ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ РЕПАРАТИВНЫХ СВОЙСТВ ЛИПОФИЛЬНОГО ЭКСТРАКТА СОИ И МАЗИ «ГЕКСАФЕН»

brief description

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

УДК: 616-003.9: 582.739:615.454.1

ХАСАН АЛИ ДИБ ХИЖАЗИ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ РЕПАРАТИВНЫХ СВОЙСТВ ЛИПОФИЛЬНОГО ЭКСТРАКТА СОИ И МАЗИ «ГЕКСАФЕН»

Специальность 14.03.05 фармакология

ДисСертацИя
на соискание научной степени
кандидата фармацевтических наук

Научный руководитель
доктор биологических наук,
профессор Малоштан Людмила Николаевна

Харьков 2008

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ6
РАЗДЕЛ 1. ПЕРСПЕКТИВЫ СОЗДАНИЯ НОВОЙ КОМБИНИРОВАННОЙ МАЗИ С ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ, АНТИМИКРОБНОЙ И РЕПАРАТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)11
1.1. Этиология и патогенез раневого процесс и методы его фармакологической коррекции ..11
1.2. Перспективы поиска новых репаративных средств на основе сои25
РАЗДЕЛ 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.....32
РАЗДЕЛ 3. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ЛИПОФИЛЬНОГО ЭКСТРАКТА СОИ НА ТЕЧЕНИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА ..51
3.1.Влияние липофильного экстракта сои на течение экссудативного воспаления, вызванного каррагенином .52
3.2. Влияние липофильного экстракта сои на течение экссудативного воспаления, вызванного зимозаном 54
3.3 Влияние липофильного экстракта сои на течение экссудативного воспаления, вызванного формалином ....56
3.4. Влияние липофильного экстракта сои на течение воспаления кожи у крыс, вызванного ультрафиолетовым облучением58
РАЗДЕЛ 4. НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ЛИПОФИЛЬНОГО ЭКСТРАКТА СОИ ....62
4.1. Влияние липофильного экстракта сои на сосудистую проницаемость .....................................................................62
4.2. Изучение влияния липофильного экстракта сои на состояние мембран на модели спонтанного гемолиза эритроцитов по Jager F.C ...........................................64
4.3. Изучение влияния липофильного экстракта сои на процессы цитолиза, ПОЛ и антиоксидантной защиты у крыс в условиях тетрахлорметанового поражения печени .65
РАЗДЕЛ 5. ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ МАЗИ «ГЕКСАФЕН» ....73
5.1. Изучение противовоспалительной активности мази "Гексафен" на модели термического воспаления лапы у мышей......74
5.2. Изучение ранозаживляющей активности мази «Гексафен» на модели ожоговых ран у крыс ...76
5.3. Изучение репаративных свойств мази "Гексафен" на модели линейных резанных ран у крыс 84
5.4. Изучение ранозаживляющей активности мази «Гексафен» на модели трафаретной раны у крыс.....85
5.5. Изучение влияния активности мази «Гексафен» на течение аллергического воспаления кожи у крыс, вызванного 2,4-динитрохлорбензолом .......92
5.6. Изучение антимикробной активности мази «Гексафен» в условиях in vitro ........................................................96
РАЗДЕЛ 6. ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧЕСКИХ СВОЙСТВ МАЗИ
«ГЕКСАФЕН» ....101
6.1. Изучение острой токсичности мази «Гексафен» при накожном нанесении крысам.........................................................................101
6.2. Изучение возможного местно-раздражающего действия мази «Гексафен» ...102
6.3. Определение возможного аллергизирующего действия мази «Гексафен»103
6.4. Изучение кожно-резорбтивного действия .104
РАЗДЕЛ 7. АНАЛИЗ И ОБОБЩЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.107
ВЫВОДЫ .......125
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ..127

Список сокращенных терминов

БАВ биологически-активные вещества
АлАТ аланинаминотрансфераза
АОС антиоксидантная система
АсАТ аспартатаминотрансфераза
ВГ (G-SH) восстановленный глутатион
ДК диеновые конъюгаты
ДНК дезоксирибонуклеотидная кислота
ДНХБ 2,4-динитрохлорбензол
ЛТ лейкотриены
ЛЭС липофильный экстракт сои
НПВС нестероидные противовоспалительные средства
ПГ простагландины
ПОЛ перекисное окисление липидов
РНК рибонуклеотидная кислота
СРО свободно-радикальное окисление
ТБК тиобарбитуровая кислота
ЦОГ циклооксигеназа

