ в процессе НАХТ для оценки эффективности лечения.
Таким образом, проведенные нами исследования позволили усовершенствовать методику МСГ, путем выбора наиболее информативного РФП для обследования больных с сомнительными или неинформативными данными МГ. Разработанные радионуклидные критерии оценки эффективности НАХТ у больных РМЖ, а именно коэффициенты относительного снижения сцинтиграфического объема и накопления - дали возможность расширить спектр инструментальных методов в оценке эффективности противоопухолевого лечения.

ВЫВОДЫ

В диссертационной работе решается актуальная задача клинической радиологии и онкомаммологии усовершенствование комплексной диагностики РМЖ у больных с малоинформативными результатами рентгенологического и ультразвукового исследования, а также использование данных статической и динамической МСГ для оценки эффективности и прогнозирования ответа опухоли на ХТ - лечение.
1. МСГ является эффективным методом диагностики РМЖ, который может быть рекомендован в качестве дополнительного при малоинформативных результатах МГ и УЗИ, а также для оценки распространенности опухолевого процесса и контроля химиотерапевтического лечения.
2.При первичной диагностике РМЖ чувствительность МСГ с 99мТс МИБИ составила 90,6%, специфичность 100%, точность 95,4%. Диагностическая эффективность 99мТс (V)ДМСА была несколько меньше: чувствительность 85%, специфичность 100%, точность 86,2%. При использовании 99мТс ГМПАО чувствительность равнялась 81%, специфичность- 90%, точность 83,9%.
3.Основными причинами ложно-отрицательных результатов при проведении МСГ являются малые размеры опухолевого очага (менее 1 см) и низкое накопление РФП в нем.
4.В результате анализа показателей кинетики РФП (с 99мТс МИБИ) в опухолевом очаге при РМЖ установлена достоверная коррелятивная зависимость (r=0,913; p<0,005) между относительным накоплением РФП и размером опухоли наличием признаков распространенности процесса. Зависимости между периодом полувыведения РФП, размером опухоли и степенью ее дифференцировки не установлено
5.Предложенные коэффициенты относительного снижения накопления РФП (Кр) и относительного снижения объема очага (Кv) являются чувствительными показателями объективного контроля за эффективностью ХТ лечения. При этом, показатель Кр позволяет оценивать изменения метаболической активности опухолевых клеток до появления изменений размеров опухолевого очага.
6. Положительный эффект НАХТ наблюдался у больных с низким уровнем накопления 99мТс МИБИ и более медленным его выведением из опухоли (невысокий индекс ретенции). Снижение эффективности ХТ - лечения -отмечалось при высоких значениях показателя «опухоль/фон» и удельного накопления РФП, что позволяет использовать параметры кинетики 99мТс МИБИ для прогнозирования ХТ резистентности.
7. Разработанный алгоритм, определяющий место МСГ в комплексной диагностике опухоли при РМЖ, может быть использован как на этапе первичного выявления опухоли, так и для наблюдения за больными при ХТ лечении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОММЕНДАЦИИ

1. В результате проведенного исследования диагностической информативности трех РФП (99мТс-МИБИ, 99мТс-(V)ДМСА, 99мТс-ГМПАО) наиболее оптимальным из них для проведения МСГ определен 99мТс-МИБИ, который обеспечивает наиболее высокую чувствительность, специфичность и точность. Вместе с тем, для рутинного использования может быть рекомендован 99мТс-(V)ДМСА, который при более низких показателях чувствительности, специфичности и точности, является экономически доступным для широкого использования в клинической практике.
2. Маммосцинтиграфия с 99мТс-МИБИможет быть использована у больных раком молочной железы в качестве метода динамического контроля опухолевой ткани в процессе НАХТ, а также для прогнозирования возможного ее эффекта, что позволяет планировать предоперационное лечение.
