ПОШУК ШЛЯХІВ ПІДВИЩЕННЯ АНАЛЬГЕТИЧНОЇ АКТИВНОСТІ ТА БЕЗПЕЧНОСТІ місцевих анестетиків ПРИ ЇХ ІНТРАТЕКАЛЬНОМУ ВВЕДЕННІ (експериментальне дослідження

brief description

МіНіСТЕРСТВО охорони здоров’я УКРАїНи
ДНіПРОПЕТРОВСьКА державна МЕДИчна АКАДЕМія

На правах рукопису

КОВАЛЕНКО Олена Юріївна

УДК 615.211:616.8 - 009.617:
612.83:615.212.001.26

ПОШУК ШЛЯХІВ ПІДВИЩЕННЯ АНАЛЬГЕТИЧНОЇ АКТИВНОСТІ ТА БЕЗПЕЧНОСТІ місцевих анестетиків ПРИ ЇХ ІНТРАТЕКАЛЬНОМУ ВВЕДЕННІ
(експериментальне дослідження)

14.03.05 фармакологія
Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук,
професор В.Й. МАМЧУР

Дніпропетровськ - 2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ .......................................................... 7
Вступ................................................................................................................. 8
Розділ 1. ЗМІНИ ФУНКЦІОНАЛЬНОГО СТАНУ
СПИННОГО МОЗКУ ПРИ БОЛЬОВОМУ
СТРЕСІ ТА ПРИНЦИПИ ЇХ КОРЕКЦІЇ
(ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ).................................................. 14
1.1. Особливості фармакологічної дії
місцевоанестезуючих та інших лікарських засобів,
що підводять до спинного мозку за умов
анестезії та післяопераційного знеболювання...... 15
1.1.1. Механізми реалізації фармакологічного
ефекту................................................................... 15
1.1.2. Можливі прояви токсичної дії засобів для
регіонарної анестезії............................................ 23
1.2. Нейрохімічна характеристика стану
сегментарних процесів в умовах операційної
травми............................................................................ 29
1.2.1. Вплив больового стресу на процеси
перекисного окиснення ліпідів........................ 30
1.2.2. Роль антиоксидантної системи у
стабілізації функцій нервової системи при
ушкодженні перекисними полуками................ 37
1.3. Резюме............................................................................ 42 Розділ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ ........... 43
2.1. Об’єкти та предмети дослідження .............................. 43
2.1.1. Характеристика лабораторних тварин,
залучених до експериментальних
досліджень........................................................... 43
2.1.2. Перелік використаних препаратів... 43
2.2. методи дослідження больової чутливості та
анестезуючої активності.................................. 44
2.2.1. Методи вивчення антиноцицептивної та
анестезуючої активності досліджуваних
препаратів............ 44
2.2.2. Моделювання експериментальної
операційної травми....................... 49
2.3. Методи вивчення інтенсивності процесів
перекисного окиснення ліпідів та стану антиоксидантного захисту у тканинах спинного мозку........................................................................... 51
Розділ 3. ОСОБЛИВОСТІ АНЕСТЕЗУЮЧОЇ АКТИВНОСТІ
МІСЦЕВИХ АНЕСТЕТИКІВ У ІНТАКТНИХ
ТВАРИН ТА ПРИ ГОСТРОМУ БОЛЬОВОМУ
ПОДРАЗНЕННІ................................................................. 57
3.1. Визначення больової чутливості щурів в нормі та
при гострому больовому стані на
різних експериментальних моделях......................... 58
3.2. Первинні скринінгові дослідження
місцевоанестезуючої активності нових
потенційних місцевоанестезуючих засобів............. 65
3.2.1. Вивчення місцевоподразнюючої дії за методом
Лебо і Камаж........................................................ 65
3.2.2. Інфільтраційна анестезія шкіри і підшкірної
клітковини морських свинок за методом
Бюльбрінг Уейда................. 67
3.2.3. Визначення місцевоанестезуючої активності
при поверхневій (термінальній) анестезії за
методом Реньє-Сетнікара.................................... 74
3.3. Вивчення змін показників больової чутливості
щурів при інтратекальному введенні місцевих
анестетиків ................................................................... 76
3.3.1. Вплив лідокаїну на больову чутливість та
регіонарний моторний блок щурів.................... 77
3.3.2. Вплив бупівакаїну на больову чутливість та
регіонарний моторний блок тварин................... 82
3.4. Резюме........................................................................... 89
Розділ 4. ДОСЛІДЖЕННЯ ОСОБЛИВОСТЕЙ МЕХАНІЗМІВ
АНАЛЬГЕТИЧНОЇ ДІЇ АДРЕНОТРОПНОГО
ЗАСОБУ КЛОНІДИНУ ТА АНТИОКСИДАНТІВ
( КОРВІТИНУ, ТІОТРИАЗОЛІНУ) ПРИ
ІНТРАТЕКАЛЬНОМУ ВВЕДЕННІ ............................ 91
4.1. Вплив клонідину на ноцицептивну перцепцію
