ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНАЦИИ ГЛИЦИНА, МАГНИЯ И ГАМК ПРИ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ

brief description

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
ЗАПОРОЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ

ГОРБАЧЕВА
Светлана Васильевна

УДК 615.214.03: 616.831 005.4

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНАЦИИ ГЛИЦИНА, МАГНИЯ И ГАМК ПРИ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ

14.03.05 фармакология

Диссертационная работа на соискание ученой степени
кандидата биологических наук

Научный руководитель:
д. биол. н., проф. И.Ф. Беленичев

Запорожье 2008

оглавление

список сокращений 4
введение 5
глава 1 Современные подходы к метаболической коррекции ишемических повреждений головного мозга (обзор литературы) 10
1.1 Патобиохимические нарушения в головном мозге при ишемии 10
1.2 Роль NMDA-рецепторов в ишемическом поражении нервной ткани 15
1.3 Фармакобиохимические механизмы действия основных средств метаболической коррекции 27
глава 2 материалы и методы исследования 35
2.1 Объекты и модели исследования 35
2.2 Фармакологические и токсикологические методы 37
2.3 Биохимические методы исследования 38
2.4 Морфологические и гистоиммунохимические методы исследования 53
глава 3 изучение нейропротективного действия глицина в опытах in vitro и in vivo 58
3.1 Нейропротективный эффект глицина при моделировании глутаматной эксайтотоксичности in vitro 58
3.2 Скрининговые исследования дозозависимости глицина in vivo 60
3.3 Влияние глицина на выживаемость и неврологический статус животных с экспериментальной церебральной ишемией 62
3.4 Влияние глицина на показатели антиоксидантной системы в
коре головного мозга животных с экспериментальной церебральной ишемией 63
глава 4 изучение нейропротективного действия комбинации «Магнелонг» в условиях моделирования острого нарушения мозгового кровообращения 69
4.1 Исследование нейропротективной активности глицина при моделировании острого нарушения мозгового кровообращения по типу ишемического инсульта 69
4.2 Изучение нейропротективного действия глицина в условиях моделирования геморрагического инсульта 100
4.3 Изучение нейропротективного действия комбинации глицина с ионами магния (Магнелонг) в условиях моделирования ишемии реперфузии 123
заключение И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ
РЕЗУЛЬТАТОВ 140
выводы 156
литература 158

список сокращений

АТФ аденозин-5-фосфорная кислота
АДФ аденозин-5-дифосфорная кислота
АМФ аденозин-5-монофосфорная кислота
АФГ альдегидфенилгидразоны
ГИ геморрагический инсульт
ГПР глутатионпероксидаза
ДК диеновые конъюгаты
ИИ ишемический инсульт
КФГ кетонфенилгидразоны
МДА малоновый альдегид
ОМБ окислительная модификация белка
ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения
ПОЛ перекисное окисление липидов
СРО свободнорадикальное окисление
СОД супероксиддисмутаза
ТК триенкетоны
УРПИ условная реакция пассивного избегания
ЦНС центральная нервная система