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. В общей структуре инфекционных заболеваний одно из ведущих мест занимают раневые инфекции и гнойно-воспалительные повреждения кожи и слизистой оболочки [112, 134, 135]. Их лечение и профилактика остаются одной из актуальных проблем современной медицины, что связано с одной стороны с прогрессирующей стойкостью раневой микрофлоры к существующим антибактериальным препаратам [7, 32], а с другой с резким увеличением количества осложнений инфекционных повреждений [47, 136, 158, 165, 170, 181, 182].
Согласно с данными медицинской статистики 30-35% всех хирургических патологий обусловлены гнойной инфекцией, а 7% из них заканчиваются летальным исходом. В комплексной фармакотерапии раневого процесса используются средства для местного применения в виде мазей, гелей, эмульгелей, спреев и т.д. Арсенал современных средств местной терапии ран различного генеза, представленный на фармацевтическом рынке Украины, не удовлетворяет современные требования к эффективности, особенностям технологии, безвредности и цене. Поэтому проблема лечения заболеваний кожи, сопровождающихся раневым процессом, пока что далека от своего решения. В связи с этим поиск новых эффективных средств для местного применения, оказывающих влияние на основные звенья раневого процесса остается актуальным. Современная концепция создания новых лекарственных форм для лечения ран и ожогов заключается в использовании комбинированных лекарственных препаратов, которые оказывают влияние на различные звенья раневого процесса [11, 12, 13, 17, 33, 92, 146, 147, 153].
Одним из перспективных направлений современной фармакологии является использование биологически активных веществ (БАВ) растительного происхождения [8, 18, 43, 96, 126, 176, 188, 197]. В частности, для создания ранозаживляющего средства интерес представляет соевое масло, которое содержит БАВ, определяющие его репаративные, противовоспалительные, антиоксидантные и др. свойства, которые обеспечивают ранозаживляющее действие [9, 66, 103, 145, 172]. Также для получения соевого масла в Украине существует достаточная сырьевая база. Вышеназванные факторы стали предпосылкой для получения и фармакологического изучения липофильного экстракта сои (ЛЭС), а также для введения его в состав мази «Гексафен» наряду с гексаметилентетрамином, фенилсалицилатом и тиотриазолином, что преследовало целью обеспечить влияние нового препарата на различные механизмы раневого процесса во второй и третьей фазах, а так же добиться высокой эффективности и безопасности при лечении раневых патологий кожи [71, 72].
Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертация выполнена в рамках научно-исследовательской программы Национального фармацевтического университета «Фармакологические исследования биологически активных веществ и лекарственных препаратов синтетического и природного происхождения, их использование в медицинской практике» (№ государственной регистрации 013U000478).
Цель и задачи исследования. Цель работы изучить противовоспалительные и репаративные свойства липофильного экстракта сои и экспериментально обосновать перспективность применения мази «Гексафен» в качестве ранозаживляющего средства.
Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:
1. Изучить влияние ЛЭС на течение воспаления у лабораторных животных, вызванного различными флогогенными факторами.
2. Изучить влияние ЛЭС на сосудистую проницаемость, клеточные мембраны, процессы цитолиза, ПОЛ и антиоксидантной защиты у экспериментальных животных.
3. Изучить влияние ранозаживляющей мази «Гексафен» на течение воспалительного и раневого процесса на моделях патологий, отображающих течение раневого процесса у человека.
4. Изучить влияние мази «Гексафен» на патогенную микрофлору, участвующую в развитии раневого процесса, в условиях in vitro и in vivo.
5. Изучить токсические свойства мази «Гексафен».

Объект исследования. Фармакологическая активность и токсичность липофильного экстракта сои и мази «Гексафен».
Предмет исследования. Липофильный экстракт сои и мазь «Гексафен».
Методы исследования. При выполнении диссертации были использованы фармакологические, биохимические, токсикологические, медикобиологические, клинические и статистические методы исследования.
Научная новизна. Впервые на основе экспериментальных данных установлены выраженные противовоспалительные, мембраностабилизирующие, антиоксидантные, антицитолитические и репаративные свойства липофильного экстракта сои. Доказано, что мазь «Гексафен», в состав которой входит ЛЭС, проявляет противовоспалительное, ранозаживляющее, репаративное действие на различных моделях воспаления и раневого поражения кожи. Установлено, что ранозаживляющая мазь «Гексафен» проявляет противомикробные и противогрибковые свойства. Доказано, что мазь «Гексафен» относится к практически нетоксичными веществами, не обладает сенсибилизирующими свойствами. Научная новизна подтверждена декларационным патентом на полезную модель.
Практическая значимость. Результаты фармакологического изучения липофильного экстракта сои и новой ранозаживляющей комбинированной мази «Гексафен» являются фрагментом комплекса доклинических исследований с целью дальнейшего внедрения нового ранозаживляющего препарата в медицинскую практику.
Результаты исследований внедрены в учебный процесс в ВУЗах III и IV уровня аккредитации на кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии Национального медицинского университета им. О.О.Богомольца, кафедре общей и клинической фармации Днепропетровской государственной медицинской академии, кафедре фармации Винницкого национального медицинского университета им. М.И.Пирогова, кафедре фармакологии и токсикологии Харьковской государственной зооветеринарной академии.
Индивидуальный вклад соискателя. Диссертационная работа выполнена на кафедре биологии, физиологии и анатомии НФаУ. Совместно с научным руководителям сформирована цель и задачи исследования, разработаны методические подходы к фармакологическому изучению ЛЭС и новой ранозаживляющей мази «Гексафен». Лично автором проведены информационный и патентный поиск, анализ литературы, выполнены экспериментальные исследования, проведена статистическая обработка, анализ и систематизация полученных результатов, сделаны соответствующие выводы.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на съездах и научно-практических конференциях:
1. VI Национальный съезд фармацевтов Украины «Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України» (28-30 сентября 2005 г., г. Харьков).
2. Научно-практическая конференция «Научные исследования и их практическое применение. Современное состояние и пути развития» (1-15 октября 2005 г., г. Одесса).
3. Всеукраинская научно-практическая конференция студентов и молодых ученых «Актуальні питання створення нових лікарських засобів» (17-18 мая 2007 г., г. Харков).
4. Междунаролная научно-практическая конференция «Перспективные инновации в науке, образовании, производстве и транспорте 2007» (1-15 июня 2007 г., г. Одесса).
5. VII Всеукраинская научно-практическая конференция с международным участием «Клінічна фармація в Україні» (15-16 ноября 2007 г., г. Харков).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 11 научных работ. Из них 4 статьи в ведущих изданиях ВАК Украины, 1 патент и 6 тезисов.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 149 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3-х разделов экспериментальных исследований, главы Анализ и обсуждение результатов исследований, выводов, списка литературы. Работа иллюстрирована таблицами. Список литературы состоит из 227 наименований, из которых 39 иностранных авторов.

