ХРОНОМОДУЛЬОВАНА РАДІОХІМІОТЕРАПІЯ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ РАКУ ПРЯМОЇ КИШКИ

brief description

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
«ІНСТИТУТ МЕДИЧНОЇ РАДІОЛОГІЇ ім.С.П.ГРИГОР’ЄВА
АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ»

На правах рукопису

СВИНАРЕНКО АНДРІЙ ВІКТОРОВИЧ
УДК 616.351— 006+615.849+615.28

Хрономодульована радіохіміотерапія в комплексному лікуванні раку прямої кишки

14.01.23 променева діагностика, променева терапія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Науковий консультант:
член-кореспондент АМН України,
доктор медичних наук,
професор М.І.Пилипенко

Харків2008

ЗМІСТ

Вступ...........................................................................................................

6

Розділ1 Рак прямої кишки: сучасний підхід до комплексного лікування (огляд літератури).....................................................

17

1.1.Рак прямої кишки: питання епідеміології, діагностики і стадіювання.............................................................................

17

1.2.Основні підходи до комбінованого і комплексного лікування раку прямої кишки................................................

26

1.2.1.Неоад’ювантна і ад’ювантна променева і хіміотерапія первинно-резектабельного раку прямої кишки.................

36

1.2.2.Неоад’ювантна і ад’ювантна променева і хіміотерапія в комбінованому лікуванні нерезектабельного місцево-поширеного раку прямої кишки.........................................

43

1.3.Порівняння передопераційної та післяопераційної променевої та хіміопроменевої терапії раку прямої кишки.......................................................................................

48

1.4.Загальні підходи до лікування рецидивного і метастатичного раку прямої кишки......................................

56

1.5.Токсичність різних протоколів променевої та хіміотерапії раку прямої кишки..................................................................

60

1.6.Можливість використання принципів хронотерапії злоякісних пухлин як засобу підвищення ефективності радіохіміотерапії раку прямої кишки...................................

66

Розділ2 Матеріали і методи.......................................................................

80

2.1.Загальна характеристика хворих...........................................

80

2.2.Методика проведення дистанційної променевої терапії хворим на рак прямої кишки.................................................

90

2.3.Методика хрономодуляції і хіміорадіомодифікації при променевій терапії хворих на рак прямої кишки.................

94

2.4.Морфологічні методи дослідження

98

2.5.Статистична обробка результатів дослідження....................

101

Розділ 3 Вплив хрономодуляції і хіміорадіомодифікації на ефективність променевої терапії раку прямої кишки (результати власних досліджень)..............................................

104

3.1.Клінічна характеристика хворих на резектабельний і первинно-занедбаний рак прямої кишки .

104

3.1.1.Клінічна характеристика хворих на резектабельні форми раку прямої кишки .

107

3.1.2.Клінічна характеристика хворих на нерезектабельні форми раку прямої кишки .

115

3.2.Безпосередні і віддалені результати неоад’ювантної хрономодульованої радіохіміотерапії первинно-резектабельного раку прямої кишки.....................................

125

3.3.Безпосередні і віддалені результати застосування хрономодуляції і хіміорадіомодифікації на ефективність променевої терапії при місцево-поширеному раку прямої кишки ......................................................................................

132

3.4.Вплив хрономодульованої хіміорадіомодифікованої променевої терапії місцево-поширеного раку прямої кишки на динаміку симптомів і якість життя хворих.........

151

3.5.Токсичність хрономодульованої хіміорадіомодифікованої променевої терапії раку прямої кишки

155

3.5.1.Система обліку побічних ефектів...

155

3.5.2.Ранні і віддалені ускладнення хрономодульованої хіміорадіомодифікованої променевої терапії резектабельного раку прямої кишки

159

3.5.3.Ранні і віддалені ускладнення хрономодульованої хіміорадіомодифікованої променевої терапії нерезектабельного раку прямої кишки

165

3.6.Вплив хрономодульованої радіохіміотерапії на патоморфологічні зміні в пухлині у хворих на первинно-резектабельні і місцево-поширені форми раку прямої кишки ...

184

3.6.1.Морфологічна характеристика інтактного раку прямої кишки

184

3.6.2.Променевий патоморфоз раку прямої кишки після традиційної передопераційної променевої терапії в СОД 25Гр ..

190

3.6.3.Променевий патоморфоз раку прямої кишки після хрономодульованої передопераційної променевої терапії в СОД 25Гр, модифікованої хіміотерапією фторурацилом і лейковорином .....

196

3.6.4.Порівняльний терапевтичний патоморфоз резектабельного раку прямої кишки при впливі в передопераційному періоді променевої терапії в СОД 25Гр і хрономодульованої променевої терапії в аналогічній СОД, модифікованої фторурацилом і лейковорином .

201

3.6.5.Променевий патоморфоз раку прямої кишки після променевої терапії, проведеної в класичному режимі фракціонування, в СОД 50Гр ...

207

3.6.6. Терапевтичний патоморфоз раку прямої кишки після хрономодульованої променевої терапії в СОД 50Гр, модифікованої 5-фторурацилом і лейковорином

212

Розділ 4 Аналіз та обговорення власних результатів досліджень ............

218

Висновки..................................................................................................

278

Перелік використаної літератури.........................................

280

Додатки.....................................................................................................

320

Додаток А Список хворих....................................................................

320

Додаток Б Токсичність хрономодульованої радіохіміотерапії .