супрасегментарного та сегментарного характеру
та ферентну моторну реакцію щурів.......................... 92
4.2. Вплив корвітину на больову утливість та захисну
еферентну реакцію тварин .......................................... 97
4.3. Вплив тіотриазоліну на сприйняття больових
подразнень та рефлекторну моторну відповідь
тварин............................................................................ 101
4.4. Резюме.......................................................................... 106
РОЗДІЛ 5. ВСТАНОВЛЕННЯ РАЦІОНАЛЬНИХ
ДОЗОЗАЛЕЖНИХ КОМБІНАЦІЙ ПРЕПАРАТІВ
ІЗ НАЙБІЛЬШОЮ АНАЛЬГЕТИЧНОЮ
АКТИВНІСТЮ............................................................. 107
5.1. Визначення больової чутливості при
інтратекальному введенні комбінації лідокаїну
та клонідину .............................................................. 108
5.2. Зміни больової чутливості тварин при
інтратекальному введенні комбінації
бупівакаїну та клонідину............................................. 111
5.3. Особливості больової перцепції під
впливом регіонарної анестезії раціональними
комбінаціями місцевих анестетиків та клонідину
на фоні операційної травми.................................... 116
5.4. Скринінгові морфологічні дослідження тканин
спинного мозку тварин при інтратекальному
підведенні розроблених раціональних комбінацій
препаратів..................................................................... 121
5.5. Резюме.......................................................................... 129
Розділ 6. АНАЛІЗ ЗМІН ПОКАЗНИКІВ
ВІЛЬНОРАДИКАЛЬНИХ ПРОЦЕСІВ ТА
СТАНУ ФЕРМЕНТІВ АНТИОКСИДАНТНОГО
ЗАХИСТУ ПРИ ІНТРАТЕКАЛЬНОМУ
ВВЕДЕННІ РАЦІОНАЛЬНИХ КОМБІНАЦІЙ
ПРЕПАРАТІВ.................................................................... 131
6.1. Характеристика змін оксидантно
антиоксидантного балансу у тканинах спинного
мозку щурів в нормі та при гострому больовому
стані .............................................................................. 132
6.2. Зміни процесів пероксидації та антиоксидантного
захисту під впливом місцевих анестетиків та
їх оптимальних комбінацій із адренотропним
засобом клонідином.................................................. 140
6.3. Резюме.......................................................................... 154
Розділ 7. ОБГРУНТУВАННЯ ДОЗОВАНИХ КОМБІНАЦІЙ
МІСЦЕВИХ АНЕСТЕТИКІВ ТА
АДРЕНОТРОПНОГО ЗАСОБУ КЛОНІДИНУ
ДЛЯ ПІДВИЩЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ
РЕГІОНАРНОГО ЗНЕБОЛЮВАННЯ (АНАЛІЗ
ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ ОТРИМАНИХ
РЕЗУЛЬТАТІВ)................................................................. 156
ВИСНОВКИ...................................................................................................... 170
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ..................................................... 172

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АОС антиоксидантна система
ВРО вільнорадикальне окиснення
ВРП вільнорадикальні процеси
ГПО глутатіонпероксидаза
ГР глутатіон - редуктаза
МА місцеві анестетики
ПОЛ перекисне окиснення ліпідів
СОД супероксиддисмутаза
ССС серцево-судинна система
ТБКАП ТБК активні продукти
ЦНС центральна нервова система
GSH (ГSH) глутатіон відновлений
TNS транзиторні неврологічні порушення

ВСТУП

Актуальність теми. На сучасному етапі розвитку операційного знеболювання переваги регіонарної анестезії у порівнянні із загальною анестезією очевидні: у найбільш розвинутих країнах світу у зв’язку з удосконаленням техніки введення препаратів частота використання епідуральної та субарахноідальної регіонарної анестезії становить до 40 - 45 % у загальній структурі анестезіологічної допомоги. Найбільш часто даний вид анестезії використовують при урологічних та гінекологічних операціях, для проведення безболісних пологів в акушерській практиці, а також для підтримки тривалого післяопераційного [45, 90, 119, 209, 220]. Але широкому використанню регіонарної анестезії в клінічній практиці заважає досить висока токсичність місцевих анестетиків, підведених епідурально та субдурально, яка має найбільший прояв у нейротоксичній дії (судомах, непритомності) та порушеннях серцево-судинної діяльності (аритмії, колапс) тощо [21, 31, 43, 73, 87]. Тому пошук нових шляхів підвищення ефективності та безпечності використання засобів для регіонарного знеболювання продовжує залишатися актуальним [41, 113, 114].