введение

Актуальность проблемы. Отмеченный в последние годы рост распространенности сосудистых заболеваний обусловил увеличение частоты острых нарушений мозгового кровообращения. Согласно международным эпидемиологическим исследованиям в мире от инсульта ежегодно умирают 4,7 млн. человек. В большинстве стран инсульт занимает 3-е место в структуре общей смертности населения, в России второе, уступая лишь кардиоваскулярной патологии. Ранняя 30-дневная летальность после инсульта составила 35%, в течение года умирают примерно 50% больных. Инсульт является основной причиной инвалидизации населения. Лишь около 20% выживших больных возвращаются к прежней работе. Среди всех видов инсульта преобладают ишемические поражения мозга [1-3].
В связи с этим концепция нейропротекции приобретает в последнее время все большее значение. Комплексные исследования в этой области направлены на разработку методов, предупреждающих повреждение и гибель нервных клеток, обусловленные гипоксией, ишемией, травмой, токсическими воздействиями, нейродегенеративными процессами [4-5]. Сейчас уже известна структура механизмов, приводящих к гибели нервных клеток. Этими механизмами являются эксайтотоксичность - повреждающее действие на нейроны повышенных концентраций возбуждающих аминокислот (глутамата, аспартата); ,,окислительный стресс” - повреждение мембран нейронов токсичными свободными кислородными радикалами и продуктами перекисного окисления липидов; дефицит нейротрофических факторов, способствующий апоптозу программированной гибели клеток [5].
Перспективным направлением первичной нейропротекции при церебральной ишемии является коррекция дисбаланса возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем с помощью активации естественных тормозных процессов [6]. Естественным тормозным нейротрансмиттером в ЦНС является глицин [7]. Глицин повышает умственную работоспособность, снимает психо-эмоциональное напряжение, устраняет депрессивные состояния, нормализует сон. Он обладает также общеметаболическим эффектом, оказывает противосудорожное действие, связывает низкомолекулярные токсичные продукты, в больших количествах образующиеся при патологических процессах [8]. Глицин применяется при астенических состояниях и алкогольных энцефалопатиях [9-10]. Однако, в литературе отсутствуют сведения относительно его эффективности в условиях острых нарушений мозгового кровообращения и возможности создания на его основе комбинаций с нейропротективной активностью, что и определяет актуальность таких исследований.
Связь работы с научными программами, планами, темами: Диссертационная работа выполнена как фрагмент плановой научно-исследовательской работы кафедр фармакологии и фармацевтической химии Запорожского государственного медицинского университета: «Целенаправленный поиск биологически активных веществ в ряду пяти - и шестичленных азагетероциклов и создание на их основе лекарственных препаратов (№ гос. регистр. 0102 U 002863; шифр IH 15.00.02.01.) и научно-исследовательской работы кафедры фармакологии «Изучение механизмов нейропротективной активности и ее взаимосвязи с параметрами молекулярного строения в ряду производных N та S- замещенных азогетероциклов у опытах in vitro и в условиях моделирования ишемических поражений головного мозга» (№ гос. регистр. 0107U005112, шифр ІН 14.03.05.04).
Цель исследования. На основе экспериментальных данных установить терапевтическую эффективность и особенности нейропротективного действия глицина и его комбинации с солями магния и γ-аминомасляной кислотой в условиях церебральной ишемии
Задачи исследования:
1. Изучить нейропротективную активность глицина в опытах in vitro и in vivo (гипоксический тест, амнезии навыка, ишемии).
2. Теоретически обосновать и в опытах in vitro изучить влияние комбинации глицина и магния на толерантность нейронов к глутаматной эксайтотоксичности.
3. Установить действие комбинации глицина, магния и ГАМК на степень неврологических (по шкале McGrow) и когнитивных нарушений (по тесту УРПИ), возникающих на фоне моделирования церебральной ишемии.
4. Исследовать влияние комбинации глицина, магния и ГАМК на состояние антиоксидантной системы (активность СОД, каталазы, ГПР, содержание маркеров ОМБ, уровень ДК, ТК, МДА) и энергетического метаболизма (пируват, малат, лактат, АТФ, АДФ, АМФ) при моделировании ишемии головного мозга.
5. Оценить влияние глицина, магния и ГАМК на морфофункциональное состояние нейронов, глиальных клеток сенсомоторной зоны фронтальной коры головного мозга в условиях ишемии.
Объект исследования. Ишемическое поражение головного мозга.
Предмет исследования. Нейропротективная активность глицина и его комбинации с ионами магния и ГАМК.
Методы исследования. Фармакологические, биохимические, гистоморфометрические, статистические, математические.
Научная новизна полученных результатов. Впервые установлена нейропротективная активность комбинации глицина с хлоридом магния и γ-аминомасляной кислотой под рабочим названием «Магнелонг» при внутрибрюшинном введении животным с церебральной ишемией. Показано, что нейропротективный эффект «Магнелонга» обусловлен суммарным действием глицина, магния и ГАМК и направлен на снижение гибели нейронов при глутаматной эксайтотоксичности in vitro и в условиях церебральной ишемии. Выявлена способность «Магнелонга» повышать окислительную продукцию энергии за счет активации шунта Робертса и дикарбонового участка цикла Кребса, снижать окислительную модификацию белков, активировать супероксиддисмутазу, глутатионпероксидазу и каталазу. Установлено, что эта комбинация тормозит развитие неврологического и когнитивного дефицита.
Практическая значимость полученных результатов. Экспериментально обоснована целесообразность использования комбинации глицина с хлоридом магния и ГАМК (рабочее название «Магнелонг») в условиях церебральной ишемии.
Результаты исследований внедрены в учебную и научную работу кафедры фармакологии Запорожского государственного медицинского университета, кафедры фармакологии, клинической фармакологии и технологии лекарственных средств Днепропетровской государственной медицинской академии, кафедры клинической фармакологии Национального фармацевтического университета, кафедры фармакологии Крымского государственного медицинского университета им.С.И.Георгиевского.
Личный вклад соискателя. Работа выполнена на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории Запорожского государственного медицинского университета (начальник ЦНИЛ д.мед.н., профессор Абрамов А.В.) и на кафедре фармакологии (заведующий д.биол.н., профессор Беленичев И.Ф.). Диссертантом самостоятельно проведен патентно-информационный поиск, определены цели и задачи исследования, освоены и воспроизведены модели острого нарушения мозгового кровообращения. Самостоятельно выполнены исследования нейрофармакологического профиля глицина в условиях in vitro, гипоксического теста, теста УРПИ, экспериментальной церебральной ишемии. Диссертант самостоятельно провел биохимические исследования по изучению показателей оксидативного стресса и энергетического метаболизма головного мозга в условиях ишемического поражения, а также все гистоморфометрические исследования, проведена статистическая оброботка полученных данных, обобщены и проанализированы результаты исследований, сформулированы выводы.
Апробация работы. Фрагменты диссертационной работы докладывались на Международной научно-практической конференции ,,Биологическое окисление в норме и патологии” (г. Тернополь, 2006), научно практической конференции студентов и молодых ученых ,,Теоретические и практические аспекты современной медицины” (г.Симферополь, 2006), научно практической конференции с международным участием ,,Актуальные вопросы фармакологии” (г.Винница, 2007), на ІІІ Национальном съезде фармакологов Украины ,,Фармакологія 2006 крок у майбутнє” (г.Одесса, 2006), на ІІІ съезде фармакологов России ,,Фармакология практическому здравоохранению” (г. Москва, 2007), на ІІ Международном моложежном медицинском конгрессе ,,Санкт-Петербургские научные чтения” (г. Санкт-Петербург, 2007).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 работ, из них 7 статей и 8 тезисов в материалах научно практических конференций и съездов разных уровней.