324

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

5-FU—

5-фторурацил

Hydr —

гідреа

LV—

лейковорин

БЕД —

біологічно ефективна доза

ДГТ—

дистанційна гамматерапія

ПТ—

променева терапія

ПХТ—

поліхіміотерапія

РПК—

рак прямої кишки

СОД—

сумарна осередкова доза

ТМЕ —

тотальна мезоректальна ексцизія

ХПТ —

хіміопроменева терапія

ВСТУП

Актуальність теми
Проблема лікування раку прямої кишки (РПК) є однією з найскладніших в онкології. Особлива увага до неї зумовлена, насамперед, неухильним зростанням кількості людей, що страждають від цього захворювання. При цьому переважають хворі на місцево-поширені форми РПК (7080%) порівняно з тими, у яких діагноз встановлено на ранніх стадіях [1]. Застосування променевої терапії (ПТ) як невід’ємної складової частини комплексного лікування при будь-якій стадії РПК до або після операції дозволяє знизити частоту локальних рецидивів, а в поєднанні з подальшою хіміотерапією і збільшити виживаність хворих [2].
Серед протоколів променевого лікування резектабельного РПК найбільш широко застосовується передопераційне опромінення в режимі середнього (25Гр фракціями по 5Гр щоденно) або класичного (4550Гр фракціями по 1,82,0Гр 5 разів на тиждень) фракціонування [3, 4]. Комбінація опромінення з одночасною хіміотерапією є перспективним науково-практичним напрямком сучасної терапії РПК. За рахунок призначення ПТ на тлі хіміорадіомодифікаторів відбувається більш виражене зниження кількості місцевих рецидивів, однак це не призводить до вірогідного поліпшення віддалених результатів [5, 6]. Останнє потребує, з одного боку, розробки оптимізованих програм радикального променевого лікування у сполученні з хіміотерапією, яка має забезпечити не тільки радіомодифікувальний, але і повний канцерицидний ефект як в первинній пухлині, так і в осередках лімфогематогенного метастазування. З іншого боку, за умов одночасного застосування променевого і цитостатичного протипухлинних чинників потрібно також запобігати зростанню токсичності, а тому надзвичайно актуальною є проблема розробки підходів щодо зниження кількості і ступеня тяжкості небажаних ефектів радіохіміотерапії. Тому інтенсифікація протипухлинної терапії безпосередньо пов’язана з пошуком шляхів проведення її в максимально толерантних умовах щодо нормальних тканин-мішеней.
Цей підхід базується, насамперед, на знаннях про радіо- і хіміочутливість нормальних тканин-мішеней і пов’язану з цим проблему індивідуальних реакцій відносно до клінічної переносності онкологічними хворими ПТ, особливо її поєднання з цитостатичними радіомодифікаторами.
Останнім часом дослідження в цьому напрямку зосереджені, зокрема, на проведенні протипухлинної терапії в хрономодульованому режимі з урахуванням добових ритмів проліферації нормальних тканин. Переконливо доведено, що проліферативна активність всіх нормальних тканин (шлунково-кишкового тракту, гемопоетичної системи, епідермісу, епітеліальних клітин сечового міхура) піддається циркадним коливанням, експресуючи різні фази клітинного циклу [7, 8, 9, 10].
Накопичено чимало експериментальних і клінічних даних щодо оптимізації режимів протипухлинної хіміотерапії з обліком циркадних ритмів нормальних тканин для зниження токсичної дії цитостатичного лікування [9, 11]. Щодо променевої терапії, дані представлені окремими радіобіологічними й клінічними дослідженнями [8, 12].
У світовій літературі нині обговорюються питання про необхідність використання таких підходів при проведенні радіохіміотерапії місцево-поширених форм злоякісних новоутворів у хрономодульованому режимі із використанням радіомодифікаторів [9, 13, 14, 15]. Правильний вибір часу доби для проведення променевої терапії, оснований на знанні циркадних ритмів організму хазяїна-пухлиноносія, є важливим фактором, який дозволяє зменшити небажані ефекти радіації, що ушкоджують вказані вище тканини-мішені.
Літературні дані про проліферативну активність критичних нормальних тканин організму людини представлені нечисленними роботами і залишаються суперечливими. Так, в більш ранніх роботах, проведених на здорових волонтерах, показана чітка часова залежність синтезу ДНК ректального епітелію з піком о 07:00 ранку незалежно від вживання їжі [16]. В іншій роботі, що також виконана з міченим тимідином на здорових волонтерах і хворих на аденоматозний поліпоз, також встановлено високу проліферативну активність в біоптатах ректальної слизової оболонки, що були взяті в нічний період доби порівняно з денним і вечірнім [17]. Також у хворих, оперованих з приводу колоректального раку, більш високий індекс мічення клітин слизової оболонки кишечника бромдезоксиуредином був відзначений вранці о 10:00 порівняно з 22:00 [18].
Однак, досконале вивчення постадійних годинних параметрів білків-регуляторів клітинного циклу і циркадної радіочутливості різних етапів просування клітини мітотичним циклом, проведене BjarnasonG.A. та JordanR. (2004) на слизовій шлунково-кишкового тракту, дозволило чітко встановити, що найбільш радіочутлива фаза клітинного циклу G2S припадає на вечірній період доби [10]. Оскільки добові варіації параметрів клітинної проліферації різних ділянок шлунково-кишкового тракту близькі між собою, слід очікувати найменшої уразливості нормальної слизової оболонки кишечника в період ранкового опромінення хворих на колоректальний рак. Тими ж авторами були визначені добові варіації кожної з фаз клітинного циклу в шкірі людини, згідно з якими максимальна радіочутливість спостерігається у вечірні години: для S-фази з 14:04 до 18:08 з піком о 16:06, для М-фази з 22:12 до 23:36 з піком о 22:54.
Проліферативній активності гранулоцитарного паростка кісткового мозку у людини також властиві циркадні коливання, ритм яких співпадає з таким для епітелію шлунково-кишкового тракту, а саме з мінімальним рівнем в період з опівночі до 04:00 [19]. Навпаки, максимальний рівень поділу клітин кісткового мозку, оцінений за піками синтезу в них ДНК, у здорових волонтерів і у онкологічних хворих із збереженим добовим ритмом експресії кортизолу спостерігається з 12:00 до 13:00. Добовий пік концентрації глютатіону — основного пептида, відповідального за репарацію клітини після ушкодження ДНК, припадає на 08:30 [20].