Відомо, що на рівні головного мозку операційні втручання викликають оксидативний стрес. Вивченню змін пластичності нервової системи у відповідь на патологічний біль приділяється важливе місце [51, 163]. При цьому значна увага надається дослідженням механізмів розвитку процесів спінальної сенситизації і стресіндукованої аналгезії”, що обумовлені ефектами низхідної антиноцицептивної системи [74, 116, 117]. Експериментально встановлено, що різноманітні засоби медикаментозного знеболювання (наркотичні та ненаркотичні анальгетики, засоби загальної анестезії) у структурах головного мозку проявляють антиоксидативні та протигіпоксичні ефекти [69].
У зв’язку з цим при вивченні механізмів розвитку знеболюючої дії місцевих анестетиків при їх безпосередньому підведенні до спинного мозку виникає ряд запитань. Поперше, у якій мірі закономірність дії на структури головного мозку простежується на рівні спинного мозку, а саме який характер змін перебігу процесів пероксидації ліпідів проявляється при експериментальному моделюванні болю у тварин? Подруге, чи справляють місцеві анестетики, що використовуються для регіонарної анестезії, самостійний вплив на процеси пероксидації? По-третє, чи супроводжується викликана ними аналгезія антиоксидантними ефектами на рівні спинного мозку?
У доступній нам літературі відсутні будь-які дані відносно відповідей на ці запитання. Тому проведення експериментальних досліджень у даному напрямку дозволить поглибити уявлення про механізми дії місцевоанестезуючих засобів при підведенні до спинного мозку та знайти нові шляхи оптимізаці

bibliography

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне та експериментальне обґрунтування наукової задачі, спрямованої на підвищення ефективності та безпечності реґіонарного знеболювання шляхом сумісного використання місцевих анестетиків (лідокаїну, бупівакаїну) із препаратами інших груп.
1. Операційна травма (лапаротомія, плантарний надріз, мононейропатія) посилює больову перцепцію у білих щурів на 60 % при лапаротомії (Р<0,05), на 30 % при плантарному надрізі та на 25 % при мононейропатії. При цьому спостерігається підвищення інтенсивності процесів вільнорадикального окиснення: збільшення рівня ТБКАП на 60 % (Р<0,05), СОД - на 38 % (Р<0,05), а ГПО на 18 % (Р<0,05), що свідчить про порушення прооксидантно-антиоксидантного балансу в тканинах спинного мозку.
2. Інтратекальне введення лідокаїну та бупівакаїну білим щурам супроводжується дозозалежним ослабленням як больового реагування, так і рухової еферентної реакції, що найбільш виражено спостерігається у бупівакаїна в дозі 300 мкг (у 38 разів, Р<0,05) та у лідокаїна в дозі 400 мкг
(у 29 разів, Р<0,05). Використання цих анестетиків зменшує явища гіпералгезії, особливо у бупівакаїна при попередньому введенні до оперативного втручання.
3. Серед 18 досліджених структурних аналогів хінолонів та хіназолонів виявлено 6 сполук: У-14, У-4, У-15, У-2, У-7, У-1, які мають помірну анестезуючу активність, однак їм притаманна токсична дія у вигляді пригнічення певних функцій ЦНС (заторможеність, засинання, тривала редукція рухової активності, а також іноді напади судом) та порушення частоти дихання.
4. Клонідин при інтратекальному введенні білим щурам у дозі 5 мкг/тварину підвищує поріг больової чутливості на 176 % (Р<0,05) та знижує моторну реакцію у порівнянні з контролем, що свідчить про наявність анальгетичної активності на відміну від корвітину та тіотриазоліну, які виявляли незначний протибольовий ефект.
5. Комбіноване застосування лідокаїну або бупівакаїну у підпорогових дозах (100 мкг/тварину) із клонідином (5 мкг/тварину) при попередньому інтратекальному введенні за 5 хвилин до оперативного втручання (лапаротомії) підвищує поріг больової чутливості у білих щурів у 35,3 рази (Р<0,05) протягом 30-60 хвилин без будь-яких небажаних ефектів. Найбільш виразну анестезуючу активність виявляє комбінація бупівакаїну з клонідином. Інтратекальне введення оптимальних комбінацій (лідокаїн 100 мкг або бупівакаїн 100 мкг із клонідином 5 мкг) не приводять до появи будь-яких морфологічних чи гістохімічних змін у тканинах спинного мозку, що свідчить про безпечність їх використання.
