Нейропротекторна дія похідних 4-оксо(аміно-)хіназоліну при експериментальній ішемії головного мозку

brief description

Міністерство охорони здоров’я України
Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова

На правах рукопису

Ходаківський Олексій Анатолійович

УДК 614.895/.896:616.831:616-005.4:615.015.-001.5

Нейропротекторна дія похідних 4-оксо(аміно-)хіназоліну при експериментальній ішемії головного мозку

14.03.05 фармакологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор СТЕПАНЮК Георгій Іванович

Вінниця - 2009

Зміст

Список скорочень
Вступ
Розділ 1. СТАН ФАРМАКОТЕРАПІЇ ГОСТРОГО ПОРУШЕННЯ МОЗКОВОГО КРОВОТОКУ НА СЬОГОДНІШНІЙ ДЕНЬ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ).
1.1. Патогенетичні механізми пошкодження нейронів головного мозку при ішемії
1.2. Стан сучасної нейропротекторної терапії: досягнення, недоліки та шляхи оптимізації
Розділ 2. Матеріали та методи дослідження....
Розділ 3. Скринінг церебропротекторної та протигіпоксичної активностей
ПОХІДНИХ 4-ОКСО(АМІНО-)ХІНАЗОЛІНУ.............................
3.1. Оцінка фармакопрофілактичної ефективності на моделі гострого порушення мозкового кровообігу у ненаркотизованих щурів
3.2. Оцінка протигіпоксичної активності.....................................
РОЗДІЛ 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНОЇ ДІЇ НАЙБІЛЬШ ЕФЕКТИВНИХ СПОЛУК................................
4.1. Оцінка фармакотерапевтичної ефективності на моделі гострого порушення мозкового кровообігу..................................
4.2. Порівняльна оцінка впливу похідних 4-оксо(аміно-)хіназоліну сполук ПК-66 та Х-1 на кровопостачання головного мозку у наркотизованих котів...............................
4.3. Оцінка ефективності сполуки ПК-66 за показниками летальності, когнітивно-мнестичних функцій та динаміки неврологічного дефіциту в умовах ГПМК в хронічному експерименті....................................................................................
РОЗДІЛ 5. ДОСЛІДЖЕННЯ МЕХАНІЗМІВ ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНОЇ ДІЇ 4-[ОКСО-3(4Н)-ХІНАЗОЛІН]БЕНЗОЙНОЇ КИСЛОТИ (СПОЛУКИ ПК-66)..........................................................................
5.1. Порівняльна оцінка терапевтичного ефекту сполуки ПК-66 і мексидолу при ГПМК за динамікою показників біоенергетичних процесів в хронічному експерименті................
5.2. Порівняльна оцінка терапевтичного ефекту сполуки ПК-66 і мексидолу при ГПМК за показниками оксидантно-антиоксидантної рівноваги в хронічному експерименті..............
5.3. Порівняльна оцінка терапевтичного ефекту сполуки ПК-66 і мексидолу при ГПМК за динамікою морфометричних змін сенсомоторної кори головного мозку в хронічному експерименті....................................................................................
5.4. Оцінка впливу похідного 4-оксо(аміно-)хіназоліну сполуки ПК-66 на кровопостачання головного мозку та інтенсивність перебігу деструктивних змін в мембранах нейронів у котів в умовах ГПМК.............................................................................................
Розділ 6. Узагальнення та обговорення результатів проведених ДОсліджень
Висновки.
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ЖЕРЕЛ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АДФ