bibliography

ВЫВОДЫ

1. Установлено выраженное противовоспалительное действие ЛЭС в дозе 4 мл/кг на моделях острого каррагенинового, зимозанового и формалинового воспаления и на модели ультрафиолетовой эритемы у экспериментальных животных. Это обусловлено антиэкссудативными, антиальтеративными и репаративными свойствами, что связано с ингибированием медиаторов воспаления: серотонина, гистамина, брадикинина, простагландинов, лейкотриенов.
2. При изучении влияния ЛЭС на сосудистую проницаемость и состояние мембран экспериментальных животных установлено, что ЛЭС в дозе 4 мл/кг проявляет выраженное сосудоукрепляющее и мембраностабилизирующее действие. В условиях острого тетрахлорметанового гепатита у крыс ЛЭС в дозе 4 мл/кг проявил выраженное, на уровне препарата сравнения силибора в дозе 50 мг/кг, гепатопротекторное действие, обусловленное антицитолитическими, антиоксидантными, и мембраностабилизирующими свойствами.
3. Доказано, что мазь «Гексафен», в состав которой входит ЛЭС, за счет выраженных противовоспалительных, противоаллергических, репаративных, ранозаживляющих свойств, оказывает выраженное терапевтическое действие на течение раневых процессов кожи различного этиопатогенеза (термического, аллергического, ожогового, резанного, рваного), и превосходит по силе терапевтического действия препарат сравнения мазь «Вундехил» в среднем в 2 раза.
4. Установлена выраженная антимикробная активность мази «Гексафен» в условиях in vitro по отношению к аэробным и анаэробным микроорганизмам. Мазь «Гексафен» проявляет высокую активность по отношению к Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis.
5. Новая комбинированная ранозаживляющая мазь «Гексафен» является практически нетоксичной, не проявляет местно-раздражающего, аллергизирующего и кожно-резорбтивного действия.
6. По результатам исследования мазь «Гексафен», проявляющая ранозаживляющие и репаративные свойства, может быть рекомендована для дальнейшего изучения с целью применения в медицинской практике для лечения раневого процесса различного этиопатогенеза во II-й и III-й фазах.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агарков Н.М. Дифференциальные критерии и классификация бытового травматизма / Н.М.Агарков // Проблемы социальной гигиены и история медицины. 1995. № 2. С. 30-32.
2. Адарченко А.А. Внутрибольничные инфекции / А.А.Адарченко // Здравоохранение республики Беларусь. 1997. № 6. С. 45-48.
3. Алекперов Р.Т. Иммунная система и регенераторные процессы / Р.Т.Алекперов, Л.П.Мягков // Клиническая медицина. 1991. Т. 69, № 6. С. 17-23.
4. Алексеева О.Г. К методике определения аллергенных свойств химических веществ / О.Г.Алексеева, А.И. Петкевич // Гигиена и санитария. 1972. № 3. С. 64-67.
5. Анализ тяжелых гнойных осложнений, обусловленных наложением глухих швов на травматические раны / A.M.Светухин, Ю.А.Амирасланов, В.М.Матасов и др. // Хирургия. 1993. № 5. С. 86-88.
6. Антибактериальная профилактика и лечение послеоперационных осложнений / Б.С.Брискин, З.И.Савченко, Н.Н.Хачатрян, О.Г.Сосновикова, Н.И.Некрасова, В.П.Федоров // ТОП-Мед. 1997. № 3. С. 6-8.
7. Антибиотикорезистентность, обусловленная плазмидами у грамотрицательных бактерий, выделенных от больных с осложненными травмами / A.M.Гнетев, Б.Я.Позднякова, А.Г.Мартыщенко, В.Б.Бородулин // Ортопедия, травматология и протезирование. 1994. № 4. С. 20-25.
8. Антиоксидантная терапия растениями / В.Г.Колесова, В.А.Дадали, В.И.Дойко, В.А.Марченко // Эфферентная терапия. 1996. Т. 2., № 1. С. 67-70.
9. Бабич А.О. Соя для здоров'я і життя на планеті Земля / А.О.Бабич. К.: Аграрна наука, 1998. 271 с.
10. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека / В.А.Барабой. М.: Наука, 1984. 160 с.
11. Безуглая Е.П. Разработка и исследование препаратов для местного лечения ран в фазе регенерации: автореф. дисс. ... канд. фарм. наук. / Е.П.Безуглая. Х., 1996. 17 с.
12. Белов С.Г. Принциальные основы разработки препаратов для местного лечения ран во второй фазе воспалительного процесса / С.Г.Белов, И.М.Перцев, В.Г.Гунько // Местное лечение ран: матер. Всесоюз. конф. М., 1991. С. 58-59.
13. Белоусова Т.А. Современные принципы наружной терапии воспалительных дерматозов / Т.А.Белоусова // РМЖ. 2008. № 8. С. 547-551.
14. Белоцкий С.М. Воспаление. Мобилизация клеток и клинические эффекты / С.М. Белоцкий, Р.Р. Авталион. М.: Изд-во БИНОМ, 2008. 240 с.