6. Проведення реґіонарної анестезії лідокаїном дозозалежно викликає позитивний вплив на стан окислювального обміну у тканинах спинного мозку тварин, зменшуючи порушення прооксидантно-антиоксидантного балансу. Бупівакаїн при самостійному інтратекальному введенні тваринам змінював рівновагу процесів пероксидації, викликаючи більший вплив на стан ферментативної ланки системи глутатіону. Розроблені оптимальні комбінації місцевих анестетиків: лідокаїн (100 мкг) + клонідин (5 мкг) та бупівакаїн (100 мкг) + клонідин (5 мкг) при інтратекальному введенні до спинного мозку викликали ефективний нормалізуючий вплив на стан окислювального обміну в гомогенатах спинного мозку, приводячи до редукції процесів пероксидації, зменшуючи ступінь травмуючого впливу при моделюванні операційного стану. Експериментальні дослідження обґрунтовують доцільність застосування запропонованих раціональних комбінацій в анестезіологічній клініці при хірургічних втручаннях.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абрамец И. И. Глутаматергические механизмы ишемических повреждений мозга / И. И. Абрамец, И. В. Комиссаров // Журн. АМН України. 2001. Т. 7, № 4. С. 613633.
2. Адигезалов Т. В. Комбинированная анестезия с применением клофелина при абдоминальном родоразрешении у рожениц с гестозом : автореф. дисс. на соискание науч. степени канд. мед. наук : спец. 14.00.37 / Т. В. Адигезалов. - Москва, 2002. 21 с.
3. Азнабаева Ю. Г. Влияние растительных сборов на процессы свободно-радикального окисления в норме и при физической нагрузке (экспериментальное исследование) : автореф. дис. на соиск. уч. степ. канд. мед. наук / Ю. Г. Азнабаева. Уфа, 2002. С. 22.
4. Активность супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и уровень малонового диальдегида у недоношенных новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы / В. А. Желев, Г. П. Филиппов, Л. П. Смирнова [и др.] // Клин. лаб. диагностика. 2004. № 12. С. 1316.
5. Активность ферментов в нейронах ткани после эпидурального введения клофелина у собак / В. А. Волчков, В. И. Страшнов, В. В. Томсон [и др.] // Анестезиология и реаниматология. 2001. №4. C. 3436.
6. Анализ морфологических изменений спинного мозга и спинно-мозгового ганглия собак после эпидурального введения просидола, клофелина и комбинации просидола и клофелина / В. В. Томсон, В. А. Волчков, В. И. Страшнов [и др.] // Анестезиология и реаниматология. 2001. № 4. C. 3134.
7. Андреев А. Ю. Метаболизм активных форм кислорода в митохондриях / А. Ю. Андреев, Ю. Е. Кушнарева, А. А. Старков // Биохимия. 2005. Т. 70, вып. 2. С. 246264.
8. Антипчук К. Ю. Нейропсихологічний метод у діагностиці радіаційних уражень головного мозку / К. Ю. Антипчук // Укр. мед. часопис. 2004. № 3 (41). С. 121128.
9. Басанец А. В. Реактивный синдром дисфункции дыхательных путей в профессиональной патологии / А. В. Басанец // Журн. АМН України.2001. Т. 7, № 1. С. 100111.
10. Биоскрининг. Лекарственные средства / Под редакцией А. В.
Стефанова. К. : Изд. Дом «Авицена». 1998. 250 с.
11. Блокада плечевого сплетения для анестезии и продленной анальгезии
при операциях на верхней конечности / Л. В. Усенко, И. А. Йовенко, Т.
В. Бондаренко [и др.] // Біль, знебол., інтенсив. терапія. 2001. № 1.
С. 4451.
12. Буреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и
поведения / Я. Буреш, О Бурешова, Д Хьюстон М. : Высшая школа,
1991. 399 с.
13. Важнича О. М. Розвиток вчення про стрес на сучасному етапі / О. М.
Важнича, Т. О. Дев’яткіна, Р. В. Луценко // 2000. Т. 62, № 6. С.
108110.
14. Вейн А. М. Боль и обезболивание / А. М. Вейн, М. Я. Авруцкий. М.,
1997. 280 с.
15. Вільорадикальне окислення та антирадикальний захист мозку щурів під час адаптації до інтенсивного фізичного навантаження / Е. Ф. Баринов, Н. М. Бондаренко, О. Д. Якубенко [та ін.] // Укр. биохим. журн. 1999. Т. 71, № 2. С. 6164.
16. Вінничук С. М. Нейропротекція ішемічної напівтіні / С. М. Вінничук, Т. І. Ілляш, М. М. Прокопів // Укр. мед. часопис. 2005. Т. 49, № 5. С. 6874.
17. Власов А. А. Продленная эпидуральная анестезия у новорожденных / А. А. Власов, В. И. Снисарь // Біль, знебол., інтенсив. терапія. 2002. № 4. С. 5363.
18. Вплив трансплантантів фетальної нервової тканини на перекисно-окисний і енергетичний метаболізм в організмі та мозку щурів після експериментальної черепно-мозкової травми / В. Цимбалюк, Д. Сутковой, А. Морозов [и др.] // Ліки України. 2002. № 4. С. 1216.