- аденозиндифосфорна кислота

АМФ

- аденозинмонофосфорна кислота

АТ

- артеріальний тиск

АФГ

- - альдегідфенілгідразони

АФК

- активні форми кисню

БЕАС

- біоелектрична активність серця

в/в

- внутрішньовенно

в/м

- внутрішньом’язево

в/о

- внутрішьоочеревинно

в/ш

- внутрішньошлунково

ВВ-КФК

- - ВВ фракція креатинінфосфокінази

ВРО

- вільнорадикальне окислення

ГПМК

- гостре порушення мозкового кровотоку

ГПР

- глутатіонпероксидаза

ДК

- дієнові кон’югати

ДНК

- дезоксирибонуклеїнова кислота

ЕКГ

- електрокардіограма

КФГ

- карбоксилфенілгідразони

ЛД50

- середньосмертельна доза

МДА

- малоновий диальдегід

МРТ

- магнітно-резонансна томографія

МК

- мозковий кровотік

ОМБ

- - окисна модифікація білків

ОШМК

- об’ємна швидкість мозкового кровотоку

ПОЛ

- перекисне окислення ліпідів

НК

- - нуклеїнові кислоти

СА

- - сонна артерія

СОД

- - супероксиддисмутаза

ТК

- трієнкетони

УРПУ

- умовний рефлекс пасивного уникання

ЦНС

- - центральна нервова система

NSE

- - нейрон-специфічна енолаза

ВСТУП

Актуальність проблеми. Одним із актуальних питань сучасної клінічної медицини в розвинутих країнах світу, в тому числі в Україні, являється проблема цереброваскулярних захворювань (ЦВЗ).
Смертність від ЦВЗ уже протягом декількох десятиріч займає друге місце в структурі загальної смертності населення нашої країни. В Україні в складі цереброваскулярної патології ішемічні інсульти складають 70-85 % випадків, крововиливи в мозок 20-25 %; субарахноїдальний крововилив 5 % випадків. Частота інсультів коливається в різних регіонах світу від 1 до 4 випадків на 1000 населення в рік. Інсульти у людей віком 74 років зустрічаються в 6 разів частіше, ніж у віці 45-54 роки [1]. За даними МОЗ України через 6 місяців після перенесеного гострого порушення мозкового кровообігу (ГПМК) у 48 % хворих відмічається геміпарез, у 22 % параліч, у 18 % афазія, у 32 % виражена депресія, 24-53 % хворих повністю або частково потребують сторонньої допомоги.
В Україні близько 80 % людей, які пережили інсульт є інвалідами. Наслідком цього є великі економічні втрати, які за деякими оцінками складають 4% бюджету охорони здоров’я країни [2].
Патологічні стани головного мозку, такі як інсульт, хронічна цереброваскулярна недостатність, постгіпоксична енцефалопатія, нейроінфекції, ураження мозку дегенеративного характеру призводять до порушення когнітивних функцій (пам'яті, здатності до навчання, аналізу та прийняття рішень) і зниження соціальної активності людей [3; 4; 5; 6; 7]. Дослідження останніх десятиріч вказують на багатофакторність патогенезу та гетерогенність ішемічного інсульту і кардинально змінюють погляди про поняття гострої ішемії та гіпоксії головного мозку [8; 9; 10]. Це створило підґрунтя для визнання потенційної зворотності наслідків церебральної ішемії та її динамічний характер. Визнано, що головним в терапії цереброваскулярних розладів є: 1) відновлення гемоперфузії та нормалізація кровопостачання мозку за допомогою вазоактивних препаратів і ліків, що покращують реологічні властивості крові; 2) нейропротекція за допомогою препаратів, які впливають на метаболізм мозку [11; 3; 12; 13; 14].
Нові підходи до лікування ішемічного інсульту включають рекомендації щодо проведення тромболізису на ранньому етапі [15], застосування антикоагулянтів (гепарин, фраксипарин, еноксипарин та ін.), антиагрегантів (аспірин, плавікс, трентал та ін.) та засобів, які покращують мозковий кровотік (вінпоцетин, серміон, цинаризин, антагоністи кальцію та ін.) [3; 13; 16; 17]. Однак їх повноцінне застосування у ході інтенсивної терапії не завжди є можливим внаслідок недостатньої ефективності, протипоказів та небажаних побічних ефектів [18; 19; 20; 21; 22; 23; 24]. Все це створює необхідність для інтенсивного використання церебропротективної терапії на самих ранніх етапах розвитку церебральної ішемії [25; 3]. Не дивлячись на розширення арсеналу церебропротекторів за рахунок нових препаратів (мексидол, цитофлавін, цереброкраст, тіоцетам, кортексин, семакс та ін.), які здатні впливати на різні етапи розвитку ішемічного каскаду, сьогодні ще не має достатнього клінічного досвіду відносно їхньої ефективності [26]. Досить велика кількість нейропротекторних засобів, ефективність яких при ГПМК доведена з позицій доказової медицини, на жаль, закордонного виробництва, що, враховуючи питому вагу ЦВЗ серед причин захворюваності і загальної смертності, спричиняє прямі великі збитки бюджету країни.
Наведені дані вказують на актуальність пошуку хімічних речовин, перспективних для створення більш ефективних та безпечних вітчизняних церебропротекторів. Інтенсивний пошук фізіологічно активних речовин з церебропротекторною дією сьогодні ведеться серед різних класів природних та хімічних сполук [27; 28].
В цьому плані привертають увагу похідні 4-оксо(аміно-)хіназоліну, синтезовані під керівництвом проф. Коваленко С.І. на кафедрі фармацевтичної хімії Запорізького державного медичного університету, які мають aнтистресорну та церебропротекторну властивість в умовах іммобілізаційного стресу [29], що і стало підставою для дослідження церебропротекторної дії 10 нових сполук вказаного класу речовин в умовах гострого порушення мозкового кровотоку.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з договором про науково-творче співробітництво між Запорізьким державним медичним університетом (ЗДМУ) та Вінницьким національним медичними університетом ім. М.І. Пирогова (ВНМУ) від 09.02.2004 р. та є фрагментом планової науково-дослідної роботи МОЗ України, яка виконувалась на кафедрі фармакології та медичної рецептури ЗДМУ „Цілеспрямований пошук біологічно активних речовин у ряді п’яти- та шестичленних азагетероциклів та створення на їх основі лікарських препаратів” (№ держреєстрації 0102U002863). Дисертант був співвиконавцем зазначеної теми.
Мета і задачі дослідження. Метою дослідження було виявлення в ряду нових похідних 4-оксо(аміно-)хіназоліну сполуки з найбільш виразними церебропротекторними властивостями та вивчення механізмів її дії.
Для досягнення зазначеної мети розв’язувались такі задачі:
1. Провести скринінг церебропротекторних та антигіпоксичних властивостей нових похідних 4-оксо(аміно-)хіназоліну і виявити найбільш активні сполуки, придатні для поглибленого вивчення.
2. Оцінити профілактичну та лікувальну ефективність найбільш активних сполук в умовах гострого порушення мозкового кровотоку.
3. Дослідити вплив найбільш активних сполук на кровопостачання головного мозку.
4. Охарактеризувати лікувальну дію найбільш активної сполуки в умовах хронічного експерименту на моделі двобічної оклюзії загальних сонних артерій у щурів.
5. Дослідити ймовірні механізми церебропротекторної дії сполуки-лідера: вплив на показники оксидантно-антиоксидантної системи, вуглеводно-енергетичного обміну, морфофункціональний стан нейронів ішемізованого головного мозку та церебральну гемодинаміку.
Об'єкти дослідження: пошук і створення нових високоефективних нейропротекторів.