15. Берченко Г.Н. Заживление ран в условиях инфекции. Профилактика и лечение раневой инфекции у травматологоортопедических больных: Сб. науч. трудов ин-та травматологии и ортопедии им. Н.Н.Приорова / Под ред. проф. Ю.Г.Шапошникова. М.: Цито, 1991. С. 111-125.
16. Біофлавоноїди: спектр дії / Н.О.Горчакова, В.А.Туманов, І.С.Чекман, О.В.Стефанов та ін. // Фітотерапія. Часопис. 2003. № 1-2. С. 10-13.
17. Блатун Л.А. Флегмоны и абсцессы современные возможности лечения / Л.А.Блатун // Лечащий врач. 2002. № 1-2. С. 30-40.
18. Блюхер Л.В. Лечебное применение лекарственных растений / Л.В.Блюхер, Т.Н.Колосова. С.-Петербург: "Руди-Барс", 1992. 377 с.
19. Бобырев В.Н. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей основа дифференцированной фармакотерапии антиоксидантами / В.Н.Бобырев, В.Ф.Почерняева, С.Г.Стародубцев // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1994. № 1. С. 47-54.
20. Борис А.И. Гнойная инфекция и вопросы асептики и антисептики / А.И.Борис // Здравоохранение Беларуси. 1994. № 4. С. 40-45.
21. Борис А.И. Раны и их осложнения / А.И.Борис // Здравоохранение Беларусии. 1995. № 1. С. 51-57.
22. Борисова И.Г. Действие антиоксидантов на физическую работоспособность и перекисное окисление липидов в организме / И.Г.Борисова, Р.Д.Сейфулла, А.И.Журавлев // Фармакология и токсикология. 1989. № 4. С. 89-94.
23. Бородулина Е.М. Усиление антиэкссудативной активности липосом с помощью ненасыщенных жирных кислот / Е.М.Бородулина, В.М.Крейнес // Пат. физиология и эксперим. терапия. 1996. № 6. С. 18-20.
24. Взаємозв'язки деяких показників здоров'я, імунного статусу, спадкових факторів та чинників середовища / O.I.Винарська, Л.Є.Григоренко, Н.О.Ніконова та ін. // Вісник проблем біології і медицини. 2000. № 2. С. 6-10.
25. Вивчення видового походження рослинної олії. / В.А.Паранич, А.О.Дорошенко, А.Д.Рошаль та ін. // Фармацевтичний журнал. 2000. №3. С. 86-90.
26. Винарская Е.И. Иммунный статус. Антропогенные загрязнения. Взаимосвязи. / Е.И.Винарская // Гигиена населенных мест: Респ. межвед. сб. К., 1998. Вып. 33. С. 64-67.
27. Виробництво м’яких лікарських форм в Україні / М.О.Ляпунов, О.П.Безугла та ін. // Ліки України. 1997. №2. С.22-25.
28. Витамин А в дерматологии / А.А.Студницин, Г.Ф. Романенко, В.П.Монаренков, Л.П.Фомина // Вестник дерматологии и венерологи. 1983. № 4. С. 33.
29. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.: Наука, 1972. 252 с.
30. Влияние мази «Нитацид» на некоторые показатели иммунитета у экспериментальных животных / В.В.Минухин, Н.А.Ляпунов, А.Я.Цыганенко, А.В.Гайдамака, Т.Н.Воскобойникова, А.Г.Филипповская // Архив клинической и экспериментальной медицины. 1993. Т. 2., № 2. С. 162-164.
31. Воспаление. Руководство для врачей / Под ред. В.В.Серова, В.С.Паукова. М.: Медицина, 1995. 640 с.
32. Гаврик С.Ю. Видовий склад, чутливість до антибіотиків та деякі імуносупресивні властивості стафілококів збудників внутрішньогоспітальної інфекції: автореф. дис. канд. мед. наук / С.Ю.Гаврик. X., 1999. 19 с.
33. Герич І.Д. Термічні опіки / І.Д.Герич, Д.А.Макар, B.C.Сачин. Л.: Галицька вид. Спілка, 2000. 32 с.
34. Глянц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ.. М.: Практика, 1998. 459 с.
35. Голиков П.П. К методике одновременного изучения противовоспалительного эффекта у крыс при разных видах воспаления / П.П.Голиков // Фармакология и токсикология. 1964. Т. 5., № 6. С. 742-743.
36. Гостищев В.К. Непрямая электрохимическая детоксикация в комплексном лечении гнойных заболеваний в хирургии / В.К.Гостищев, Н.М.Федоровский // Хирургия. 1994. № 4. С. 48-50.
37. Григорьев В.Е. Внутрибольничные стафилококковые инфекции и меры их профилактики / В.Е.Григорьев // Казанский мед. журнал. 1995. Т. LXXVI, № 2. С. 176-179.
38. Губский Ю.И. Молекулярные механизмы повреждения мембран гепатоцитов при экспериментальном поражении печени: автореф. дис. д-ра мед. наук / Ю.И.Губский. К., 1984. 33 с.
39. Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств / Т.А.Гуськова. М.: Издательский дом «Русский врач», 2003. 154 с.
40. Державна Фармакопея України / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр. 1-е вид. Х.: РІРЕГ, 2001. 556 с.
41. Диагностика и лечение ранений / Под ред. Ю.Г.Шапошникова. М.: Медицина, 1984. 344 с.
42. Доклінічні дослідження лікарських засобів : метод. рек. / Под. ред. О.В. Стефанов К.: Авіценна, 2001. 528 с.