19. Галенко-Ярошевский А. П. Динамика взаимодействия местных анестетиков с сывороточным альбумином человека / А. П. Галенко-Ярошевский, П. Н. Фистуненко, А. С. Духанин // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2005. 140, № 9. С. 298З00.
20. Геодакян О. С. Клиническое использование клонидина (клофелина) в анестезиологии / О. С. Геодакян, Л. Е. Цыпин // Вест. интенс. терапии. 2000. № 4. С. 7681.
21. Геодакян О. С. Продленная эпидуральная анестезия ропивакаином у подростков / О. С. Геодакян, Л. Е. Цыпин // Анестезиология и реаниматология. 2006. № 1. С. 2023.
22. Гуніна Л. М. Ендогенна інтоксикація при виникненні та лікуванні злоякісних пухлин / Л. М. Гуніна, О. П. Кабан, О. О. Литвиненко // Мед. всесвіт. 2001. № 1. С. 9093.
23. Гусев В. А. Супероксиддисмутаза радиобиологическое значение и возможности (обзор) / В. А. Гусев, О. С. Брусов, Л. Ф. Панченко // Вопр. мед. химии. 1980. № 3. С. 291301.
24. Действие моно- и комбинированной терапии с рихлокаином на тканевую гипоксию и активность собственных детоксицирующих систем кератиноцитов в ишемизированном кожном лоскуте / В. Л. Попков, А. В. Задорожный, В. П. ГаленкоЯрошевский [и др.] // Бюл. Эксперим. Биол. и мед. 2003. 136, № 9. С. 282286.
25. Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації) / За ред. О.В. Стефанова. К. : видавничий дім Авіцена”, 2001. 527 с.
26. Евсеев В. А. Иммунологические аспекты патологической боли / В. А.
Евсеев, С. И. Игонькина, Л. А. Ветрилэ // Весник Российской академии медицинских наук. 2003. № 6. С. 1215.
27. Журавлев А. И. Биоантиоксилители в регуляции метаболизма в норме и патологии / А. И. Журавлев. М. : Медицина, 1982. С. 3-36.
28. Зайцев А.А. Нейрохимический анализ роли адренергических процессов в регуляции боли / А. А. Зайцев, Ю. Д. Игнатов // Нейропсихофармакол. болеутоляющих средств. Л. 1986. С. 30 40.
29. Зленко О. Т. Вплив мелатоніну на процеси перекисного окислення ліпідів у різних відділах мозку в умовах гіпоксії / О. Т. Зленко, Т. А. Скочко-Волкова, О. М. Демченко // Одеський медичний журнал. 2000. № 6 (62). С. 2426.
30. Зозуля Ю. А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга / Ю. А. Зозуля, В. А. Барабой, Д. А. Сутковой. М. : Знание-М, 2000. С. 247250.
31. Зузова А. П. Местные анестетики / А. П. Зузова, С. Н. Козлов, В. П. Вдовиченко : под ред. Л. С. Страчунского. Смоленск : СГМА, 2002. 52 с.
32. Ивочкина И. Л. Морфо-фукнциональная характеристика миокарда при действии производных лидокаина в условиях экспериментальной патологии : автореф. дис. на соиск. уч. степ. канд. мед. наук / И. Л. Ивочкина. Морд. гос. ун-т. Саранск, 2005. 19 с.
33. Игнатов Ю. Д. О роли опиоидергических и адренергических механизмов в реализации болеутоляющего действия клофелина / Ю. Д. Игнатов, А. А. Зайцев // Бюл. эксп. биол. и медицины. 1985. № 7. С. 201203.
34. Использование спинальной и комбинированной спинальной опиоидной анестезии в хирургической практике : метод. рек. / [Трещинский А. И., Пащук А. Ю., Шлапак И. П., Орлов Г. С.]; — К. : 1991.
35. Каримов И. З. Окислительная модификация белков и перекисное окисление липидов в развитии метаболической интоксикации при патологии / И. З. Каримов // Лабораторная диагностика. 2005. №1(31). С. 712.
36. Карякина Е. В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений (обзор) / Е. В. Карякина, С. В. Белова // Лабораторная диагностика. 2004. №3. С. 38.
37. Киричек Л. Т. Молекулярные основы окислительного стресса и возможности его фармакологической регуляции / Л. Т. Киричек, Е. О. Зубова // Международ. мед. журн. 2004. № 1. С. 144148.
38. Кириченко С. В. Кверцетин - вмісні ліпосоми відновлюють функціональну активність ВК каналів у гладеньких міозитах аорти опромінених щурів / С. В. Кириченко, С. М. Тишкін, А. І. Соловйов // Фармакологія та лікарська токсикологія. 2008. №1-3. С. 4852.