Предмет дослідження: церебропротекторні властивості похідних 4-оксо(аміно-)хіназоліну.
Методи дослідження: фармакологічні, патофізіологічні, біохімічні, морфометричні та статистичні.
Наукова новизна дослідження. В роботі вперше встановлено наявність церебропротекторної та антигіпоксичної дії у нових похідних 4-оксо(аміно-) хіназоліну в умовах ГПМК та виявлено сполуку, конкурентоспроможну з вінпоцетином, емоксипіном та мексидолом.
Вперше доведено, що за обсягом захисного впливу на організм в умовах церебральної ішемії та гострої гіпоксії 4-[оксо-3(4Н)-хіназолін]бензойна кислота (сполука ПК-66) зіставляється, а подекуди переважає референс-препарати. За здатністю стимулювати кровопостачання головного мозку в інтактних тварин та в умовах церебральної ішемії у котів ПК-66 переважає вінпоцетин. Курсове лікувальне введення ПК-66 в умовах ГПМК, як і мексидолу, супроводжується нормалізуючим впливом на біоенергетичні процеси, показники оксидантно-антиоксидантної рівноваги та окисної модифікації білків. При цьому, за даними морфометричних досліджень вперше встановлено, що ПК-66, як і мексидол, сприяє відновленню площі та щільності нейронів, вмісту в них нуклеїнових кислот, зменшенню кількості деструктивно змінених нейронів та продукції нейроглії. Вперше показано, що механізми церебропротекторного ефекту сполуки ПК-66 пов’язані з її здатністю стимулювати кровопостачання головного мозку, наявністю протигіпоксичного та цитопротекторного ефектів, спроможністю усувати енергодефіцит та нормалізувати показники оксидантно-антиоксидантного гомеостазу.
Практична цінність дослідження. Розширено і поглиблено уявлення щодо фармакологічних властивостей нових похідних 4-оксо(аміно-)хіназоліну та експериментально обґрунтована доцільність використання 4-[оксо-3(4Н)-хіназолін]бензойної кислоти (сполука ПК-66) при гострому порушенні мозкового кровообігу. Зазначена сполука представляє інтерес для поглибленого вивчення на предмет створення на її основі нового церебропротекторного засобу для інтенсивної терапії гострої церебральної ішемії. Виявлена залежність структурадія” в ряду нових похідних 4-оксо(аміно-)хіназоліну дасть можливість хімікам-синтетикам вести цілеспрямований синтез нових речовин із вказаною дією.
Результати проведеного дослідження впроваджено в навчальний процес кафедр фармакології Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, Одеського, Луганського, Тернопільського, Запорізького державних медичних університетів, Харківського національного медичного університету, Дніпропетровської державної медичної академії.
Особистий внесок дисертанта. Автором особисто проведено патентно-інформаційний пошук наукової літератури, визначено мету і задачі дослідження. Опрацьовано моделі порушень мозкового кровотоку та гіпоксичних станів, згідно з якими самостійно виконано експериментальні дослідження. Проведено статистичну обробку отриманих результатів, їх оформлення у вигляді таблиць, проведено аналіз та узагальнення результатів, сформульовано висновки роботи та апробовано основні положення, написано та оформлено дисертаційну роботу. Автор висловлює подяку за консультативну допомогу зав. кафедри фармакології ЗДМУ, проф. І.Ф. Белєнічеву та зав. центральної науково-дослідної лабораторії ЗДМУ, проф. А.В. Абрамову.
Апробація матеріалів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи оприлюднені на ІІІ Національному з’їзді фармакологів України „Фармакологія 2006 крок у майбутнє” (Одеса, 2006), ІV та V університетських наукових конференціях студентів та молодих вчених з міжнародною участю (Вінниця, 2007, 2008), науково-практичній конференції „Роль месенджерних систем у патогенезі патологічних процесів різної етіології” (Тернопіль, 2007), ІІІ-му з’їзді фармакологів Росії „Фармакология практическому здравохранению” (Санкт-Петербург, 2007), на V Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології „Досягнення та перспективи клінічної фармакології” (Вінниця, 2008), XV Російському національному конгресі „Человек и лекарство” (Москва, 2008), міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених „Молодь медицині майбутнього” (Одеса, 2008), ХІV університетській науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців (Вінниця, 2008), V національному конгресі патофізіологів України з міжнародною участю „Сучасні проблеми патофізіології: від молекулярно-генетичних до інтегративних аспектів” (Запоріжжя, 2008), ХІІ конгресі світової федерації українських лікарських товариств (Івано-Франківськ, 2008), Всеросійському конгресі „Человек и лекарство. Краснодар - 2008” (Краснодар, 2008).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 праць, в тому числі 4 наукові роботи у фахових журналах, рекомендованих ВАК України, 1 патент України, 13 тез доповідей.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 149 сторінках комп’ютерного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, розділу „Матеріали та методи дослідження”, 3 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів досліджень, висновків та списку літературних джерел, який містить 212 вітчизняних та 108 англомовних найменувань. Робота ілюстрована 7 рисунками та 20 таблицями.

bibliography

Висновки

В дисертації наведено теоретичне обґрунтування та нове експериментальне вирішення наукової задачі, спрямованої на підвищення ефективності фармакотерапії порушень мозкового кровотоку шляхом застосування 4-[оксо-3(4Н)-хіназолін]бензойної кислоти (сполуки ПК-66).