3. В качестве количественных критериев для прогнозирования и оценки эффекта противоопухолевого лечения следует использовать комплекс показателей: индекс «опухоль/фон», индекс ретенции, коэффициент относительного снижения сцинтиграфических объемов опухоли, коэффициент относительного снижения накопления. Эти показатели рекомендовано рассчитывать дважды до и после 2-х курсов НАХТ. При этом необходимо учитывать, что позитивный эффект ХТ-лечения чаще наблюдается у больных со значением индекса «опухоль/фон» менее 200% и индексом ретенции менее 3, определенных до начала медикаментозной терапии.
4. Разработанный алгоритм, определяющий место МСГ в комплексе лучевых методов диагностики РМЖ у больных с сомнительными или неинформативными данными МГ и УЗИ, может быть использован как для первичной диагностики, так и для контроля эффективности НАХТ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксель Е.М. Злокачественные образования молочной железы. Состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность / Е.М. Аксель // Маммология. — 2006. — № 1. — С. 9—15.
2. Анищенко Л.В. Чувствительность магнитно-резонансной томографи и маммографии при выявлении узловой и мультицентрической форм рака молочной железы / Л.В. Анищенко, В.Н. Соколов // ХI з’їзд онкологів України : матеріали з’їзду. 29 трав. — 02 черв. 2006р., м. Судак, АР Крим. — К., 2006. — С. 69.
3. Божок Є. М. Диференційна діагностика і верифікація раку грудної залози з використанням малоінвазивних променевих методів дослідження : Автореф. дис. канд. мед. наук : спец. 14.01.23 / Є. М. Божок. — К., 2006. — 20с.
4. Сцинтиграфическая оценка локального поглощения 99mTc-MИБИ при раке молочной железы / С.А. Величко, Е.М. Слонимская, Ю.Э. Ряннель [и др.] // Мед. радиол. и радиац. безопасность. — 1996. — № 4. — С. 39—43.
5. Ворожко А.Г., Конаныхин В.И., Новицкий И.М. К оценке запущенности злокачественных новообразований / А.Г. Ворожко, В.И. Конаныхин, И.М. Новицкий // ХI з’їзд онкологів України : матеріали з’їзду. 29 трав. — 02 черв. 2006р., м. Судак, АР Крим. — К., 2006. — С. 8.
6. Использование сцинтиграфии с 99mTc-MИБИ для диагностики заболеваний щитовидной и паращитовидных желез / Н. В. Гульчий, Е.С. Кущаева, С.С. Макеев [и др.] //Укр. мед. часопис. — 2003. — Т. 33, № 1. — С. 43—51.
7. Давыдов М.И. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и стран СНГ в 2006г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2008. — Т. 19, № 2. — С. 55.
8. Дыкан И.Н. Проблемы внедрения в Украине маммографического скрининга и пути их решения / И.Н. Дыкан, Ю.Н. Коваленко // Актуальні питання використання сучасного рентгенологічного обладнання : наук. ст. та тези доп. (м. Ялта, 28-30 трав., 2007р.). Опубл. : Променева діагностика, променева терапія. — К., 2007. — С. 35—36.
9. Рентгеновская и ультразвуковая маммография как основные методы диагностики патологии молочных желез / Е.С. Meньшакова, Ю.Ф. Сахно, М.П. Вавилов [и др.] // Вестн. последиплом. мед. образования — 2002. — № 4. — С. 46—49.
10. Ультразвуковое исследование в диагностике опухолей молочной железы / Ф.Ф. Муфазалов, И.В. Верзакова, Р.Г. Валеев [и др.] // Перспективы развития интервенционной радиологии : тез. докл. Пленума Росс. ассоциации. радиологов. — М., 2002. — С. 56.
11. Коваленко Ю. Мамографія в Україні: сьогодення та майбутнє / Ю. Коваленко, Ю. Міронова // Радіологічний вісник. — 2006. — Т. 3, № 17. — С.21—23.
12. Комарова Л.Е. Снижение смертности от рака молочной железы как результат программ скрининга / Л.Е. Комарова // IV съезд онкологов и радиологов СНГ : избран. лекции и докл. — Баку, 28 сент. — 1 окт. 2006г. — Баку, 2006. — С. 73—77.