Таким чином, проблема лікування РПК на даний момент далека від остаточного вирішення. Основними характеристиками колоректального раку є висока захворюваність (щорічно в світі реєструється 11,2млн. хворих), висока смертність (щороку помирають 440тис. хворих), пізня діагностика, внаслідок чого більшість хворих не підлягає оперативному лікуванню (частота виявлення IIIстадії РПК становить 30%, IV стадія діагностується у третини хворих), незадовільні віддалені результати хірургічних втручань у хворих з місцево-задавненим процесом, у яких майже невідпорно розвиваюся рецидиви і віддалені метастази у найближчий час після радикальної операції. Опромінення тазу знижує частоту місцевого рецидивування, але не покращує виживаність. Додавання системної ПХТ на основі 5-FU до радіотерапії дозволяє ще більше знизити частоту виникнення локальних рецидивів, але виживаність при цьому покращується лише на 1015%. Одночасне застосування променевої і хіміотерапії супроводжується токсичністю ІІІІVступеня у 50% хворих, через що їм не вдається провести лікування у запланованому об’ємі. Одним з вірогідних механізмів посилення терапевтичного впливу на пухлину і зниження токсичності лікування є використання хронобіологічних підходів до радіохіміотерапії. Наведені вище дані літератури можуть бути взяті за основу при обранні часу проведення променевої терапії у хворих на злоякісні новоутворення в найбільш толерантних для нормальних тканин умовах, а саме в період 07:0010:00.
Недостатнє висвітлення проблеми хіміопроменевого лікування хворих на РПК, різнорідність методик, які використовують зарубіжні дослідники, протиріччя щодо отриманих результатів, поодинокі публікації аналітичного плану по даній темі у вітчизняній літературі свідчать про необхідність подальшого глибокого вивчення цієї важливої проблеми онкології. Клінічно обґрунтованими є дослідження ефективності методів хрономодуляції і хіміорадіомодифікації з обов’язковим урахуванням індивідуальної чутливості і реакції як пухлини, так і організму-пухлиноносія на радіаційний і цитостатичний вплив.
Зв’язок робити з науковими програмами, планами, темами
Роботу виконано відповідно до планів НДР Державної установи «Інститут медичної радіології ім. С.П.Григор’єва Академії медичних наук України»:
1. «Вивчення закономірностей добової зміни токсичності променевої і хемотерапії для створення технології циркадної радіохемотерапії злоякісних новоутворень», номер державної реєстрації теми 0101U000187, в якій автор був виконавцем.
2. «Розробка технології хрономодульованої радіохемотерапії іноперабельних хворих на рак шийки матки і прямої кишки», номер державної реєстрації теми 0104U000166, в якій автор був відповідальним виконавцем.
Мета роботи — підвищення ефективності лікування хворих на рак прямої кишки шляхом оптимізації променевої терапії за рахунок її поєднання з хіміорадіомодифікаторами і застосування у хрономодульованому режимі, який враховує зміни добової ритмічності чутливості організму-пухлиноносія до променевого і цитостатичного впливу.
Для досягнення мети дослідження необхідно було вирішення таких основних завдань:
1. Дати науково-обґрунтовану оцінку ефективності застосування променевої і цитостатичної терапії в комплексному лікуванні раку прямої кишки на різних стадіях захворювання.
2. Розробити протокол радіохіміотерапії резектабельних і нерезектабельних форм раку прямої кишки з урахуванням можливості хрономодульованого впливу на пухлину в період доби, що характеризується найменшою чутливістю організму-пухлиноносія до променевого і цитостатичного впливу.
3. Оцінити ефективність хрономодульованої радіохіміотерапії за статистичними показниками, даними клінічних, рентгенологічних, ендоскопічних, ультразвукових досліджень та світлової мікроскопії.
4. Оцінити ступінь токсичності і розробити методи профілактики ускладнень променевої і цитостатичної терапії раку прямої кишки на основі її використання в хрономодульованому режимі, тобто з урахуванням добових інтервалів мінімальної проліферативної активності критичних органів і тканин.
5. Провести оцінку ефективності та впливу на якість життя хворих заходів, спрямованих на зниження токсичності радіохіміотерапії за рахунок її проведення з огляду на добові ритми організму-пухлиноносія.
Об’єкт дослідження: хрономодульована радіохіміотерапія в комплексному лікуванні хворих на рак прямої кишки.
Предмет дослідження: ефективність і токсичність радіохіміотерапії раку прямої кишки.
Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, імунологічні, рентгенологічні, ехосонологічні, ендоскопічні, морфологічні, статистичні.
Наукова новизна результатів проведеної роботи
В результаті виконання роботи вперше в Україні вирішена важлива проблема клінічної радіоонкології—розроблено технологію та доведено ефективність хрономодульованої радіохіміотерапії як сучасної складової комплексного лікування РПК, яка значно покращує його результати шляхом посилення антибластомного впливу на пухлину при всіх стадіях захворювання.
Уперше розроблено та науково обґрунтовано технологію інтенсивної 5-денної радіохіміотерапії в хрономодульованому режимі на основі використання принципів хронобіології для лікування резектабельних форм раку прямої кишки, яка порівняно з традиційною методикою променевого лікування дозволила вірогідно збільшити показники загальної виживаності (медіана 46 проти 24міс.), безрецидивного періоду (медіана 42проти 22міс.), і терміну до розвитку віддалених метастазів (медіана 44,5проти 24міс.).
Уперше доведено ефективність опромінення укрупненими фракціями (4Гр) з попередньою 12-годинною інфузією 5-фторурацилу (5FU) і лейковорину (LV) у хрономодульованому режимі при лікуванні місцево-поширених форм раку прямої кишки. Даний режим забезпечив вірогідне покращення безрецидивної (27проти 12міс.), безметастатичної (28проти 15міс.) і загальної (32проти 20,5міс.) виживаності.
Уперше науково обґрунтовано можливість досягнення ефективного локального контролю у групі хворих на нерезектабельний РПК, які мають протипоказання до хірургічного втручання або активної системної хіміотерапії. Застосування для цієї групи хворих хрономодульованої радіотерапії класичними фракціями з хіміорадіомодифікацією гідреа сприяє вірогідному покращенню безрецидивної виживаності з 12до 17міс.