39. Клинико-экспериментальное изучение болеутоляющего действия клофелина / А. В. Панов, Б. Г. Бершадский, О. Ю. Кузнецова [и др.] // Нейрофармакология болеутоляющих средств. Л., 1986. С. 5060.
40. Клофелин как компонент анестезии у больных, оперированных на ЛОР - органах / С. М. Куйян, А. В. Гурьянов, Х. Г. Махачева [и др.] // Вестник интенсивной терапии. 2000. №1-5. С. 7072.
41. Кобеляцкий Л. В. Сравнительная характеристика эффективности использования лидокаина и маркаина в акушерской аналгезии / Л. В. Кобеляцкий, Л. В. Ефремова // Нейронауки: теоретичні та клінічні аспекти. 2005. Том 1, № 2. С. 96100.
42. Козлов С. П. Фармакология местных анестетиков и клиника сегментарных блокад. II. Спинальная анестезия / С. П. Козлов, В. А. Светлов, М. В. Лукьянов // Анестезиология и реаниматология. 1998. № 5. С. 3742.
43. Компендиум 2006 Лекарственные препараты / [Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова]. К. : МОРИОН, 2006. 2270 с.
44. Корекція побічних ефектів наркотичних анальгетиків антиоксидантами / Н. В. Хомяк, В. І. Опришко, О. Ю. Коваленко [та ін.] // Вісник Вінницького національного медичного університету. №11(2/2), 2007. С. 813 - 814
45. Корячкин В. А. Регионарное обезболивание: комбинированная спинально-эпидуральная анестезия / В. А. Корячкин, В. И. Глущенко, В. И. Страшнов // Анестезиология и реаниматология. 2007. № 5. С. 7274.
46. Корячкин В. А. Спинномозговая и эпидуральная анестезия / В. А. Корячкин, В. И. Страшнов. Санкт-Петербург : Санкт-Петербургское издательство медицинской литературы, 2000. С. 1724.
47. Краснов В. Г. Субарахноидальная анестезия при экстренном абдоминальном родоразрешении / В. Г. Краснов, П. А. Кириенко, И. И. Суханов // Анестезиология и реаниматология. 2007. № 6. С. 3336.
48. Крауз В. А. Нейромедиаторные механизмы функционирования структур головного мозга в условиях общего обезболивания тиопенталом и кетамином / В. А. Крауз, В. И. Мамчур // Экспер. и клин. фармакология болеутоляющих средств: всесоюз. конференция : тез. докл. Л., 1986. С. 143144.
49. Круглікова Г. О. Глутатіонпероксидазна та глутатіонредуктазна активність печінки щурів після введення селеніту натрію / Г. О. Круглікова, Ц. М. Штутман // Український біохімічний журнал. 1976. № 2. С. 223 227.
50. Крыжановский Г. Н. Общая патология нервной системы / Г. Н. Крыжановский. М., 1997. С. 249271.
51. Кукушкин М. Л. Патофизиологические механизмы болевых синдромов / М. Л. Кукушкин // Боль. 2003. № 1. С. 512.
52. Курек В. В. Каудальная анестезия у детей / В. В. Курек, А. Е. Кулагин, Н. В. Арапова // Здравоохранение (Минск). 1999. № 1. С. 4446.
53. Курыгин А. А. Длительная эпидуральная блокада и моторная функция кишечника в раннем послеоперационном периоде / А. А. Курыгин, Н. А. Майстренко, Г. О. Ревин // Вестник хирургии. 2002. Т. 161, № 2 С. 3236.
54. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / [И. П. Западнюк, В. И. Западнюк, Е. А. Захариа, Б. В. Западнюк] : под ред. И. П. Западнюк. К. : Вища школа, 1983. 381 с.
55. Лакин Г. Ф. Биометрия / Г. Ф. Лакин. М. : Высшая школа, 1980. 293 с.
56. Лапач С. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel / С. Н. Лапач, А. В. Чубенко, П. Н. Бабич. К. : МОРІОН, 2001. 408 с.
57. Лебедев В. В. Супероксидная теория патогенеза и терапии имунных расстройств // Вестник российской академии медицинских наук, № 2, 2004. С. 34-40.
58. Локорегионарная анестезия как анальгетический компонент анестезиологического обеспечения нейрохирургических вмешательств на головном мозге / А. С. Добродеев, В. И. Салалыкин, В. Д. Тенедиева [и др.] // Анестезиология и реаниматология. 2005. № 3. С. 48.
59. Лук’янчук В. Д. Кінетика вільнорадикальних реакцій у щурів з медикаментозним гепатитом при застосуванні таблеток Кверцетин” / В. Д. Лук’янчук, А. Г. Войтенко // Фармакологія та лікарська токсикологія. 2008. № 1-3. С. 5256.