bibliography

ВЫВОДЫ

В результате опытов in vitro и in vivo показано нейропротективное действие комбинации глицина, магния хлорида, ГАМК, экспериментально обоснована целесообразность использования такой комбинации при церебральной ишемии.
1. В условиях in vitro глицин (100 мкмоль) способен снижать гибель нейронов на 10,4% (р<0,05) в условиях нейротоксических концентраций глутамата и N-метил-D-аспартата. При моделировании экспериментальной ишемии глицин (200 мг/кг) снижает проявления неврологического (на 10,8 балов) и когнитивного (на 42,8%) дефицита.
2. Внесение в нейрональную суспензию глицина с ионами магния в условиях токсических концентраций глутамата предупреждает гибель нейронов на 27%, что свидетельствует о развитии толерантности нейронов, снижении гиперактивации NMDA-рецепторов и предупреждении глутаматной эксайтотоксичности.
3. Комбинация глицина с магнием хлоридом и ГАМК (рабочее название «Магнелонг») снижает гибель крыс на 60%, снижает проявления неврологического дефицита на 11 балов по шкале P.McGrow, снижает развитие когнитивных нарушений (на 66%) у крыс с церебральной ишемией (р<0,05).
4. Введение «Магнелонга» животным с экспериментальной ишемией головного мозга вызывало повышение активности СОД (138%), каталазы (70%), ГПР (68,%), снижению маркерных продуктов оксидативного стресса (МДА на 52%, АФГ на 76%, КФГ на 75%), увеличивало продукцию АТФ на 165 % за счет окисления в цикле Кребса (повышение малата на 154%) и активации компенсаторного шунта Робертса (повышение ГАМК на 241,%, активности СДГ на 132%, ГДК на 25%). Достоверность отличий (р<0,05) по сравнению с группой контроля)
5. Магнелог нормализирует морфофункциональные показатели нейронов сенсомоторной зоны коры: повышает плотность нейронов (на 28%), площадь нейронов (25%), увеличивает содержание РНК (на 74%), снижает количество апоптических и деструктивно измененных нейронов (на 67%) у крыс с острым нарушением мозгового кровообращения ( р <0,05).
6. По силе нейропротективного действия «Магнелонг» достоверно (р<0,05) превосходит препарат-сравнения пирацетам по таким показателям, как снижение неврологического дефицита (на 2,2 бала), увеличение содержания АТФ (на 115%), РНК (на 33,1%), снижение количества апоптических и деструктивно измененных нейронов (на 62,6%).