Уперше для даної патології у випадках пухлин Т4, які поширювались на два і більше сусідніх відділи прямої кишки, доведено ефективність проведення хрономодульованої ПТ класичними фракціями з радіосенсибілізацією пухлини малими дозами опромінення як засобу, що сприяє підвищенню кількості повних або часткових регресій і досягненню резектабельності (85,7% хворих проти 59,6% при традиційному опроміненні).
Уперше в Україні розроблено, науково обґрунтовано і застосовано хрономодульований підхід до проведення радіохіміотерапії як ефективного засобу зниження токсичності лікування для резектабельних і нерезектабельних форм РПК. Доведено, що хрономодульована радіохіміотерапія, застосована у хворих на всі стадії РПК, відзначається рівнозначною або кращою толерантністю, ніж аналогічний протокол традиційної ПТ. Завдяки призначенню сеансів опромінення і введення цитостатиків в період доби, на який припадає мінімум проліферативної активності критичних органів і тканин, стає можливим вірогідно зменшити ризик виникнення анемій, ректитів, ентероколітів, циститів та епідермітів в залежності від обраного варіанту хрономодульованої радіохіміотерапії.
Уперше у вітчизняній онкорадіології проведено морфологічну оцінку впливу хрономодульованої радіохіміотерапії на РПК на мікроскопічному рівні і доведено, що урахування часу доби приводить до зростання радіочутливості цієї нозоформи, що проявляється більш значною редукцією пухлини (до 53% об’єму) і зниженням її мітотичної активності в 1,75 разу при будь-якій стадії РПК, причому більшою мірою це стосується аденокарцином низького ступеня диференціювання.
Практичне значення отриманих результатів
Практична значущість отриманих даних полягає у можливості покращення безпосередніх і віддалених результатів радіохіміотерапії раку прямої кишки в умовах незмінної, а за деякими показниками навіть більш прийнятної токсичності.
Зокрема, запропоновані методики дозволяють інтенсифікувати традиційне неоад’ювантне лікування для хворих на резектабельні форми РПК без ризику посилення токсичності і погіршення якості життя хворих, що позитивно відбивається на всіх показниках виживаності.
За нерезектабельних форм РПК використання хрономодульованої радіохіміотерапії, конкретний різновид якої обирається індивідуально в залежності від клінічної ситуації, дозволяє вірогідно покращити як безпосередню відповідь пухлини на лікування, так і його віддалені результати.
Хрономодульована радіохіміотерапія при використанні в повсякденній клінічній практиці онколога і радіолога є ефективним запобіжним засобом розвитку неприйнятно тяжких небажаних ефектів лікування, зокрема таких, що найчастіше лімітують його проведення у повному обсязі: гематологічних і шлунково-кишкових розладів, реакцій шкіри і слизових оболонок.
Запропоновані методики хрономодульованої радіохіміотерапії прості у використанні, не потребують додаткових коштів на технічне переоснащення, навчання персоналу і реорганізацію роботи радіологічних і онкологічних відділень і можуть без обмежень використовуватись в мережі закладів практичної охорони здоров’я України, які надають допомогу онкологічним хворим.
Упровадження результатів роботи у практику
Запропонований алгоритм комплексного лікування раку прямої кишки з використанням як складової частини хрономодульованої радіохіміотерапії впроваджено в практику роботи Державної установи «Інститут медичної радіології ім. С.П.Григор’єва Академії медичних наук України», Харківського, Луганського, Житомирського, Полтавського, Вінницького та Івано-Франківського обласних онкологічних диспансерів. Результати роботи використовуються в навчальному процесі кафедри променевої діагностики і променевої терапії та кафедри онкології Харківського державного медичного університету, кафедри онкології та дитячої онкології Харківської медичної академії післядипломної освіти.
Особистий внесок здобувача
Автором розроблено протоколи хрономодульованої радіохіміотерапії раку прямої кишки для різних стадій захворювання. Автор самостійно проводив радіохіміотерапію хворих на рак прямої кишки на різних етапах комплексного лікування. Автором проведено облік хворих і реєстрацію результатів їх лікування в електронній базі даних. Автор приймав активну участь у статистичній обробці отриманих результатів. Автор самостійно здійснив аналіз ефективності запропонованих схем лікування. Автор самостійно підготував матеріали для публікації результатів проведених досліджень у провідних фахових періодичних виданнях. Автор самостійно розробив способи лікування РПК, на які отримано 3 патенти на винахід.
Апробація результатів дисертації
Матеріали дисертації викладені в доповідях на таких з’їздах і конференціях:
· ІІ-му Українському з’їзді терапевтичних радіологів та радіаційних онкологів (1012червня 2001року, м.Луцьк);
· науково-практичній конференції «Сучасні проблеми профілактики, діагностики та лікування променевих ушкоджень у онкологічних хворих» (34 жовтня 2002 року, м.Харків);
· ІІІз’їзді УТТРО (1929 червня 2003 року, м.Донецьк);
· ІІІз’їзді онкологів і радіологів СНД (2528 травня 2004 року, м.Мінськ);
· науково-практичній конференції «Актуальні питання радіохемотерапії в онкології» (2325червня 2004року, м.Полтава);
· науково-практичній конференції «Роль радіомодифікаторів в променевому лікуванні злоякісних новоутворень» (0910червня 2005року, м.Київ)
· IVз’їзді терапевтичних радіологів та радіаційних онкологів (2729вересня 2005року, м.Алушта);
· IVз’їзді онкологів і радіологів СНД (28вересня 01жовтня 2006року, м.Баку);
· науково-практичній конференції «Актуальні питання комбінованих методів лікування в онкології» (1011 жовтня 2006року, м.Одеса)
· науково-практичній конференції з міжнародною участю «Хронобіологія і хрономедицина: теоретичні та клінічні перспективи» (1213 жовтня 2006року, м.Чернівці);
· науково-практичній конференції «Сучасні аспекти діагностики та лікування колоректального раку», 31жовтня 01листопада 2006року, м.Харків);
· науково-практичній конференції «Актуальні питання променевої терапії» (1112липня 2007року, м.Харків);
· науково-практичній конференції «Сучасні підходи до консервативного лікування злоякісних новоутворень малого таза&