60. Лук’янчук В. Д. Окисний гомеостаз мозку при ішемії і досвід експериментальної фармакотерапії / В. Д. Лук’янчук, Л. В. Савченкова, О. Ю. Бібік // Журн. АМН України. 2001. Т. 7, № 4. С. 647648.
61. Лынев С. Н. Влияние анестезии на перекисное окисление липидов, антиоксидантную систему и липидный обмен при кесаревом сечении у рожениц с тяжелыми формами позднего гестоза / С. Н. Лынев, Г. С. Кенгерли // Анестезиология и реаниматология. 2000. № 2. С. 1720.
62. Макій Є. А. Сегментарна рефлекторна активність в умовах суперрефлексії, визваної дією речовин, які повишають збудність спинного мозку / Є. А. Макій, П. А. Неруш, А. Г. Родинський // Нейрофізіологія 2000. Т. 32, № 2. С. 120127.
63. Малрой М. Местная анестезия: Иллюстрированное практическое руководство / М. Малрой; пер. с англ. С.А. Панфилова; под ред. проф. С. И. Емельянова. М : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. 301 с. : ил.
64. Мамчур В. И. Нейрофизиологический анализ действия клофелина в условиях высокой судорожной готовности мозга / В. И. Мамчур, В. И. Опрышко // Вестник проблем современной медицины. Харьков, 1995. С. 1720.
65. Мамчур В. Й. Захисна дія препаратів кверцетину за умов моделювання гострого іммобізізаційного стресу / В. Й. Мамчур, В. Ю. Слєсарчук // Фармакологія та лікарська токсикологія. 2008. №1-3. С. 3843.
66. Мамчур В. Й. Патологічний стан головного мозку змінює антиноцицептивну дію ненаркотичних анальгетиків / В. Й. Мамчур, В. І. Опришко, В. І. Жилюк // Ліки. 2000. № 12. С. 1316.
67. Маргітич В. М. Сигнальна трансдукція приваблива мішень для інноваційних протипухлинних препаратів / В. М. Маргітич // Укр. мед. часопис. 2003. № 2. С. 613.
68. Матинян Н. В. Первый опыт применения эпидуральной инфузии бупивакаина в послеоперационном обезболивании у детей, перенесших торакотомию / Н. В. Матинян, А. И. Салтанов, З. С. Ордуханян // Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия: 3 Российский конгресс, Москва, 1821 сент. 2005 г. М. : Тверь, 2005. С. 192193.
69. Медикаментозная анальгезия при экстремальных состояниях / В. И. Мамчур, Е. Т. Зленко, В. И. Опрышко [и др.] // Фундаментальные проблемы фармакологии : сб. тезисов 2-го Съезда Российского Научного Общества фармакологов, 21-25 апреля 2003 г. Москва, 2003. Ч. 2. С. 8.
70. Меерсон Ф. Адаптация, стресс и профилактика / Ф. Меерсон. М. : Медицина, 1981. 378 с.
71. Мохорт Н. А. Молекулярне механизмы действия местных анестетиков / Н. А. Мохорт // Анестезиология и реаниматология. М. : Медицина, 1986. № 2. С. 5662.
72. Недашковский Э. В. Повышение роли и эффективности регионального обезболивания в анестезиологии и интенсивной терапии / Э. В. Недашковский, И. Н. Грибина // Анестезиология и реаниматология. 2006. № 4. С. 7274.
73. Новий метод моніторінгу психоемоционального стану пацієнтів під час збалансованої анестезії на основі регіональних блокад / В. А. Светлов, А. Ю. Зайцев, А. Г. Марков [та ін.] // Анестезиология и реаниматология. 2004. № 5. С. 6465.
74. Овечкин А. М. Использование длительной эпидуральной аналгезии для предупреждения операционного стресс-ответа и послеоперационных болевых синдромов / А. М. Овечкин, В. К. Решетняк // Боль. 2003. № 1. С. 6165.
75. Окислительный стресс и эндогенная интоксикация у больных в критических состояниях / Г. А. Рябов, Ю. М. Азимов, И. Н. Пасечник [и др.] // Вестник интенсивной терапии. 2002. №4. С. 47.
76. Опанова Т. С. Свободнорадикальные процессы при гломерулонефрите / Т. С. Опанова, А. А. Халанский // Укр. терапевт. журн. 2000. № 1. С. 5862.
77. Оптимизация окислительно - антиоксидантного баланса как универсальное направление коррекции различных патологических состояний / В.И. Мамчур, Е.Т. Зленко, В.И. Опрышко [та ін.] // Вісник Вінницького національного медичного університету. № 11(2/2), 2007. С. 789.