ЛИТЕРАТУРА

1. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова - М.: Медицина, 2003 328 с.
2. Черний В.И. Острая церебральная недостаточность /В.И. Черний, В.Н.Ельский, Г.А. Городник, А.Н. Колесников. Донецк: ООО «ИПП «Промінь», 2007. 514 с.
3. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и нейропротекция / В.И. Скворцова // Вест. РАМН. 2003. - №11. С.74-81.
4. Гусев Е.И. Церебральный инсульт: проблемы и решения /Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, М.Ю. Мартынов // Вестник РАМН. 2003. - №11. С.44-48.
5. Григорова И.А. Патогенетические механизмы ишемического церебрального инсульта /И.А. Григорова // Лік.справа.- 1998.-№1.-С.58-65.
6. Громов Л.О. Фармакологічний профіль дії ГАМК-ергічних препаратів в ряду психотропних засобів /Л.О. Громов // Механізм дії ліків. - 2001. - №1. - С. 22 - 25.
7. Хижняк А.А. Участие возбуждающих аминокислотных трансмиттеров в механизмах нейродеструкции и перспективные методы патогенетической коррекции /А.А. Хижняк, С.В. Курсов //Біль, знеболювання, інтенсивна терапія. - 2003. - № 1 - С. 43 - 46.
8. Скворцова В.И. Комплексное клинико-нейрофизиологическое изучение эффективности фармацевтического препарата глицина в остром периоде ишемического инсульта /В.И. Скворцова, Е.И. Гусев, И.А. Комиссарова // Журн. невропатологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. - 1995.- Т.95, №1. - С.11-18.
9. Астахов А. Гліцисед КМП: просто амінокислота чи універсальні ліки проти стресу? / А.Астахов // Ліки України - 2004. - № 1. - С. 35 36.
10. Чекман И.С. Очерки фармакологии средств метаболической терапии /И.С.Чекман, Н.А. Горчакова - М.: Медицина ,2001.- 240 с.
11. Дзяк Л.А. Особливості стану вегетативної нервової системи у хворих з гострими церебральними ішеміями у каротидному басейні, захворювання яких закінчилося летально / Л.А. Дзяк, О.М. Шульга // Клін. медицина.- 1999. Т.4, №1.- С.24-26.
12. Зозуля І.С. Гострі порушення мозкового кровообігу як критичні стани в невропатології / І.С. Зозуля, В.І. Боброва // Укр. неврологічний журнал. 2006. - №1. С. 5 8.
13. Дубенко О.Є. Причини і наслідки лакунарних інсультів головного мозку / О.Є.Дубенко, Г.Є.Костюковська, С.Л. Костюковський //Укр. неврологічний журнал. 2007. - №1. С. 7 10.
14. Гусев Е.И. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии и нейропротективная терапия в остром периоде ишемического инсульта / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, Е.Ю. Журавлева //Международный медицинский журнал.-1999.- №1.- С.54-51
15. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова - М.: Медицина, 2001 328 с.
16. Верещагин Н.В. Предупреждение ишемического инсульта: неврологические и ангиохирургические аспекты /Н.В. Верещагин, Т.С.Гулевская, Ю.К. Миловидов, В.И. Шмырев // Клин. мед. - 1992. - №11-12. - С. 5-9.
17. Жулёв Н.М. Инсульт экстракраниального генеза. Руководство для врачей / Н.М. Жулёв, Н.А. Яковлев, Д.В. Кандыба, Г.Ю. Сокуренко - СПб МАПО. 2004г. 587с.
18. Хватова Е.М. Нуклеотиды мозга / Е.М. Хватова, А.Н. Сидоркина М.: Медицина, 1987. 260с.
19. Буравкова Л.Б. Роль циклических нуклеотидов в патогенезе острой гипоксии /Л.Б. Буравкова, Э.С. Маилян, Е.А. Коваленко //Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1983.- №5.- С.40-43