bibliography

висновки

1. У дисертації подано теоретичне обґрунтування і нове наукове рішення актуальної проблеми сучасної радіологічної онкології — поліпшення найближчих і віддалених результатів комплексного лікування хворих на рак прямої кишки шляхом впровадження хрономодульованої радіохіміотерапії.
2. Застосування 5-денної хрономодульованої радіохіміотерапії за резектабельних форм РПК (Т13N01) вірогідно збільшило показники виживаності: медіана загальної виживаності склала 46проти 24міс. в контрольній групі традиційної радіотерапії (р=0,018), медіана часу до розвитку локорегіонарного рецидиву — відповідно 42проти 22міс. (p=0,017), а медіана часу до появи віддалених метастазів — 44,5 проти 24міс. (p = 0,015).
3. Науково обґрунтовано ефективність пролонгованої хрономодульованої ПТ для хворих на місцево-задавнений РПК (Т34N0, Т34N12). Найкращі результати забезпечує опромінення десятьма фракціями по 4Гр 2 рази на тиждень до СОД 40Гр за 5тижнів у хрономодульованому режимі з хіміорадіомодифікацією 12-годинною інфузією 5-FU/LV перед кожним сеансом ПТ (10´4Гр+5-FU/LV), яке у порівнянні з традиційною радіотерапією сприяє вірогідному покращенню безрецидивної (27проти 12міс., р=0,0003), безметастатичної (28проти 15міс., р=0,016) і загальної (32проти 20,5міс., р=0,01) виживаності.
4. У хворих на місцево-поширені форми РПК (Т34N0, Т34N12) ефективним засобом покращення локорегіонарного контролю є хрономодульована ПТ класичним фракціонуванням до СОД 50Гр з хіміорадіомодифікацією 5-FU/LV перед 15-м і 2025-м сеансом: безрецидивна виживаність становить 23 проти 12міс. (р=0,01). В разі наявності протипоказань до хірургічного втручання або активної системної хіміотерапії методом вибору є хрономодульована ПТ класичним фракціонуванням до СОД 50Гр з хіміорадіомодифікацією Hydr перед 125-м сеансом, яка сприяє вірогідному збільшенню медіани часу до розвитку локального прогресування порівняно з традиційною ПТ з 12до 17міс. (р=0,039). У випадках пухлин Т4, які поширються на два і більше сусідніх відділи прямої кишки, слід застосовувати хрономодульовану ПТ класичними фракціями з радіосенсибілізацією пухлини малими дозами опромінення, що вірогідно краще сприяє повній або частковій регресії і досягненню резектабельності: в резектабельну стадію переведено 85,7% хворих, тоді як при традиційному опроміненні тільки 59,6% (р=0,024).
5. Хрономодульована радіохіміотерапія забезпечує надійний контроль над найбільш обтяжливими для пацієнтів симптомами захворювання. При цьому вона не призводить до погіршення якості життя порівняно з традиційним променевим лікуванням, оскільки запобігає підвищенню токсичності лікування, пов’язаному з потенціюванням побічної дії опромінення і цитостатиків як серед хворих на резектабельний РПК, так і при місцево-задавнених нерезектабельних формах захворювання. Хрономодульована радіохіміотерапія є сучасним ефективним чинником комплексного лікування РПК, який значно покращує його результати і дозволяє вирішити проблему посилення антибластомного впливу на пухлину і водночас зменшити частість і тяжкість токсичних реакцій при всіх стадіях захворювання.
6. Розроблені і впроваджені в клінічну практику методи лікування хворих на РПК з використанням хрономодульованої радіохіміотерапії дозволяють забезпечити задовільні безпосередні й віддалені результати лікування, отже вони можуть з успіхом використовуватися у повсякденній практиці онкологічних диспансерів, спеціалізованих клінік та інститутів.