13. Лукьянченко А.Б. Рентгеновская компьютерная и магнитно-резонансная томография в диагностике и оценке распространенности рака молочной железы / А.Б. Лукьянченко, Н.Ю. Гурова // Радіологія — практика. — 2001. — № 3. — С. 3—9.
14. Прогностическое значение маммосцинтиграфии в оценке эффективности химиотерапии рака молочной железы / А.А. Медведева, В.Ю. Усов, Е.В. Барышева [и др.] // Рак репродуктивных органов. Профилактика, диагностика, лечение : тез. докл. региональной науч.-практ. конф. — Томск, 2—5 сент., 2002. — С. 77.
15. Мечев Д.С. Радионуклиды в диагностике и лечении рака молочной железы / Д.С. Мечев — К. : Здоров′я, 1986. —104 с.
16. Мякиньков В.Б. К вопросу о повышении эффективности лучевых методов диагностики патологи молочной железы / В.Б. Мякиньков, И.В. Сокур, М.Н. Пустовойченко // Актуальні питання використання сучасного рентгенологічного обладнання : наук. ст. та тези доп. (м. Ялта, 28-30 трав., 2007р.). Опубл. : Променева діагностика, променева терапія. — К., 2007. — С. 27—28.
17. Нуднов Н.В. Комплексная диагностика заболеваний молочной железы / Н.В. Нуднов, Т.Г. Сергеенкова, Е.Н. Хорикова // Мед. визуал. — 2000. — № 4. — C. 49—54.
18. Нурсулаев М.Н. Комплексное ультразвуковое исследование в диагностике и оценке распространенности рака молочной железы / М.Н. Нурсулаев // Ультразвуковая диагностика. — 2000. — № 2. — С. 30—35.
19. Пасынков Д.В. К вопросу о целесообразности ультразвукового скрининга рака молочной железы у больных фиброзно-кистозной болезнью / Д.В. Пасынков, В.В. Поляков // IV съезд онкологов и радиологов СНГ : избран. лекции и докл. — Баку, 28 сент. — 1 окт. 2006г. — Баку, 2006. — С. 142—144.
20. Эпидемиология рака молочной железы у женщин репродуктивного возраста. П.М. Пихут, О.М. Пихут, А.Г. Кучиеру, Е.Н. Кудина // ХI з’їзд онкологів України : матеріали з’їзду. 29 трав. — 02 черв. 2006р., м. Судак, АР Крим. — К., 2006. — С. 12.
21. Предварительные результаты использования 99mТс-технетрила при прогнозировании эффекта предоперационной химиотерапии местнораспространеного рака молочной железы / С.М. Портной, А.А. Оджарова, С.В. Ширяев [и др.] // Вопр. онкологии. — 2006. — Т. 52, № 6. — С. 620—623.
22. Сцинтиграфія грудних залоз у діагностиці злоякісних новоутворень / О.Г. Приходько, В.А. Ульянов, В.Г. Бурукин, В.Г. Губренко // Укр. радіол. журн. — 2000. — Т. 8, вип. 4 — С. 351—354.
23. Путырский Л.А. Рак молочной железы / Л.А. Путырский — Минск : Выш. школа, 2003. — 95 с.
24. Рожкова Н.И. Рентгенологическая диагностика заболеваний молочной железы / Н.И. Рожкова — М. : Медицина, 1993. — 222 с.
25. Рожкова Н.И. Современная система и методы обследования молочних желез. Клиническая маммология / Н.И. Рожкова : темат. сб. — М. : Медицина. — 2005. Вып. 1. — С. 66—97.
26. Кількісна оцінка пухлинного кровотоку при раці молочної залози методом динамічної сцинтиграфії з 99mTc-MIБI / Ю.Є. Ряннель, Я.М. Міхаилович., Є.М. Слонимська [та ін.] // Укр. радіол. журн. — 1999. — T. 7, вип.. 4. — С. 396—400.