78. Опыт выполнения лапароскопических операций под эпидуральной анестезией у больных с патологией сердечно-сосудистой и дыхательной системы / Г. В. Соколенко, В. А. Кулиш, А. В. Владиевский [и др.] // Вестн. интенс. терапии. 2000. №56. С. 218.
79. Опыт использования анальгетиков периферического действия в системе комплексной защиты пациента от операционной травмы / Н. А. Осипова, В. А. Береснев, В. В. Петрова [и др.] // Анестезиология и реаниматология. 2002. № 4. С. 2326.
80. Опыт применения сочетанной анестезии в гинекологии / А. В. Владиевский, Г. В. Соколенко, В. К. Гиринчир [и др.] // Вестн. интенс. терапии. 2000. № 56. С. 201.
81. Особливості механізмів інтенсифікації перекисного окислення ліпідів у тканинах щурів при гіпоксії різного типу / І. М. Маньковська, М. М. Середенко, Н. М. Нагнібеда [та ін.] // Фізіол.журн. 1993. № 4. С. 2533.
82. Оценка местной нейротоксичности лидокаина при эпидуральном введении / В. В. Томсон, В. А. Волчков, Н. В. Бойкова [и др.] // Анестезиология и реаниматология. 2003. № 4. С. 2125.
83. Пагдук А. Ю. Регионарное обезболивание / А. Ю. Пагдук. M. : Медицина, 1987. С. 134136.
84. Первый опыт использования в России наропина (ропивакаина гидрохлорида) в сосудистой и пластической хирургии / С. П. Козлов, Т. В. Ващинская, Н. Г. Саркисова [и др.] // Вестник интенсивной терапии. 2000. № 2. С. 3641.
85. Перерва Н. Б. Сравнительная активность дикаина, пиромекаина, лидокаина и производного имидазобензимидазола РУ-1117 в сочетании с клофелином при поверхностной анестезии : автореф. дисс. на соискание науч. степени канд. мед. наук : спец. 14.00.25 / Н. Б. Перерва. - Старая Купавна, 2003. 20 с.
86. Переслягина М. А. Активность антиоксидантніх ферментов слюны здоровых детей / М. А. Переслягина // Лаб. дело. 1989. № 11. С. 2023.
87. Послеоперационная эпидуральная инфузия бупивакаина в детской онкологии / Н. В. Матинян, А. И. Салтанов, Ю. В. Илларионов [и др.] // Анестезиология и реаниматология. 2006. №1. С. 1416.
88. Применение нових биохимических способов для оценки окислительно-антиоксидантного потенциала липопротеинов низкой плотности / Ю. И. Рагино, М. И. Воевода, Е. В. Каштанова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. №4. С. 1114.
89. Прооксидантно-антиоксидантний дисбаланс при розсіяному склерозі та його роль у виникненні втоми хворих / С. М. Вінничук, Г. В. Донченко, Р. П. Морозова [и др.] // Укр. мед. часопис. 2004. Т. 44, № 6. С. 5056.
90. Пура К. Р. Перспективы применения комбинированной спинально-эпидуральной анестезии в акушерстве / К. Р. Пура // Анестезиология и реаниматология. 2007. № 6. С. 6466.
91. Русанов С. Ю. Антиоксидантная система крови новорожденных детей в норме и при патологии / С. Ю. Русанов, В. И. Токарь // Вопр. охраны материнства и детства. 1988. № 7. С. 5055.
92. Сбалансированная региональная анестезия на основе эпидуральной блокады при обширных абдоминальных вмешательствах у пожилых пациентов / А. В. Рагозин, Г. Г. Семениченко, С. П. Козлов [и др.] // Анестезиология и реаниматология. 1997. № 5. С. 5559.
93. Свалов А. И. Спинальная анестезия при ортопедических операциях у детей / А. И. Свалов, Е. В. Девайкин, Е. Е. Захаров // Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия: 3 Российский конгресс, Москва, 1821 сент., 2005 г. М. : Тверь, 2005. С. 234235.
94. Семенихин А. А. Гемодинамика у рожениц при субарахноидальной
анестезии лидокаином / А. А. Семинихин, Ким Ен Дин, А. А. Ходжаева // Анастезиология и реаниматология. 2007. № 6. С. 3638.
95. Скочко Т. А. Порівняльна характеристика стрес протективної дії мелатоніну та пірацетаму / Т. А. Скочко, О. Т. Зленко, О. Ю. Коваленко // Тези доповідей ХІ Конгресу СФУЛТ, Полтава Київ Чикаго. 2006. - С. 588.
96. Слинько С. К. Состояние симпатоадреналовой системы и гемодинамики у детей при коррекции врожденных пороков сердца на фоне высокой торакальной эпидуральной анестезии лидокаин-клофелином / С. К. Слинько // Анестезиология и реаниматология. 2000. № 1. С. 1013.
97. Снисарь В. И. Биоэлектрическая активность сердца при эпидуральной анест