ПЕРЕЛІК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1.

LinderbjergJ.. Histopatological assessement of the effect of long course chemoradiation of locally advanced rectal cancer /J.Linderbjerg, A.Jakobsen, S.Rafaelsen // 8th World Congress on Gastointestinal Cancer. Barselona, 2006. — P. 300.

2.

ЯицкийН.А. Опухоли кишечника / Н.А.Яицкий, В.М.Седов. — СПб., 1995. — 376с.

3.

De GramontA. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for colorectal cancer advanced: a French Intergroup study / A.De Gramont, J.F.Bosset, C.MilanC. et al. // J.Clin. Oncol. — 1997. — Vol.15. — P.808815.

4.

BujkoK. Sphincter preservation following preoperative radiotherapy for rectal cancer: report of a randomised trial comparing short-term radiotherapy vs. conventionally fractionated radiochemotherapy / A.De Gramont, J.F.Bosset, С.Milan et al. // Radiother. and Oncol. — 2004. — Vol.72. — P.1524.

5.

TrevitK.M. Randomized controlled trial of postoperative radiotherapy and short-term time-scheduled 5-fluorouracil against surge alone in the treatment of Dukes’ B and C rectal cancer / K.M.Trevit, I.Guldvog, S.Hagen et al. // Br. J. Surg. — 1997.— Vol.84. — P.11301135.

6.

ВоробьевГ.И. Предоперационная лучевая терапия с использованием 5-фторурацила как радиомодификатора в лечении местно-распространенного рака прямой кишки (3-летние результати) /Г.И.Воробьев, Т.С.Одарюк, К.Н.Костромина и др. // Росс. онкол. журн. — 2001. — №1. — С.49.

7.

Jansson-FrykholmG. Combined chemo- and radiotherapy vs radiotherapy alone in the treatment of primary, nonresectable adenocarcinoma of the rectum / G.Jansson-Frykholm, L.Pahlman, В.Glimelus // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2001. — Vol.50. — P.427434.

8.

БланкМ.А. Хроноонкология / М.А.Бланк, Т.П.Рябых // В кн.: Хронобиология и хрономедицина / Под ред. КомароваФ.И., РапопортаС.И. — М.: Триада-Х, 2000. — С. 323355.

9.

HausE. Chronobiology of the mammalian response to ionizing radiation. Potencial applications in oncology / Е.Haus // Chronobiol. Int. — 2002. — Vol.19, №1. — P.77100.

10.

FocanC. Pharmaco-economic comparative evalution of combination chronotherapy is standart chemotherapy for colorectal cancer / С.Focan //Ibid. — 2002. — Vol.19, №1. — P.289298.

11.

BjarnasonG.A. Rhythms in human gastrointestinal mucosa and skin /G.A.Bjarnason, R.Jordan // Chronobiology International. — 2002. — Vol.19, №1. — P.129140.

12.

MormontM.C. Cancer chronotherapy: principles, applications and perspectives / M.C.Mormont, F.Levi // Cancer. — 2003. — Vol.97, №1. — P.155169.

13.

ВаженинА.В. Вопросы хронорадиопротекции в лучевом лечении злокачественных опухолей / А.В.Важенин // Очерки радиационной онкологии. — Челябинск, 1998.— 130с.

14.

RichT.A. Chronomodulated chemotherapy and irradiation: an idea whose time has come? / T.A.Rich, C.H.Shelton, А.Kirichenko, М.Straume // Chronobiology International. — 2002. — Vol.19, №1. — P.191205.

15.

GiaccettiS. Chronotherapy of colorectal cancer / S.Giaccetti // Ibid. — 2002. — Vol.19, №1. — P.207219.

16.

Spencer S. Phase 1 trial of combined chemotherapy and reirradiation for recurrent unresecteble head and neck cancer / S.Spencer, R.Wheeler, G.Peters et al.. // Head Neck. — 2003. — Vol.25, №2. — P.118122.

17.

BuchiK.N. Circadian rhythm of cellular proliferation in human rectal mucosa / K.N.Buchi, J.G.Moore, W.J.Hrushesky et al. //Gastroenterology. — 1991.— Vol.101, №2. — P.410415.

18.

MarraG. Circadian variation of epithelial cell proliferation in human rectal crypts / G.Marra, М.Anti, А.Percesepe et al. // Gastroenterology. — 1994. — Vol.106. — P.982987.

19.

BrandiG. Circadian variations of rectal cell proliferation in patients affected by advanced colorectal cancer / G.Brandi, С.Calabreseb, M.A.Pantaleoa et al. // Cancer Letters. — 2004. — Vol.208. — Р.193196.