1. Нові похідні 4-оксо(аміно-)хіназоліну є носіями церебропротекторної та протигіпоксичної активностей, які в найбільшій мірі притаманні 4-[оксо-3(4Н)-хіназолін]бензойній кислоті (сполука ПК-66).
2. Одноразове превентивне введення ненаркотизованим щурам з ГПМК сполуки ПК-66 в оптимальній дозі 10 мг/кг в/ш, в такій же мірі, як і вінпоцетину (10 мг/кг в/ш), вірогідно запобігає летальності тварин в критичний період експерименту (2-а година): показник виживання тварин становить відповідно 100 та 90 % проти 40 % у контролі. Лікувальне введення в організм сполуки ПК-66 в оптимальній дозі, так само як і мексидолу (100 мг/кг в/о) через кожні 6 год після моделювання ГПМК збільшує показник максимальної тривалості життя тварин, відносно контролю у 21 раз.
3. Курсове 21 денне лікування щурів з ГПМК сполукою ПК-66 (10 мг/кг в/ш), в такій же мірі як і мексидолом (100 мг/кг в/о), сприяє зниженню неврологічного дефіциту у тварин, що найбільш проявляється на 4-у добу. При цьому показник летальності становить відповідно 30 та 50 % проти 70 % у контролі.
4. Захисна дія ПК-66 (10 мг/кг в/ш) при курсовому 21 денному введенні в організм, як і мексидолу (100 мг/кг в/о) супровооджується вірогідним послабленням енергодефіциту в ішемізованому мозку: на 4-у добу експерименту вміст АТФ збільшується на 52 та 37 % відповідно, лактату зменшується на 50 та 29 % при паралельному підвищенні рівнів малату на 136 та 82 % і пірувату на 111 та 67 % відносно нелікованих тварин. При цьому рівень дієнових кон’югатів вірогідно зменшується відносно нелікованих щурів відповідно на 53 та 23 %, трієнкетонів на 61 та 51 %, малонового діальдегіду на 51 та 30 %, альдегідфенілгідразонів на 37 та 13 %, карбоксилфенілгідразонів на 58 та 41 %. Поряд з цим, спостерігається вірогідне підвищення активності супероксиддисмутази відповідно на 120 та 74 %, каталази на 165 та 58 %, глутатіонперокcидази на 86 та 27 %, рівня a-токоферолу на 123 та 82 %.
5. На тлі курсового лікування щурів з ГПМК сполукою ПК-66 подібно до мексидолу в оптимальних дозах спостерігається практично повне відновлення площі тіл нейронів та вміст в них нуклеїнових кислот. Обидві речовини вірогідно зменшують показник росту щільності нейроглії відповідно у 1,9 та 1,5 рази та кількість деструктивно змінених нейронів у 3,6 та 1,8 рази відносно нелікованих тварин.
6. Механізм церебропротекторної дії ПК-66 пов'язаний з її стимулюючим впливом на мозковий кровотік, спроможністю усувати енергодефіцит та порушення оксидантно-антиоксидантного гомеостазу, наявністю цитопротекторного та антигіпоксичного ефектів.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Мищенко Т. С. Вторичная профилактика мозгового инсульта / Мищенко Т. С. М. : Медицина, 2003. 280 с.
2. Черний В. И. Острая церебральная недостаточность / В. И. Черний, Г. А. Городник. К. : Здоров’я, Нікомед”, 2001. 320 с.
3. Гусев Е. И. Ишемия головного мозга / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова. М. : Медицина, 2001. 328 с.
4. Кузнецова С. М. Влияние Тиоцетама на функциональное состояние ЦНС у больных, перенесших ишемический инсульт / С. М. Кузнецова, Ф. В. Юрченко // Здоров’я України. Червень 2006. № 11-12 (144-145). С. 5657.
5. Транзиторные ишемические атаки в клинической практике: принципы диагностики и неотложной помощи / В. А. Яворская, Ю. В. Фломин, А. В. Гребенюк [и др.] // Здоров’я України. Грудень 2006. № 23/1 (додатковий). С. 19.
6. Бучакчийская Н. М. Особенности диагностики и лечения сосудистых когнитивных нарушений / Н. М. Бучакчийская, Н. В. Томах // Здоров’я України. Квітень 2007. № 8 (165). С. 51.
7. Пантелеєнко Л. В. Клінічні детермінанти якості життя хворих у гострому періоді ішемічного інсульту / Л. В. Пантелеєнко // XІІ конгрес світової федерації українських лікарських товариств, 15-28 вересня 2008 р. : матеріали. Івано-Франківськ, 2008. С. 249.
8. Жарінов О. Й. Як попередити інсульт при фібриляції передсердь / О. Й. Жарінов // Здоров’я України. Червень 2006. № 24/1. С. 63.
9. Зозуля Ю. П. Проблема цереброваскулярної патології: погляд нейрохірурга / Ю. П. Зозуля // Здоров’я України. Грудень 2006. № 23/1 (додатковий). С. 20.
10. Мельникова Е. В. Влияние нимодипина на свободнорадикальное окисление липидов при экспериментальной церебральной ишемии на фоне реноваскулярной гипертензии / Е. В. Мельникова, А. А. Скоромец, С. А. Шестакова [и др.] // Ишемия мозга : мат. междунар. симпоз. СПб., 1997. С. 148-150.
11. Сообщение об общеевропейском согласительном совещании по ведению больных с инсультом, Хельсингборг, Швеция, 8-10 ноября 1995 г. // Неврол. журнал. 1996. № 1. С. 5960.