20. Бєленічев І.Ф. Функціональні і патобіохімічні зміни мозкової тканини за умов експериментальної ішемії та їх корекції сумішшю тіотріазоліну та пірацетаму / І.Ф. Бєленічев, І.А. Мазур, В.Р. Стець // Фізіол. журн. 1998. Т.44, №3. С.16-19.
21. Середенин С.Б. Доказательства нейропротективных свойств афобазола на экспериментальной модели фокальной ишемии головного мозга /С.Б.Середенин, О.В. Поваров, О.С. Медведев // Экспер. и клин. фармакол.- 2006.- Т. 69, №4.-С. 3-5.
22. Дунаев В.В. Фармакобиохимические аспекты противоишемического действия препарата «Тиотриазолин в условиях эксперимента /В.В.Дунаев, И.Ф. Беленичев, И.А. Мазур, В.Р. Стец // «Актуальні питання фармац. та медичної науки і практики»: Зб. наук. ст. Запоріжжя, 2002. Вип.8. С.73-81.
23. Виничук С.М. Метаболічна терапія ішемічного інсульту; до питання про доцільність її застосування у гострий період /С.М. Винничук // Укр. мед. часопис. 2004. Т.39, №1. С.52-61.
24. Петров В.И. Вариабельность повреждений нейронов и соотношение активностей изоформ нитроксидсинтазы при ишемии-реперфузии головного мозга у крыс / В.И. Петров, В.Б. Писарев, Э.А. Пономарев //Бюлл. экспер. биологии и медицины. 2007. - Т. 144, № 11. С. 495 500.
25. Савченкова Л.В. Гіпоксичний синдром: молекулярні механізми патогенезу та фармакотерапія / Л.В. Савченкова // Ліки.- 1998.- №2.- С.66-68.
26. Бульон В.В. Метаболические эффекты цитофлавина и пирацетама при острой экспериментальной ишемии мозга и в процессе его реперфузии /В.В.Бульон, Л.К. Хныченко, Н.А. Сапронов, А.Л. Коваленко// Успехи современного естествознания. 2007. - №3. С. 74 78.
27. Верещагин Н.В. Нейронаука и клиническая ангионеврология: проблемы гетерогенности ишемических поражений головного мозга /Н.В.Верещагин // Вестник РАМН. - 1993. - № 7. - С. 40-42.
28. Лук’янчук В.Д. Окисний гомеостаз мозку при ішемії мозку і досвід експериментальної фармакотерапії / В.Д. Лук’янчук, Л.В. Савченкова, О.Ю. Бібік // Журн. АМН України. 2001.- Т. 7, №4. С.647-659.
29. Бибик О.Ю. Пошук засобів медикаментозної профілактики гострої ішемії головного мозку / О.Ю. Бибик // Ліки.- 1999.- №2.- С.83-85.
30. Зозуля Ю.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга / Ю.А. Зозуля, В.А. Боровой, Д.А.Сутковой М.: Знание-М, 2000.- 344 с.
31. Григорова І.А. Порушення прооксидантно-антиоксидантної системи, зміни фракцій фосфоліпідів в клітинних мембранах у хворих на ішемічний мозковий інсульт та їх медикаментозна корекція /І.А.Григорова // Клінічна фармація.- 1997.- Т.1,№1.-С.44-47.
32. Шульга О.М. Гіпотетична модель вегетативно-імунних взаємовідносин у хворих з гострими церебральними ішеміями / О.М. Шульга// Медичні перспективи.- 1999.- Т.4, №1.- С.31-35
33. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова - М.: Медицина, 2001 328 с
34. Iadecola C. Mechanisms of cerebral ischemic damage / C. Iadecola / In: Cerebral ischemia. - New Jersey: Humana Press, 1999. - P.30 33.
35. Yoshida S. Influence of transient ischemia on lipid-soluble antioxidants, free fatty acids and energy metabolites in rat brain / S. Yoshida, K. Abe// Brain Res. 2002. Vol.245, №5. P.307-316.
36. Sheng H. Mice overexpressing extracellular superoxide dismutase have increased resistance to focal cerebral ischemia / H. Sheng, R.D. Bart, T.D.Oury, R.D. Pearlstein // Neuroscience.- 1999.- V.88, №1.- Р.185-191.