20.

Adam R. Chemotherapy and surgery: new perspectives on the treatment of unresectable liver metastases / R.Adam // Ann. Oncol. — 2003. — Vol.14, №2.— Р.II13II16.

21.

SmaalandR. Rhytms in human bone marrow and blood cells / R.Smaaland, R.B.Sothern, O.D.Laerum et al.. // Chronobiol. Int. — 2002. — Vol.19, №1.— Р.101127.

22.

Mortality database 19941997. — WHO, 1999.

23.

BoyleP. Epidemiology of colorectal cancer /Р.Boyle, М.Е.Leon // Brit. Med. Bull.— 2002. — Vol.64. — P.125.

24.

ParkinD.M. Global cancer statistics / D.M.Parkin, Р.Pisani, J.Ferlay //CA Cancer J. Сlin. — 1999. — Vol.49, №1. — P.3364.

25.

BoffetaP. Cancer in developing countries / Р.Boffeta, D.M.Parkin // CA Cancer J. Clin. — 1994. — Vol.44. — P.8190.

26.

GiovannucciE. Intake of fat, meat, and fibre in relation to risk of colon cancer in men / E.Giovannucci, Е.В.Rimm, M.J.Stampfer et al. // Cancer Res. — 1994. — Vol.54. — P.2390 2397.

27.

FearnheadN.S. Genetics of colorectal cancer: hereditary aspects and overview of colorectal tumorogenesis / N.S.Fearnhead, J.L.Wilding, W.F. Bodmer // Brit. Med. Bull. — 2002. — Vol.64. — P.2743.

28.

ШайнА.А. Рак органов пищеварения / A.A.Шайн. — Тюмень, 2000. — 386с.

29.

Badellino F.Flow Charts for Diagnosis and Staging of Cancer in Development and Developing Countries / Ed: F.Badellino. Genoa: International Union Against Cancer, 2001. — 200p.

30.

CohenA.M. Cancer of the colon / A.M.Cohen, B.D.Minsky, R.L.Schilsky // In: Cancer. Principles and practice of oncology / Eds: V.T.De Vita, S.Hellman, S.A.Rosenberg. Philadelphia: Lippincott Co., 1997.— P. 11441234.

31.

American Cancer Society. Cancer Facts and Figures. 2001.

32.

LandisS.M. Cancer statistics 1999 / S.M.Landis, T.Murray, S.Bolden et al. // Cancer.— 1999. — Vol.49, №8. — P.8 31.

33.

Facts and figures of cancer in the European community. 1997.

34.

ФедоренкоЗ.П. Рак в Україні, 20012002 / З.П.Федоренко, Л.О.Гулак, Є.Л.Горох та ін. — К., 2005. — 97с.

35.

Показники здоров'я населення та використання ресурсів охорони здоров'я в Україні за 20022003 роки: Довідник Центру медичної статистики МОЗ України. — К., 2004. — 302с.

36.

ШалимовС.А. Современние направления в лечении колоректального рака / С.А.Шалимов, Е.А.Колесник, Ю.А.Гриневич. — К., 2005. — 112с.

37.

КазакевичВ.И. Ультразвуковое исследование внутриполостним датчиком при местнораспространенном раке прямой кишки /В.И.Казакевич, Л.А.Митина, Л.АВашакмадзе // Колопроктология. — 2004. — Т.7, №1. — С.1114.

38.

BucciL. Rectal lymphoscintigraphy /L.Bucci, G.Benassai, L.Gaeta, F.Mazzeo // Dis. Colon Rectu. — 1984. —Vol.27. — P.370375.

39.

DoniniI. Il ruolo dei markers nella stadiazione delle neoplasie gastroenteriche / I.Donini, М.Rubbini, Т.Virgili, С.Guerrera, G.B.Scaico // Atti Societa Italiana Chirurgia. — 1984. — P.427438.

40.

AudisioR.A. Followup in colorectal cancer patients: a costbenefit analysis / R.A.Audisio, Р.Setti Carraro, М.Segala et al. // Ann. Surg. Oncol. — 1996. — Vol.3. — P.349.

41.

GriesenbergD. CEA, TP S, CA199 and the fecal occult blood test in the preoperative diagnosis and followup after surgery of colorectal cancer /D.Griesenberg, R.Nurenberg, M.Bahlo, R.Klapdor // Anticancer Res. — 1999. — Vol.19. — P.2443.

42.

MoertelC.G. An evaluation of the carcinoembryonic agent (CEA) test for monitoring patients with resected colon cancer / C.G.Moertel, T.R.Fleming, J.S.MacDonald et al. // JAMA. — 1993. — Vol.270. — P.943 947.

43.

MotwaniB.T. Adenocarcinoma of the colon and rectum /В.Т.Motwani, М.Shafir, М.Merrick et al. // In: Cancer Medicine / Ed. by J.F.Holland et al. — London, 1997. — P.20292072.

44.

ЗемлянойВ.П. Современние методи диагностики и оценки степени распространенности рака ободочной и прямой кишки / В.П.Земляной, Т.Н.Трофимова, С.Л.Непомнящая, Т.В.Дементьева // Практ. онкология. — 2005. — Т.6, №2. — С.7180.

45.

MinskyB.D. Neo-adjuvant therapy for rectal cancer /B.D.Minsky, G.H.Kohne, С.Grego // In: Modern management of cancer of the rectum / Еd.: R.A.Audisio, J.G.Geraghty, W.E.Longo. —London: Springer, 2001. — P.5161.