12. Сучасні принципи діагностики та лікування хворих із гострими порушеннями мозкового кровообігу: метод. рекомендації / [Ю. П. Зозуля, Волошин П. В., Міщенко Т. С. та ін.]. Харків, 2007. 61 с.
13. Трошин В. Д. Острые нарушения мозгового кровообращения : руководство / В. Д. Трошин, А. В. Густов. [3-е изд., перераб. и доп.]. М. : ООО Медицинское информационное агентство”, 2006. 432 с.
14. Черний В. И. Острая церебральная недостаточность / Черний В. И., Ельский В. Н., Колесников А. Н. Донецк : ООО ИПП Промінь”, 2007. 514 с.
15. Волошин П. В. История, современный уровень и будущее тромболитической терапии при остром ишемическом инсульте / П. В. Волошин, В. А. Яворская, Ю. В. Фломин // Укр. мед. часопис. 2007. №5 (61), IX/X. С. 923.
16. Медикаментозна профілактика повторних церебральних транзиторних ішемічних атак / Б. Западнюк, А. Захарія, О. Копчак [та ін.] // XІІ конгрес світової федерації українських лікарських товариств, 15-28 вересня 2008 р. : матеріали. Івано-Франківськ, 2008. С. 240.
17. Современная стратегия церебропротекции: коррекция эндотелиальной дисфункции / В. И. Черний, Т. В. Островая, И. А. Андронова [и др.] // V Національний конгрес анестезіологів України, 8-12 вересня 2008 р. : матеріали. Київ, 2008. С. 358360.
18. Гара И. И. Влияние пентоксифиллина и ницерголина на системноцеребральную гемодинамику и реологические свойства крови у больных инсультом на фоне атеросклеротического поражения магистральных артерий головы / И. И. Гара // Журнал неврологии и психиатрии. 1993. № 3. С. 2832.
19. Іщенко М. М. Вплив кавінтону і корглікону на центральну та церебральну гемодинаміку у хворих на ішемічний інсульт при стенозах і оклюзіях магістральних артерій голови / М. М. Іщенко, О. С. Корольков // Лікарська справа. 1998. № 6. С. 120122.
20. Іщенко М. М. Вплив вазоактивних препаратів на системну та церебральну геодинаміку і реологічні властивості крові хворих з цереброваскулярною недостатністю на фоні атеросклеротичного ураження прецеребральних артерій / М. М. Іщенко, С. І. Шкробот, О. С. Островська // Лікарська справа. 1994. № 78. С. 133135.
21. Кузнецова С. М. Влияние сермиона на церебральную гемодинамику у больных пожилого возраста с остаточными явлениями ишемического острого нарушения мозгового кровообращения в каротидном бассейне / С. М. Кузнецова, Е. А. Сливак, В. Ю. Приходько // Укр. медичний часопис. 1999. № 5. С. 1821.
22. Машковский М. Д. Лекарственные средства / Машковский М. Д. М.: Новая волна, 2006. 1206 с.
23. Reilly P. M. Pharmacologuc approach to tissie injury mediated by free radicals and other reactive oxygen metabolites / P. M. Reilly, H. J. Schiller, G. B. Dulkley // Amer. J. of Surgery. 1991. Vol. 161, №4. P. 488503.
24. Incidense and case-fatality of first-ever stroke in Copenhagen, Denmark / T. S. Olsen, B. H. Rasmussen, L. P. Kammersgaard [et al.] // Cerebrovascular diseases. 2006. Vol. 21 (Suppl. 4). P. 74.
25. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова, Е. Ю. Журавлева [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии. 1999. № 5. С. 5561.
26. Кавинтон в лечении больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения / З. А. Суслина, М. М. Танашян, В. Г. Ионова [и др.] // Укр. медичний часопис. 2003. № 6 (38). С. 8589.
27. Хайлов Н. А. Сравнительное изучение декозагексаэноллдофамина, дофамина и пентоксифиллина на мозговое кровообращение / Н. А. Хайлов // Фундаментальные проблемы фармакологии. М., 2003. С. 260.
28. Оглобина М. В. Фармакокоррекция прооксидантно-антиоксидантного состояния производным тиазолидинового ряда в условиях острой цереброваскулярной недостаточности / М. В. Оглобина // Актуальні питання фармакології : ІV Укр. наук.-практ. конф. з клінічної фармакології, 14-16 травня, 2004 р. : матеріали. Вінниця, 2004. Ч. 2. С. 103104.
29. Островая Т. В. Исследование реактивности ЦНС в ответ на фармакологическое воздействие (Тиоцетам) / Т. В. Островая, В. И. Черний, И. А. Андронова // Международный неврологический журнал. 2007 № 2 (12). С. 211.
30. Трещинская М. А. Базисная терапия церебрального инсульта как основа его лечения / М. А. Трещинская, Ю. Г. Головченко // Медицина неотложных состояний. 2007. № 3 (10). С. 7578.
31. Современные подходы к фармакологической коррекции гипоксических состояний / И. В. Коваль, Н. В. Вдовенко, В. А. Козловский [и др.] // Спортивна медицина. 2008. № 1. С. 3641.