37. Vchihashi Y. Na+channеl block prevents the ishemia-induced rellease of norepinephrine from spinal cord slicesed / Y. Vchihashi, A. Bencsics, E.Umeda // Eur. J.Pharmacol.- 1998- №11.- Р.145-150.
38. Holmström T.H. C-jun supports ribosomal RNA processing and nucleolar localization of RNA helicase DDX21 / T.H. Holmström, A. Mialon, M.Kallio, Y. Nymalm //Journal of Biological Chemistry. 2008. - №283. Р. 7046-7053.
39. Dhar-Mascareno M. Hypoxia reoxygenation induced mitochondrial damage and apoptosis in humsn endothelial cells / M. Dhar-Mascareno, J.M.Cacramo // Free Radic. Biol. Med. 2005. Vol.38, №10. P.1548-1554.
40. Akaike N. Distribution of different types of calcium channels in the brain structures / N. Akaike // Neurophysiology.- 1997.- V.29, №4-5.- Р.297-306.
41. Капля А.А. Чувствительность изоформ каталитической субъединицы Na/К-АТФазы мозга крыс к пероксидной модификации мембран /А.А.Капля // Укр. биохим. журн.- 1998.- Т.70, №4.- С.118-120.
42. Рудик Ю.С. Антагоністи кальцію: нові перспективи / Ю.С. Рудик // Клінічна фармація.- 1998.- Т.2, №3.- С.13-16.
43. Савченкова Л.В. Биохимические основы патогенеза гипоксического синдрома / Л.В. Савченкова // Укр. мед. альманах.- 1998.- №1.- С. 90-99.
44. Іщенко М.М. Вплив дилтіазему на системно-церебральну гемодинаміку та реологічні властивості крові у хворих на ішемічний інсульт на фоні атеросклеротичного ураження магістральних артерій голови /М.М.Іщенко, І.І. Гара //Лікарська справа.- 1995.- №9-10.- С.124-131
45. Болдырев А.А. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге / А.А. Болдырев, М.Л. Куклей // Нейрохимия. 1996.- Т.13. С.271-278.
46. Турпаев К.Т. Активные формы кислорода и регуляция активности генов (обзор) / К.Т. Турпаев// Биохимия. 2002. Т.67, №3. С.339-352.
47. Halliwell B. Free radicals in biology and medicine /B. Halliwell, J.M.C.Gutteridje Oxford Press, 1999. 248p.
48. Halliwell B. Molecular Biology of Free Radicals in Human Diseases /B.Halliwell, O. Auroma St. Lucia London: OICA Int, 1999. 352p.
49. Болдырев А.А. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона / А.А. Болдырев // Успехи физиол. наук. 2003. Т.34, №3. С.21-34.
50. Cao W. Oxygen free radical involvement in ischemia and reperfusion injury to brain / W. Cao, J.M. Carney// Neurosci. Lett. 2000. Vol.88, №4/ - P.233-238.
51. Бєленічев І.Ф. Антиоксидантна система захисту організму (огляд літератури) / І.Ф. Бєленічев, Ю.І. Губський, Є.Л. Левицький // Совр. пробл. токсикол. 2002. - №3. С.24-31.
52. Болдырев А.А. Введение в биохимию мембран /А.А.Болдырев М.: Высшая школа, 1986. С.77-78.
53. Witko-Sarsat V. Advamed oxidation protein products as a novel markers of oxidative stress in ischemia / V. Witko-Sarsat, M. Friedlander // J. Neurochem. 2000. Vol.22, №6. P.342-350.
54. Владимирская Е.В. Механизмы апоптической гибели клеток /Е.В.Владимирская // Гематол. и трансфузиол. 2002. Т.47, №2. С.35-40.
55. Buttini M. Induction of interleukin-1 beta m RNA after cerebral ischemia in the rat / M. Buttini, A. Sauter // Mol. Brain Res. 2003, Vol.23, №7. - P.126-134.
56. Колесник Ю.М. Сигнальная роль активных форм кислорода в регуляции физиологических функций / Ю.М. Колесник, И.Ф.Беленичев, О.В. Ганчева // Патология. 2005. Т.2, №1. С.4-10.
57. Губський Ю.І. Основні шляхи утворення активних форм кисню в нормі та при ішемічних патологіях / Ю.І. Губський, І.Ф. Бєленічев, С.І.Коваленко // Совр. пробл. токсикол. 2004. - №2. С.8-16.