43. Дранік Л.І. Фітотерапія сьогодні / Л.І.Дранік, Л.Г.Долганенко, О.С.Аммосов // Фармацевтичний журнал. 1995. № l. C. 67-74.
44. Дремина Е.С. Определение антиоксидантной активности биологических и лекарственных препаратов: Методологические аспекты / Е.С.Дремина, B.C.Шаров, Ю.А.Владимиров // Пульмонология. 1995. № 1. С. 73-75.
45. Дубинская В.А. Влияние природных веществ растительного происхождения на активность ферментов антиоксидантной защиты / Д В.А.Дубинская, М.Ф.Микеева, В.К.Камир // Биоантиоксидант: Международный симпозиум в рамках международной выставки "Медицина и охрана здоровья. Медтехника и аптека", Тюмень, 16-19 сентября. Тюмень. 1997. С.49-50.
46. Єрецька О.В. Вплив аплікаційної сорбції на біохімічні механізми ранового процесу і ендогенної інтоксікації при механічній та термічній травмі: автореф. дис. ...д-ра біол. наук / О.В.Єрецька. К., 1996. 48 с.
47. Ерюхин И.А. Инфекция в хирургии. Старая проблема накануне нового тысячелетия / И.А.Ерюхин // Вестник хирургии. 1998. Т. 157., № 2. С. 87-96.
48. Журавлев С.М. Травматизм и ортопедическая заболеваемость, их социальные последствия приоритетная проблема здоровья / С.М.Журавлев // Ортопедия, травматология и протезирование. 1999. № 1. С. 96-101.
49. Журавлев С.М. Мототранспортные несчастные случаи. Клинико-статистические и профилактические проблемы / С.М.Журавлев, К.А.Теодоридис // Анналы травматологии и ортопедии. 1996. № 4. С. 14-20.
50. Залкан П.М. Влияние синтетических моющих средств на реактивность кожи морских свинок / П.М.Залкан, Е.А.Иевлева // Актуальные вопросы профессиональной дерматологии. Москва. 1965. С. 106-112.
51. Западнюк М.П. Лабораторные животные. Использование в експерименте / М.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария К.: Высш. шк., 1983. 878 с.
52. Запрометов М.Н. Фенольные соединения: распространение, метаболизм и функции в растениях / Запрометов М.Н. М.: Высшая школа, 1993. 272 с.
53. Захаревский А.С. Влияние некоторых производных индола на нервную систему (агонисты серотонина) / А.С.Захаревский: дис. канд. мед. наук. Минск, 1962. С. 78-80.
54. Здоров'я населення та діяльність галузі охорони здоров'я України в 1990-1999 роках: статистично-аналітичний довідник. К. 2000. 205 с.
55. Иванов Ю.И. Статистическая оброботка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программам / Ю.И. Иванов, Р.Н. Погорелюк М.: Медицина, 1990. 224 с.
56. Иващенко Е.Н. Анализ инвалидности вследствие травм / Е.Н.Иващенко // Здравоохранение Российской Федерации. 1994. № 2. С. 18-20.
57. Изучение антимикробной активности нових растительних препаратов для лечения ран / Л.В.Яковлева, О.В.Ткачева, Т.Л.Трощина, С.С.Кальф-Калиф // Експериментальна і клінічна медицина. 1999. № 2. С. 242-245.
58. Иммунопрофилактика гнойно-септических осложнений у пострадавших с травмой груди и живота, осложненной массивной кровопотерей / А.С.Ермолов, Г.В.Булава, М.М.Абакумов, Е.В.Лившиц // Анналы хирургии. 1997. № 3. С. 35-38.
59. Иммунохимия липидов / Ю.М.Краснопольский, И.И.Гольбец, Г.А.Сенников и др. // Хим.-фармац. журн. 1981. Т. 15, № 7. С.13-15.
60. Кабанов А.И. Синдром интоксикации при гнойно-септических заболеваниях / А.И.Кабанов, В.И.Астафуров, С.И.Филиппов // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1993. № 1-2. С. 3-7.
61. Калиниченко Н.Ф. Определение активности антибактериальных средств наружного применения для лечения гнойно-воспалительных инфекций: метод, рекомендации / Н.Ф.Калиниченко, Ю.Л.Волянский, З.Г.Старобимец. X., 1991. 16 с.
62. Лечение ран антиоксидантами / М.Ф.Камаев // Хирургия, 1985. № 4. С. 52-55.
63. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностики: в 2 т. / В.С. Камышников. Минск: Беларусь, 2000. Т. 1. 495 с.
64. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностики: в 2 т. / В.С. Камышников. Минск: Беларусь, 2000. Т. 2. 463 с.
65. Карнаухов В.Н. Биологические функции каротиноидов / В.Н.Карнаухов. М: Медицина, 1988. 241 с.
66. Кисличенко В.С. Биологическая активность фосфолипидов сои / В.С.Кисличенко, О.Л.Левашова // Олійно-жировий комплекс. 2003. №2 (2). С. 21-23.
67. Клеточно-тканевые механизмы адаптации к действию повреждающих факторов: сб. науч. трудов. Омск: Омский ГМИ, 1990. 91 с.
68. Клименко Н.А. Медиаторы воспаления и принципы противовоспалительной терапии / Н.А.Клименко // Врачебная практика. 1997. № 5. С. 3-9.