32. Свищенко Е. П. Новые возможности ангипертензивной терапии в профилактике цереброваскулярных нарушений / Е. П. Свищенко, А. В. Фомякин // Здоров’я України. Грудень 2006. № 23/1 (додатковий). С. 1617.
33. Яворская В. А. Повторный инсульт не приговор / В. А. Яворская, С. П. Московко, М. А. Трещинская // Здоров’я України. Травень 2007. № 9 (166). С. 1820.
34. Биленко М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / Биленко М. В. М. : Медицина, 1989. 368 с.
35. Козловский В. Л. Эндогенные факторы нейродеструкции / В. Л. Козловский // Фармакол. и токсикол. 1992. Т. 53, № 5. С. 713.
36. Дослідження антиоксидантної дії хіназоліл-4-(хінолін-4)-тіо-а(в)-карбонових кислот та їх похідних за умов ініціювання вільно радикальних процесів in vitro та моделюванні ішемії головного мозку / І. Ф. Бєленічев, С. І. Коваленко, О. А. Бражко [та ін.] // Ліки. 2001. №56. С. 2833.
37. Александрин В. В. Изменение локального мозгового кровотока при глобальной преходящей ишемии мозга у крыс / В. В. Александрин, Е. А. Луньшина, Р. С. Мирзоян // Методология флоуметрии. 2002. № 6. С. 143149.
38. Этиология, патогенез, клиническая диагностика и лечение острых нарушений мозгового кровообращения / И. А. Измайлов, А. В. Иванова, И. Т. Косарева [и др.] // Русский мед. журн. 2003. Т. 11, № 10. С. 2834.
39. Fieschi C. Prevention of ischemic stroke / C. Fieschi, M. Fisher // Martin. Dunitz. LTD. 2000. 290 p.
40. Delayed administration of interleukin1 receptor antagonist protects against transient cerebral ischemia in the rat / N. J. Mulcany, J. Ross, N. J. Rothwell [et al.] // Br. J. Pharmacol. 2003. Vol. 140, № 3. P. 471476.
41. Завалишин И. А. Гибель нейрона кардинальная проблема неврологии и психиатрии / И. А. Завалишин, М. Н. Захарова // Вестн. РАМН. 1999. № 1. С. 2830.
42. Кашомина А. П. Роль перекисного свободно-радикального окисления в патологии, методы его изучения / А. П. Кашомина, Е. М. Сотникова // Мед. консультация. 1996. № 2 (10). С. 2024.
43. Гомазков О. А. Молекулярные механизмы регуляции нейрохимических процессов / О. А. Гомазков // Успехи физиол. науки. 2003. Т. 34, № 3. С. 4254.
44. Krieglstein J. Pharmacology of cerebral ischemia / J. Krieglstein, H. Oberpricher-Schwenk. Stuttgart : Medpharm Scientific, 2000. 548 p.
45. Вивчення антиадренергічної та антиоксидантної активності 3-R-заміщених-3(ЗН)-хіназола / І. Ф. Бєленічев, В. О. Дмитряков, С. І. Коваленко [та ін.] // Укр. науково-мед. молодіжний журнал. 2000. № 1. С. 57.
46. Совченкова Л. В. Деякі аспекти енергетичного обміну в тканині мозку при гіпоксичному синдромі та фармакокорекції / Л. В. Совченкова // Ліки. 1999. № 34. С. 5962.
47. Funahashi T. Age effect on brain pH during ischemia / reperfusion and pH influence on peroxidation / T. Funahashi, R. Floyd // Neurobiol. Aging. 2004. Vol. 15, № 1. P. 161167.
48. Li C. Reactive species mechanisms of cellular hypoxia-reoxygenation injury / C. Li, R. M. Jackson // American Journal of Physiology. Cellular Psychology. 2002. Vol. 282, № 2. P. 227241.
49. Горбунов Н. В. Активация образования азота, опосредованная метаботропными глутаматными рецепторами в первичных культурах клеток. зерен мозжечка / Н. В. Горбунов // Бюл. экспер. биол. и мед. 1995. № 7. С. 4048.
50. Влияние окислительного стресса на активность синтазы оксида азота мозга in vivo и in vitro / В. В. Онуфриев, М. Ю. Степаничев, О. С. Митрохина [и др.] // Рос. физиол. журнал. 1999. Т. 85, № 4. С. 531537.
51. Сергеев В. П. Рецепторы физиологически активных веществ / Сергеев В. П., Шимановский Н. Л., Петров В. И. Волгоград : Семь ветров”, 1999. 640 с.
52. Болдырев А. А. Функциональные взаимодействия между глутаматными рецепторами разных классов / А. А. Болдырев // Бюл. экспер. биол. и мед. 2000. Т. 130, № 9. С. 244251.
53. Relationship between intracellular pH and metabolite concentrations during metabolic inhibition in isolated ferret heart / G. L.Smith, P. Donoso, C. J. Bauer [et al.] // J. Physiol. London. 1993. Vol. 472. P. 1122.
54. Torp R. Differential expression of the glial glutamate transporters in the rat brain / R. Torp // Eur. J. Neurosci. 2000. Vol. 6, № 1. P. 936942.
55. Mattson M. P. Energetic and oxidative stress in synaptic plasticity and neurodegenerative disorders / M. P. Mattson, D. Liu // Neuromolecular Medicine. 2002. Vol. 2, № 2. P. 215231.
56. Гусев Е. И. Церебральный инсульт: проблемы и решения / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова, М. Ю. Мартынов // Вестник РАМН. 2003. № 11. С. 4448.
57. Викторов И. В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга / И. В. Викторов // Вестн. РАМН. 2000. № 4. С. 59.