46.

ВоробьевГ.И. Ближайшие и отдаленние результати сфинктеросохраняющих операций с формированием толстокишечного J-образного резервуара / Г.И.Воробьев, Т.С.Одарюк, П.В.Царьков //Хирургия. — 2000. — №6. — С.4147.

47.

ПокровскийГ.А. Современний подход к лечению рака прямой кишки /Г.А.Покровский, Т.С.Одарюк, П.В.Царьков и др. // Хирургия. — 1998. — №9. — С.5461.

48.

DahlbergM. Changing strategy for rectal cancer is associated with improved outcome / М.Dahlberg, В.Glimelius, L.Pahlman // Br. J. Surg. —1999. — Vol.86. — P.379384.

49.

WexnerS.D. Surgeon influenced variables in resectional cancer surgery /S.D.Wexner, N.A.Rotholtz // Dis. Colon Rectum. — 2000. — Vol.43. — P.16061627.

50.

LazorthesF. Late clinical outcome in a randomized prospective comparison of colonic J-pouch and straight coloanal anastomosis / F.Lazorthes, Р.Chiotasso, R.A. Gamagami et al. // Br. J. Surg. — 1997. —Vol.84.— P.14491451.

51.

HyamsD.M. A clinical trial to evaluate the worth of preoperative multimodality therapy in patients with operable carcinoma of the rectum: a progress report of National Surgical Breast and Bowel Project Protocol R-03 / D.M.Hyams, E.P.Mamounas, N.Petrelli et al.. // Dis. Colon Rectum. — 1997. — Vol.40.— P.131139.

52.

Peeters M. Therapy for earlystage сcolorectal cancer / M.Peeters, D.G.Haller // Oncology. — 1999. — Vol.13, №3. — P.307315.

53.

RichT. Patterns of recurrence of rectal cancer after potentially curative surgery / T.Rich, L.L.Gunderson, В.Lew et al. //Cancer. — 1983. — Vol.52. — P.13171329.

54.

HelfritzcshH. Results of surgical therapy in advanced colorectal cancer /H.Helfritzcsh, B.Bohm, M.Thiele et al.. // Zentralbl. Chir. — 2002. — Vol.73, №2. — P.195198.

55.

TakeuchiH. Surgical results of total pelvic exenteration for locally advanced colorectal adenocarcinoma / H.Takeuchi., H.Ueo, M.Haraoka, Y.Maehara // Hepatogastroenterology — 2005. — Vol.52. — P.9093.

56.

BossetJ.F. Adjuvant treatment in curative management of rectal cancer: a critical review of the results of clinical randomized trials / J.F.Bosset, J.C.Horiot // Eur. J. Cancer. — 1993. — Vol.29. — P.770774.

57.

БердовБ.А Диагностика и комбинированное лечение рака прямой кишки / Б.А.Бердов, А.Ф.Цыб, Н.И.Юрченко. — М.: Медицина, 1986. — 272с.

58.

Stockholm Rectal Cancer Study Group. Preoperative shortterm radiation therapy in operable rectal carcinoma // Cancer. — 1990. — Vol.66. — P.4955.

59.

KapiteijnE. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer / Е.Kapiteijn, С.А.М.Marijnen, I.D.Nagtegaal et al. // N. Eng. J. Med. — 2001. — Vol.345. — P.638646.

60.

MartlingA.L. Stocholm colorectal cancer study group. The Stocholm II trial. Preoperative radiotherapy in rectal carcinoma. Long-term follow-up of a population based study / A.L.Martling, Т.Holm, Н.Johansson et al. //Cancer.— 2001. — Vol.92. — P.896902.

61.

De Vita V.T. Cancer: Principles and Practice of Oncology / Ed. by V.T.DeVita,Jr., S.Hellman, S.A.Rosenberg. — 4th Ed. — Philadelphia: J.B.Lippincott Co, 1993. — P.929977.

62.

DelapR.J. Antimetabolc agents / R.J.Delap // In: Current Cancer Therapeutics / Ed. J.M.Kirkwood et al. — New York, 1996. — P.5065.

63.

Folprecht G. Equal prognosis of elderly and non-elderly patients with metastatic colorectal cancer and 5-FU treatment: a retrospective analysis /G.Folprecht, W.Scheithauer, D.Cunningham et al. // Eur. J. Cancer. — 2003. — Vol.1, №5. — P.S92.

64.

ГаринА.М. Место и значение антиметаболитов в химиотерапии злокачественных опухолей / А.М.Гарин. — М., 2000. — С.355.

65.

SolongaD. Colorectal tumors responding to 5-fluorouracil have low gene expession levels of dihidropyrimidine dehydrogenase, thymidylate synthase and thymidine phosphorilase / D.Solonga, K.D.Dannenberg, М.Jonson et al. // Clin. Canc. Res. — 2000. — Vol.6. — Р.13221327.

66.

HarrisB.E. Severe 5-fluorouracil toxicity secondary to dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency as a potentially more common pharmacogenetic syndrome / B.E.Harris, G.T.Carpenter, R.B.Diasio // Cancer. — 1993. — Vol.68.— Р.499.

67.

MoertelC.G. Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma / C.G.Moertel, T.R.Fleming, J.S.MacDonald et al.. //N. Engl. J. Med. — 1990. — Vol.322. — P.352358.

68.

MessoriA.