69. Клименко Н.А. Роль тучных клеток в репаративных явлениях при воспалении / К Н.А.лименко, С.В.Татарко // Бюлетень экспериментальной биологии и медицины. 1995. № 3. С. 262-265.
70. Клінічні лабораторні методи дослідження: навч. посіб./ І.А.Зупанець, В.Ф.Москаленко, С.В.Місюрьова та ін. X.: Вид-во НФАУ; Золоті сторінки, 2001. 178 с.
71. Кобець Ю.М. Вивчення осмотичної активності комбінованої мазі антисептичної дії для лікування ранового процесу у фазі репарації / Ю.М.Кобець, В.І.Чуєшов // Фармаком. 2007. № 3. С. 77-79.
72. Кобець Ю.М. Реологічне вивчення комбінованої мазі антисептичної дії для лікування ранового процесу у фазі репарації / Ю.М.Кобець, В.І.Чуєшов // Фармаком. 2007. № 4. С. 38-42.
73. Кобець Ю.М. Мікробіологічні дослідження комбінованої мазі антисептичної дії для лікування ранового процесу / Ю.М.Кобець, В.І.Чуєшов, Н.І.Філімонова // Вісник фармації. 2006. № 4 (48). С. 66-68.
74. Ковальов В.М. Рослини важливе джерело лікарських засобів / В.М.Ковальов, М.С.Журавльов // Вісник фармації. 1993. № 1-2. С 154-156.
75. Ковальов В.М. Фармакогнозія з основами біохімії рослин / В.М.Ковальов, О.І.Павлій, Т.І.Ісакова. Х.: Прапор, 2000. 704 с.
76. Козинец Г.И. Интерпретация анализов крови и мочи и их клиническое значение / Г.И.Козинец. М: "Триада-Х", 1998. 104 с.
77. Кокорина А.И. Жирорастворимые витамины / А.И.Кокорина, Н.М.Кобенина, Е.Л.Перская. Иваново: Иван. мед.ин-т им. А.С. Бубнова, 1985. 56 с.
78. Компендиум лекарственные препараты 2005 / Под. ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: Морион, 2005. 1920 с.
79. Корж М.О. Дорожньо-транспортний травматизм як гостра медична та соціальна проблема / М.О.Корж, В.О.Танькут, В.В.Донцов // Ортопедия, травматология и протезирование. 2000. № 4. С. 5-9.
80. Котельников Г.П. Особенности гемомикроциркуляторного русла органов опорно-двигательного аппарата в норме и некоторые закономерности регенераторных процессов в них при огнестрельном повреждении / Г.П.Котельников, П.А.Гелашвили // Анналы травматологии и ортопедии. 1997. № 2 С. 81-95.
81. Котельников Г.П. Травматическая болезнь: клинико-патогенетическое, диагностическое и прогностическое значение изменений в системе гемостаза / Г.П.Котельников, В.А.Кондурцев, И.Г.Чеснова // Клиническая медицина, 1998. Т. 76., № 1. С. 31-34.
82. Кочнев О.С. Применение ксимедона для стимуляции заживления и профилактики нагноений операционных ран / О.С. Кочнев, С.П. Измайлов // Хирургия. 1991. № 5. С. 27-30.
83. Крамар О.Ф. Методичні підходи до визначення вартості розробки і створення нових лікарських препаратів з рослин / О.Ф.Крамар, Т.М.Розсоха // Вісник фармації. 1995. № 1-2. С 3-6.
84. Кричковская Л.В. Химия, биохимия, технология биологически активных каротинсодержащих средств на основе растительных масел и жиров / Л.В.Кричковская. Х.: Основа, 1997. 211 с.
85. Кулага В.В. Лечение заболеваний кожи / В.В.Кулага, И.М.Романенко. К.: Здоровье, 1998. 308 с.
86. Лавренова Г.В. От всех болезней (лекарственные растения полей и лесов): Справочник / Г.В.Лавренова, В.К.Лавренов, В.Д.Онипко. Донецк: МП "Отечество", 1994. 523 с.
87. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник / Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Л.П. и др. М.: Медицина, 1987. С. 275-276.
88. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях / В.З.Ланкин, В.З.Тихадзе. М., 2001. 78 с.
89. Лапач С.М. Статистичні методи в медико-біологічних дослідженнях із застосуванням Exel / С.М. Лапач, А.В. Чубенко, П.М. Бабіч К.: Моріон, 2001. 408 с.
90. Лекарственные препараты Украины / Под ред. В.П.Черных., И.А.Зупанца. Х.: Изд-во НФаУ «Золотые страницы», 2005. 510 с.
91. Лекарственная терапия воспалительного процесса. Экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов / А.Я.Сигидин, Г.Я.Шварц, А.П.Арзамасцев, С.С.Либерман. М.: Медицина, 1988. 240 с.
92. Лечение ран антиоксидантами / М.П.Толстых, Б.А.Бахмедов, А.Р.Атаев, Ф.Е.Шин, А.Н.Парфенов. Махачкала: Издательский дом «Эпоха», 2004 172 с.
93. Лившиц М.Я. Госпитальные инфекции: проблема и пути решения / М.Я.Лившиц, Е.Б.Брусина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии, 1992. № 1. С. 22-24.
94. Липшиц Р.У. Межклеточные взаимодействия в раневом процессе / Р.У.Липшиц, Т.В.Звягинцева // Международный медицинский журнал. 1999. № 4. С. 120-123.
95. Лікарські препарати України. 1999-2000 / Кол. авторів. У трьох томах. Т. 1. Х.: Прапор, 1999. 622 с.