27. Методика и клинический опыт маммосцинтиграфии с 99mTc - технетрилом при раке молочной железы / Ю.Э. Ряннель, Е.М. Слонимская, Е.В. Баршева [и др.] // Мед. радиол. и радиац. безопасность. — 1998. — № 5. — С. 25—29.
28. Эффективность УЗИ-диагностики злокачественных опухолей молочной железы у женщин пожилого возраста / Ю.П Селезнев, В.И Беленцов, А.Н Терехов [и др.] // Реабилитация в геронтологии и гериартрии. Геронтология и гериартрия в семейной медицине : Рос. науч.-практ. конф. : — Курск , 2003. — С. 152—153.
29. Смоланка І.І. Шляхи підвищення ефективності комплексного лікування хворих на рак молочної залози / І.І. Смоланка, С.Ю. Скляр. К. : Сталь, 2007. 192 с.
30. Заболеваемость населения России злокачественными заболеваниями в 2000 г. / В.В. Старинский, Г.В. Петрова, Н.В. Харченко [и др] //Рос. онкол. журн. — 2002. — № 3. — С. 39—44.
31. Тарутинов В.И. Молочная железа : рак и предраковые заболевания / В.И. Тарутинов — К. : книга плюс, 2009. — 478 с.
32. Оценка эффективности предоперационной химиотерапии рака молочной железы по данным маммосцинтиграфии с 99mТс-Технетрилом / А.А. Тицкая, С.А. Величко, М.А. Цесарский [и др.] // Актуальные вопросы ядерной медицины и радиофармацевтики : материалы всерос. науч.-практ. конф. — Дубна, 2004. — С. 142—144.
33. Радионуклидная диагностика рака молочной железы: результаты и перспективы исследования в НИИ онкологии Томского научного центра РАМН / А.А. Тицкая, С.А. Величко, Е.М. Слонимская [и др.] // Сибир. онкол. журн. — 2004. — № 2-3. — С. 89—92.
34. Сравнение результатов маммосцинтиграфии с 99мТс-МИБИ при проведении исследования в планарном и томографическом режимах / А.А. Тицкая, В.И. Чернов, Е.М. Слонимская, И.Г. Синилкин // Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике : материалы V регион. конф. — Томск, 2008. — С. 241—242.
35. Клинический опыт применения ПЭТ с 18-фтор-2-дезоксиглюкозой для диагностики злокачественных новообразований молочной железы / Л.А Тютин, Н.П. Фадеев, А.В. Рыжкова [и др.] // Вестн. рентгенол. и радиологии. — 2001. — № 6. — С. 14—18.
36. Усов В.Ю. Маммосцинтиграфия: краткий очерк современного клинического применения / В.Ю. Усов, В. Н. Обрадович, Н.А. Костенников // Радиология практика. — 2001. — № 3. — С. 10—22.
37. Маммосцинтиграфия с 99mTc-технетрилом в оценке состояния первичной опухоли при химиотерапии рака молочной железы / В.Ю. Усов, Ю.Э. Ряннель, А.А. Медведева [и др.] // Мед. визуализация. — 2002. — № 2. — С. 86-93.
38. Маммосцинтиграфия : основы, методики, клиническое применение / В.Ю.Усов, Ю.Э. Ряннель, Я.М. Михайлович [и др.] // Мед. радиол. и радиац. безопасность. — 1999. — Т 44, № 3. — С. 72—82.
39. Возможность однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с 99mTc-технетрилом в диагностике и оценке распространения рака молочной железы / В.Ю. Усов, Ю.Э. Ряннель, С. Попадич [и др.] // Мед. визуализация. — 2001. — № 3. — С. 74—83.
40. Сцинтиграфическая визуализация рака молочной железы с помощью 99mТс-гексаметилпропиленаминоксима (Теоксима) / В.Ю. Усов, Ю.Э. Ряннель, С. Попадич [и др.] // Мед. визуализация. — 2002. — № 3. — С. 113—116.