58. Губский Ю.И. Токсическая гибель клетки: свободно-радикальное повреждение ДНК и апоптоз / Ю.И. Губский // Лікування та діагн. 2001. №4. С.8-11.
59. Баснакьян А.Г. Апоптоз при травматическом повреждении спинного мозга: перспективы фармакологической коррекции / А.Г. Баснакьян, А.В. Басков, Н.Н. Соколов, И.А. Борщенко //Вопросы медицинской химии. 2000. - № 5. С. 23-25.
60. Vemuganti R. Inhibition of intercellular adhesion molecule-1 protein expression by antisense oligonucleotides is neuroprotective after transient middle cerebral artery occlusion in rat / R. Vemuganti, R.I. Dempsey, K.K.Bowen // Stroke. 2004. Vol.35, №1. P.179-184.
61. Sinner C. Nitric oxide is involved in the modulation of serotonin release in rat locus coeruleus in vivo / C. Sinner, S.T. Kaehler, A. Philippu, N.Singewald // N. Pharmacol. 2000. - Vol.61, №4. P.276.
62. Дунаев В.В. Церебропротекторные эффекты антиоксидантов при нейроиммуноэндокринных нарушениях, связанных с токсическим действием кислородных радикалов / В.В. Дунаев, Ю.И. Губский, И.Ф.Беленичев // Совр. пробл. токсикол. 2004. - №1. С.33-39.
63. Бизенкова М.Н. Метаболические эффекты антиоксидантов в условиях острой гипоксической гипоксии /М.Н. Бизенкова, М.Г. Романцов, Н.П.Чеснокова //Фундаментальные исследования. 2006. - №1. С. 74 78.
64. Максимович Н.Е. Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в плазме крови крыс с ишемией-реперфузией головного мозга при введении L-аргинина и различных ингибиторов NO-синтаз / Н.Е. Максимович, В.В. Зинчук, Д.А. Маслаков // Белорусский медицинский журнал. 2004. - № 4. C. 67 - 69.
65. Савченкова Л.В. Взаимосвязь между перекисным окислением липидов, антиоксидантной системой и содержанием цАМФ и цГМФ в организме животных при гипоксическом синдроме с гипертермией /Л.В.Савченкова // Укр. биохим. журн.- 1995.- №6.- С.102-105.
66. Савченкова Л.В. Современные представления о генезе гипоксического синдрома и принципах его фармакокоррекции (обзор литературы и собственных исследований) / Л.В. Савченкова, В.Д. Лукьянчук// Журн. АМН Украины.- 1997.- Т.№3, №4.- С.554-566.
67. Дунаев В.В. Церебропротективные эффекты антиоксидантов при нейродеструктивных нарушениях, обусловленных токсических действием кислородных радикалов / В.В. Дунаев, Ю.И. Губский, И.Ф.Беленичев // Современные проблемы токсикологии. - 2004. - N. 1. - С. 7-14.
68. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг / А.А. Болдырев //Соросовский образовательный журнал. 2001. №4. с. 21-28.
69. Губский Ю.И. Токсикологические последствия окислительной модификации белков при различных патологических состояниях (обзор литературы) / Ю.И. Губский, И.Ф. Беленичев, Е.Л. Левицкий// Совр. пробл. токсикол. 2005. - №3. С.20-26.
70. Дубинина Е.Е. Окислительная модификация белков: окисление триптофана и образование битирозина в очищенных белках с использованием системы Фентона / Е.Е. Дубинина, С.В. Гавровская, Е.В. Кузьмич // Биохимия. 2002. Т.67, №3. С.413-421.
71. Paul V.N. Рrooxidant role of histidine in hypoxic stressed mice and Fe3+-induced lipid peroxidation / V.N. Paul, K. Chopra, S.K. Kulkarni// Meth. and. Find. Exp. and Clin. Pharmacol. 2000. Vol.22, №7. P.551-555.
72. Болдырев А.А. Функциональные взаимодействия между глутаматными рецепторами разных классов / А.А. Болдырев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. Т.130, №9. С.244-251.