96. Лікарські рослини: Енциклопедичний довідник. К: Олімп, 1994. 390 с.
97. Логачев В.К. Стратегия применения мягких лекарственных форм для местного лечения гнойных ран / В.К.Логачев // Вісник фармації. 2002. № 2 (30). С. 50-51.
98. Лыткин М.И. Огнестрельная травма / М.И.Лыткин, П.Н.Зубарев // Вестник хирургии им. Грекова. 1995. Т. 154., № 1. С. 67-71.
99. Мазь "Вундехил" новое эффективное ранозаживляющее и противовоспалительное средство / С.В.Гладченко, И.И.Бутенко, И.Н.Дранова, И.Г.Жемерева // Провизор. 1997. № 17. С. 52-53.
100.Мартынюк В.Б. Выраженность эндотоксикоза при сепсисе с гнойно-воспалительными процессами мягких тканей / В.Б.Мартынюк // Вісник проблем біології і медицини. 2000. № 3. С. 50-54.
101.Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М.Д.Машковский. М.: Изд-во Новая волна , 2000. 650 с.
102.Медицина катастроф: підруч. для студ. вищ. мед і фармац. навч. закл. / В.Л.Гридасов, В.М. Ковальов, М.В.Катрич та ін. X: Вид-во НфаУ; Золоті сторінки, 2002. 304 с.
103.Мессина М. Обыкновенная соя и ваше здоровье: пер. с англ. / Мессина М., Мессина В., Сетчел К. Краснодар: Ассоя, 1995. 208 с.
104.Методические рекомендации по оценке аллергенных свойств фармакологических средств. М., 1988. 19 с.
105.Методические рекомендации по экспериментальному изучению желчегонной, холеспазмолитической, холелитиазной и гепатопротекторной активности новых лекарственных средств (издание официальное) / С.М.Дроговоз, С.И.Сальникова, Н.П.Скакун, В.В.Слышков. К.: ФК МЗ Украины, 1994. 46 с.
106.Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов для местного лечения гнойных ран / Б.М. Даценко, Н.Ф. Калиниченко, В.К. Лепахин и др. М.: МЗ СССР, 1989. 44 с.
107.Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. ФК МЗ СССР. М. 1983. 15 с.
108.Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ предлагаемых в качестве НПВС / Дроговоз С.М., Мохорт НА., Зупанец И.А. и др. К.: ФКМЗ Украины, 1994. 40 с.
109.Методология объективной оценки тяжести травм (Часть I. Оценка тяжести механических повреждений / Е.К.Гуманенко, В.В.Бояринцев, В.В.Вашенков, Т.Ю.Супрун // Вестник хиургии им. И.И.Грекова. 1997. Т. 156, № 2. С. 55-59.
110.Мищук И.И. Лечение ожоговых ран и ран, заживающих вторичным натяжением, с применением повязок с аэросилом / И.И.Мищук, В.И.Нагайчук, Н.Л.Гомон // Клин. хирургия, 1994. № 4. С. 21-22.
111.Надиров Н.К. Токоферолы и их использование в медицине и сельском хозяйстве. М: Наука, 1991. 336 с.
112.Насер Н.Р. Хирургические инфекции мягких тканей. Подходы к диагностике и принципы терапии / Н.Р.Насер, С.А.Шляпников // РМЖ. 2006. № 28. С. 2009-2013.
113.Некоторые вопросы лечения гнойных ран / С.М.Лемешко, Л.И.Моралев, О.Д.Печенин и др. // Клинические вопросы хирургии: сб. тез. докл. научно-практической конф. Х., 1994. С. 75-76.
114.Некоторые показатели обмена белков и их прогностическое значение при заживлении гнойных ран / М.Ф.Мазурик, А.Д.Щербань, П.Д.Щербань, Н.Ф.Воронин // Хирургия. 1984. № 4. С. 13-15.
115.Николаева Н.И. Комплекс жирорастворимых витаминов как регулятор некоторых важнейших физиологических функций организма. В кн.: Экстремальные состояния организма / Н.И.Николаева, В.Н.Румбешт, И.В.Федотова. Ростов н/Д, 1984. С. 43-45.
116.Новиков М.П. Профилактика и лечение гнойно-септических осложнений у хирургических больных / М.П.Новиков // Конгрес хірургів України: зб. наук. робіт. Київ, Донецьк: Клін. хірургія, 1998. С 58-59.
117.Олекса А.П. Травматологія і ортопедія. Підручник. К.: Вища школа, 1993. 511 с.
118.Олешко Л.Н. Исследование мазей с препаратом каротин микробиологический в масле / Л.Н.Олешко, Н.А.Горнова // Фармация. 1990. № 1. С. 32-36.
119.Олійник А.А. Цілющі мазі від Др. Тайса / А.А.Олійник // Журнал практического врача, 1998. №4. С 51-53.
120.Орлова Л. Новейшая популярная медицинская энциклопедия / Л. Орлова. Минск: Харвест, 2007. 992 с.
121.Перцев И.М. Мази в современной фармакотерапии / И.М.Перцев, И.С.Гриценко, В.И.Чуешов // Вісник фармації. 2002. № 2 (30). С. 3-6.
122.Перцев І.М. Конструювання лікарських систем багатоспрямованої дії у вигляді мазей для лікування інфікованих ран / І.М.Перцев, Б.М.Даценко, В.Г.Гунько // Вісник фармації. 1994. № 1-2. С. 91-95.
123.Петров С.В. Общая хирургия: учебник (2-е изд.) / С.В.Петров. С.Пб: Питер, 2003. 768 с.