58. Kobayashi T. Ca2+channel antagonists and neuroprotection from cerebral ischemia / T. Kobayashi, J. Mory // Eur. J. Pharmacol. 1998. Vol. 363. P. 115.
59. Asada K. Frontiers of reactive oxygen species in biology and medicine / K.Asada, F.Yoshikava. New York : Elsevier Science, 2004. 567 p.
60. Влияние гипербарического кислорода на перекисное окисление и содержание фосфолипидов в головном мозге / Н. Ю. Новоселова, А. Н. Москвин, П. А. Торкунов [и др.] // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1999. Т. 128, № 9. С. 261263.
61. Laake J. A simple in vitro model of ischemia based on hippocampal slice cultures and propidium iodide fluorescence / J. Laake, F. M. Haug, T. Wieloch // Brain Research Protocols. 1999. № 4. P. 173184.
62. Nagakura A. Effects of a phosphodiesterase IV inhibitor rolipram on microsphere embolisminduced and cerebral cyclic AMP signal transduction system in rats / A. Nagakura, J. M. Robert, M. Thomas // Br. J. Pharmacol. 2002. Vol. 135. P. 17831793.
63. Макарова Л. М. Изучение нейропротекторного действия производного аспарагиновой кислоты при реперфузионных повреждениях мозга / Л. М. Макарова, В. Е. Погорелый // Эксперим. и клин. фармакол. 2004. Т. 67, № 5. С. 1316.
64. Cooper J. R. The Biochemical Basis of Neuropharmalogy / Cooper J. R., Bloom F. S., Roth R. H. N.Y., 1996. 526 p.
65. Турпаев К. Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов / К. Т. Турпаев, И. Ш. Веселинский, А. В. Сонник // Биохимия. 2002. Т. 67, № 3. С. 339352.
66. Evaluation of free radical production, mitochondrial membrane potential and cytoplasmic calcium in mammalian neurons by flow cytometry / F. X. Sureda, C. Gabriel, J. Comas [et al.] // Brain Res. Brain Res. Protoc. 1999. Vol. 4. P. 280287.
67. Warach T., Zinger L., Jakson D. Citicoline Study group. A dose dependent effect of citicoline in Infarct Volume Growth. Evidence of neuroprotection? // 27th international strok conference. 2002. Vol. 57. P. 16051615.
68. Adibhatla R. J. Cytidine 5 -diphosphoholine (CDP-choline) in stroke and other CNS disorders / R. J. Adibhatla, J. R. Hatcher // J. Neuroschem. Res. 2005. Vol. 30. P. 1523.
69. Бєленічев І. Ф. Антиоксиданти і сучасне уявлення, перспективи створення / І. Ф. Бєленічев, С. І. Коваленко, В. В. Дунаєв // Ліки. 2002. № 1. С. 2529.
70. Noraberg J. Markers for neuronal degeneration in organotypic cultures / J. Noraberg, B. W. Kristensen, J. Zimmer // Brain Research Protocols. 1999. Vol. 3. P. 278290.
71. Болдырев А. А. Свободные радикалы в нормальном и ишемизированном мозге / А. А. Болдырев, М. Л. Куклей // Нейрохимия. 1996. Т. 13. С. 271-278.
72. Антиоксидантна система захисту організму (огляд) / І. Ф. Бєленічев, Е. Л. Левицький, Ю. І. Губський [та ін.] // Ліки. № 3. 2002. С. 9-13.
73. Основні шляхи утворення активних форм кисню в нормі та при ішемічних патологіях / Ю. І. Губський, І. Ф. Бєленічев, С. І. Коваленко [та ін.] // Совр. пробл. токсикол. 2004. № 2. С. 816.
74. Carney J. M. The role of oxygen radicals in ischemic brain damage / J. M. Carney, T. Tatsuko // J. Neusei. 2001. Vol. 81, № 4. P. 532544.
75. Cao W. Oxygen free radical involvement in ischemia and reperfusion injury to brain / W. Cao, J. M. Carney // Neurosci Lett. 2000. Vol. 88, № 4. P. 233238.
76. Карнозин природное лекарственное средство, замедляющее старение человека (обзор) / Ванг А., Ма Ч., Кси Ж. [ и др.] // Биохимия. 2000. Т. 65, № 7. С. 10221024.
77. Зарубина И. В. Молекулярная фармакология антигипоксантов / И. В. Зарубина, П. Д. Шабанов. СПб. : ООО „Издательство Н-Л”, 2004. 361 с.
78. Tien M. Cjmparative aspects of several model lipid peroxidation systems // Lipid Peroxides in Biology and Medicine ; ed Yagi K. / M. Tien, S. D. Aust Acad. Press, New York, 1982. P. 2339.
79. Chambers D. E. Xanthine oxydase as a source of free radical damage in myocardial ishemia / D. E. Chambers, D. A. Parks, G. A. Patterson // J. Mol. Cell. Cardiol. 1985. Vol. 27. P 11241129.
80. Factors limiting regeneration of ATP following temporary ischemia in cat brain / F. A. Welsh, M. J. O’Connor, V. R. Marcy [et al.] // Stroke. 1982. Vol. 13. P. 234242.
81. Parks D. A. Xantine oxidase: biochemistry, distribution and physiology / D. A. Parks, D. N. Granger // Acta Physiol. Scand. 1986. Vol. 126. Suppl. 548. P. 8799.
82. Антигипоксические эффектыи механизмы действия некоторых производных 3-оксипиридинов / Г. Н. Чернобаева, В. Е. Романова, А. М. Дудченко [и др.] // Итоги науки и техники. Сер. : Фармакология. Химиотерапевтические средства. Т. 27. Антигипоксанты ; под ред. Л. Д. Лукьяновой. М., 1991. С. 2639.