73. Лозовая Н.А. Увеличение вклада рецепторов N-метил-D-аспартатав в синаптическую передачу в зоне СА1 гиппокампа крыс после кратковременных периодов гипоксии/агликемии /Н.А. Лозовая, Т.Ш.Цинцадзе, М.В. Копаница // Нейрофизиология.- 1997.- Т.29, №1.- С.7-15.
74. Crozier R. BDNF modulation of NMDA receptors is activity-dependent /R.Crozier, C. Bi, Y. Han, M. Plummer //J Neurophysiol. 2008. - №5. Р.1152 1158.
75. Акопян В.П. Участие системы ГАМК в адаптационной перестройке мозгового кровообращения в условиях гипокинезии / В.П. Акопян // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - №3. С. 4 7.
76. Grabb M.C. Ischemic tolerance in murine cortical cell culture: critical role for NMDA receptors / M.C. Grabb, D.W. Choi// J. Neurosci.- 1999.- V.19, №5.-Р.1657-1662.
77. Forward F. Influence of Lipid-Soluble Gating Modifier Toxins on Sodium Influx in Neocortical Neurons. /F. Forward. //Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics. 2008 - №4. Р. 108 138.
78. Nakagawa Y. Cytotoxic effects of 3,4-methylenedioxy-N-alkylamphetamines, MDMA and its analogues, on isolated rat hepatocytes. /Y.Nakagawa, T. Suzuki, S. Tayama, H. Ishii, A. Ogata //Arch Toxicol. 2008. - №6. Р. 134 145.
79. Сирота Т.В. Энергетический метаболизм в структурах мозга крыс при воздействии каиновой кислотой на фронтальную кору / Т.В. Сирота, А.А. Шевченко, Д.С. Лебедев, В.И. Архипов // Бюлл. экспер. биологии и медицины. 2007. - Т. 144, № 11. С. 510 514.
80. Brasier D. J. Synapse-Specific Expression of Functional Presynaptic NMDA Receptors in Rat Somatosensory Cortex / D. J. Brasier, D. E. Feldman //J. Neurosci. 2008. - №2. Р. 2199 - 2211.
81. Nakamura T. Increased intracellular Ca2+ concentration in the hippocampal CA1 area during global ischemia and reperfusion in the rat: a possibile cause of delayed neuronal death / T. Nakamura, H. Minamisawa, Y. Katayama //Neuroscience.- 1999.- V.88, №1.- Р.57-67
82. Антонов С.М. Регуляция посредством Mg2+ блока NMDA - рецепторов нейротоксического действия глутамата на нейроны различных возрастов / С.М. Антонов, Е.В. Миронова, А.А. Лукина // Биол. мембраны - 2006. - Т.23, - № 2. - С. 129 138
83. Scimemi A. Anchors aweigh: NMDA receptors set sail from their presynaptic port /A. Scimemi //J. Physiol. 2008. - №7. Р. 586 - 588.
84. Gamelin L.Oxaliplatin-Related Neurotoxicity: Interest of Calcium-Magnesium Infusion and No Impact on Its Efficacy / L. Gamelin, M. Boisdron-Celle, A. Morel, A. L. Poirier, V. Berger //J. Clin. Oncol. 2008. №3. Р. 1188 - 1189.
85. Rouse D. J. Controlled Trial of Magnesium Sulfate for the Prevention of Cerebral Palsy / D. J. Rouse, D. G. Hirtz, E. Thom, M. W. //N. Engl. J. Med. 2008. - №8. Р. 895 - 905.
86. Сергеев В. П. Рецепторы физиологически активных веществ /В.П.Сергеев, Н. Л. Шимановский, В. И. Петров Волгоград "Семь Ветров", 1999. 640 с.
87. Liechti M.E. Role of the glutamatergic system in nicotine dependence : implications for the discovery and development of new pharmacological smoking cessation therapies / М.Е. Liechti, А. Markou // CNS Drugs. 2008. - №22(9). Р. 705 724.
88. Khosravani H. Prion protein attenuates excitotoxicity by inhibiting NMDA receptors / H. Khosravani, Y. Zhang, S.Tsutsui, S. Hameed //J. Cell Biol. 2008. - №5. Р. 551 - 565
89.