124.Пилипчук О.Р. Використання нового сорбента та антиоксиданта в комплексній терапії гнійно-запальної інфекції м'яких тканин у дітей / О.Р.Пилипчук // Український науково-медичний молодіжний журнал. 1997. № 4. С 41-43.
125.Показники травматолого-ортопедичної допомоги населенню України 1996-1997 pp. К., 1998. 123 с.
126.Поканевич В.В. Фітотерапія в Україні / В.В.Поканевич // Ліки, 1998. № 1. С 101-105.
127.Полішук М.Є. Запобігати травматизму / М.Є.Полішук // Будьмо здорові. 1997. № 6. С. 14-15.
128.Полный справочник участкового терапевта / Под ред. Ю.Ю. Елесеева М.: Эсмо, 2008. 896 с.
129.Посібник до лабораторних і семінарських занять з біологічної хімії : навч.-метод. посіб. для вузів / Л.М.Вороніна, В.Ф.Десенко, В.М Кравченко, Т.С.Сахарова. Х.: Основа, 1996. 432 с.
130.Практическое руководство по переработке и использованию сои / Под ред. Д. Эриксона / Пер. с англ., под ред. М. Доморощенковой. М.: Изд-во «Макцентр», 2002. 672 с.
131.Приоритетні сільськогосподарські культури джерело біологічно-активних речовин / О.Л. Левашова, Н.Б.Бурд, В.С. Кисличенко и др. // Фармація XXI століття: матеріали. Всеукр. наук.-практ. конф. Х.: Вид-во НФаУ: Золоті сторінки, 2002. С.166.
132.Рабен А.С. Экспериментальный аллергический контактный дерматит / А.С.Рабен, О.Г.Алексеева, Л.А.Дуева. М.: Медицина, 1970. 191 с.
133.Ранозаживляющее действие мази с макриазой / В.А. Исаев, Л.В. Лютова, М.А. Карабасова и др. // Вопросы медицинской химии. 1994. Т. 40, № 3. С. 4648.
134.Раны и раневая инфекция: рук. для врачей / Под ред. М.И.Кузина, Б.М.Костюченок. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1990. 592 с.
135.Распространение возбудителей внутрибольничной инфекции / Ю.Д.Гоц, Л.И.Филиппенко, А.П.Швайко и др. // Педиатрия, акушерство и гинекология. 1991. № 3. С. 3-4.
136.Рейзис А.В. Госпитальные инфекции в современной медицине / А.В.Рейзис, 1993. 288 с.
137.Рошаль А.Д. Методы анализа фитоэстрогенов в растительных материалах: методические рекомендации / А.Д.Рошаль, В.И.Циновый. Х., 1989. 36 с.
138.Рыболовлев Ю.Р. Дозирование веществ для млекопитающих по константам биологической активності / Ю.Р. Рыболовлев, Р.С. Рыболовлев // Доклады АН СССР. 1979. Т. 247, № 6. С. 1513-1516.
139.Сандер С.В. Критерии течения раневого процесса / С.В.Сандер // Клінічна хірургія, 1996. № l. C. 14-16.
140.Сандер С.В. Практическая фитотерапия: пратическое пособие / С.В. Сандер. К.: 1996. С. 14-16.
141.Светухин A.M. Этиопатогенетические принципы хирургического лечения гнойных ран / A.M.Светухин, В.М.Матасов, В.Г.Истратов // Хирургия. 1999. № 1. С. 9-11.
142.Сенников Г.А. Исследование и разработка новых лекарственных и диагностических препаратов на основе высокоочищенных липидов: автореф. дис. д-ра фармац. наук. Х., 1983. 29 с.
143.Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / К.К. Сидоров // Токсикология новых промышленных химических веществ. М.: Медицина, 1973. Вып. 13. С. 47-57.
144.Скакун Н.П. Клиническая фармакология гепатопротекторов / Н.П.Скакун, В.В.Шманько, Л.М.Охримович. Тернополь, Збруч, 1995. 344 с.
145.Скачко Б.Г. Соя знакомая незнакомка / Б.Г.Скачко, Э.А.Тэн // Фітотерапія в Україні, 1998. № 1. С. 48-49.
146.Современная наружная терапия дерматозов (с элементами физиотерапии) / Под ред. Н.Р.Палеева. М.: Изд-во ЭКСМО-пресс, 2002. В 2-х томах. Т. 2. 992 с.
147.Современные подходы и принципы местного медикаментозного лечения инфицированных ожогов и гнойных ран / Тамм Т.И., Белов С.Г., Ляпунов М.А. и др. // Вопросы общей и неотложной хирургии в современных условиях. Регион, сборник национ. трудов / Под ред. Зайцева В.Т. Х., 1994. С. 51-52.
148.Спирин А.С. Спектрофотометрическое опредиление суммарного количества нуклеиновых кислот / А.С. Спирин // Биохимия. 1958. Т 23, № 35. С. 656-663.
149.Сравнительное изучение антиоксидантной активности витаминов Е, А и b-каротина / И.В.Кутузова, Н.М.Сторожок, И.П.Рудакова, А.И.Тенцова // Фармация. 1997. № 4. С. 15-18.
150.Стальная И.Д. Современные методы в биохимии / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили. М.: Медицина, 1977. С. 63-68.
151.Сукалин Г.И. Применение каротиноидов в дерматологической практике. В кн.: Патогенез и терапия кожных и венерических заболеваний / Г.И.Сукалин, 1982. С. 139-140.
152.Теория и практика местного лечения гнойных ран / Е.П.Безуглая, С.Г.Белов, В.Г.Гунько и др., под ред. Б.М.Даценко. К.: Здоров'я, 1995. 384 с.
153.Теребецький Б