83. Ганнушкина И. В. предикторы тяжести ишемии мозга // Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клинические аспекты : тезисы докл. М., 1996. С. 13.
84. Casalino E. A possible mechanism for initiation of lipid peroxidation by ascorbate in rat microsomes / E. Casalino, C. Sblano, C. Landriscina // Int. J. Biochem. and Cell Biol. 1996. Vol. 28, №2. P. 137149.
85. Пескин А. В. Роль кислородных радикалов, образующихся при функционировании мембранных редокс-цепей, в повреждении ядерной ДНК / А. В. Пескин // Биохимия. 1996. Т. 61, вып. 1. С. 6572.
86. Лукиенко И. П. Последствия индукции цитохромов Р-450 (обзор) / И. П. Лукиенко, Л. Б. Заводник, М. И. Бушма // Эксперим. и клинич. фармакол. 1995. Т. 58, №1. С. 6873.
87. Лукьянова Л. Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции / Л. Д. Лукьянова // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1997. Т. 124, №9. С. 244254.
88. Лукьянова Л. Д. Молекулярные механизмы и принципы коррекции / Л. Д. Лукьянова // Перфторорганические соединения в биологии и медицине. Пущино, 2001. С. 5670.
89. Кригер Д. Неотложная терапия тяжелых полушарных ишемических инсультов / Д. Кригер // Неврол. журн. 1998. Т. 3, № 4. С. 40-44.
90. Fe2+induced inhibition of gerbil forebrain microsomal Ca2+ATPase: effect of stofadine glutathione and combination of both antioxidants / P. Recay, A. W. Qteishat, H. Elkambergy [et al.] // Biochem. et Biophis. Acta Biomembranes. 1998. Vol. 1370. P. 119126.
91. Buttini M. Induction of interleukin-1 beta m RNA after cerebral ischemia in the rat / M. Buttini, A. Sauter // Mol. Brain Res. 2003. Vol. 23, № 7. P. 126124.
92. Физико-химические свойства мембран и функциональное состояние митохондрий печени крыс с врожденной способностью к повышенному радикалообразованию / Р. И. Салганик, И. Г. Шабалина, Н. Т. Колосова [и др.] // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1995. №6. С. 628631.
93. Chan P. H. Role of oxidants in ishemic brain damage / P. H. Chan // Stroke. 1996. Vol. 27. P. 1124-1129.
94. Акмаев И. Г. От нейроэндокринологии к нейроиммунологии / И. Г. Акмаев, В. В. Гриневич, В. Ю. Григорьев [и др.] // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2001. Т. 131, № 1. С. 2232.
95. Scott B. Oxidative stress, oxidants and antioxidants / B. Scott, O. Auroma // Exp. Physiol. 1999. Vol.8, № 6. P. 291295.
96. Martin D. S. D. Apoptotic changes in the aged brain are triggered by interleukin-1β-induced activation of p 38 and reversed by treatment with eicosapantaenoic acid / D. S. D.Martin, P. E. Lonegran, B. Boland // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277, 37. P. 3423934246.
97. Wang K. Calpain and Caspase in Ischemic and Traumatic Brain Injury / K. Wang / New concepts in cerebral ischemia ; ed. R. C. S. Lin. CRC Press LLC, 2002. P. 190209.
98. Stefanis L. Caspase-dependent and independent neuronal death: two distinct pathways to neuronal injury / L. Stefanis // The Neuroscientist. 2005. Vol. 11, №. 1. Р. 5062.
99. Zweier J. L. Chemistry of Free Radicals in Biological Systems / J. L. Zweier and F. A. Villamena // Oxidative Stress and Cardiac Failure. New York: Futura Publishing Co, 2003. Р. 90.
100. Кинетика перекисного окисления липидов, индуцированного ионами Fe2+ в суспензии митохондриальных и ядерных мембран / Г. А. Погосян, Е. С. Дремина, В. С. Шаров [и др.] // Биофизика. 1996. Т. 41., вып. 2. С. 1317.
101. Hydroxyl radical production and lipid peroxidation parallels selective post-ischemic vulnerability in gerbil brain / E. D. Hall, P. K. Andrus, J. S. Althaus [et al.] // J. Neurosci. Res. 1993. Vol. 34. P. 107-112.
102. Церебропротективные эффекты антиоксидантов при нейродеструктивных нарушениях, обусловленных токсических действием кислородных радикалов / В. В. Дунаев, Ю. И. Губский, И. Ф. Беленичев [и др.] // Современные проблемы токсикологии. 2004. № 1. С. 714.
103. Heinecke J. Dityrosine a specific marker of oxidation, is synthesized by the mieloperoxidasehydrogen peroxide system of human trophies and macrophages / J. Heinecke, W. Li // J. Biol. Chem. 1999. Vol. 25, № 11. P. 40694079; 95.
104. Вьюшина А. В. Перекисное окисление белков в сыворотке крови у пренатально стрессированных крыс / А. В. Вьюшина, И. А. Герасимова, М. А. Флеров // БЭБиМ. 2004. Т. 138, № 7. С. 41-44.
105. Синицкая Н. С. Роль пептидов в свободнорадикальном окислении и старении организма / Н. С. Синицкая, В. Х. Хавинсон // Успехи соврем. биол. 2002. № 6. С. 557568.
106. I