ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И РЕПАРАТИВНЫЕ СВОЙСТВА СУППОЗИТОРИЕВ «ПАНТЕЗИН» НА ОСНОВЕ ДЕКСПАНТЕНОЛА (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

brief description

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

ГНАТЮК Валерия Валериевна

УДК: 615.454.2:616.351:616-002.153

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И РЕПАРАТИВНЫЕ СВОЙСТВА СУППОЗИТОРИЕВ «ПАНТЕЗИН» НА ОСНОВЕ ДЕКСПАНТЕНОЛА
(ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.03.05 Фармакология

Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор,
заслуженный деятель науки
и техники Украины
Березнякова Алла Ильинична

Харьков - 2008

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ................................................................................................... 6
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОКТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И МЕТОДАХ
ИХ ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).................................................. 13
1.1. Заболевания прямой кишки: этиология, патогенез, клиника....... 13
1.2. Методы лечения проктологических заболеваний........................ 26
1.3. Современный взгляд на создание новых препаратов и
лекарственных форм для лечения заболеваний прямой кишки ........ 32
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ................... 39
ГЛАВА 3 ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
СВОЙСТВ СУППОЗИТОРИЕВ «ПАНТЕЗИН»....................................... 62
3.1. Изучение острой токсичности.................................................... 62
3.2. Определение эффективной дозы................................................. 64
3.3. Изучение антиэкссудативной активности суппозиториев
«Пантезин» при субплантарном и интракутантном введении
флогогенов......................................................................................... 66
3.4. Влияние суппозиториев «Пантезин» на процессы перекисного
окисления липидов в гомогенате тканей полнослойной раны и
эпителии слизистой прямой кишки при формалиновом проктите .. 68
3.5. Изучение морфометрических показателей при заживлении
полнослойной раны кожи.................................................................. 71
ГЛАВА 4 ИССЛЕДОВАНИЕ РЕПАРАТИВНЫХ СВОЙСТВ СУППОЗИТОРИЕВ «ПАНТЕЗИН»............................................................................................... 76
4.1. Репаративная активность на модели асептической линейной
резаной раны...................................................................................... 76
4.2. Репаративная активность на модели инфицированной
линейной резаной раны ..................................................................... 77
4.3. Определение планиметрических показателей на модели
полнослойной резаной раны.............................................................. 78
4.4. Влияние суппозиториев «Пантезин» на синтез нуклеиновых
кислот в гомогенате грануляционной ткани раны кожи................... 80
4.5. Определение нуклеиновых кислот в слизистой прямой
кишки.................................................................................................. 83
ГЛАВА 5 ИЗУЧЕНИЕ СОПУТСТВУЮЩИХ ВИДОВ ДЕЙСТВИЯ СУППОЗИТОРИЕВ «ПАНТЕЗИН»........................................................... 86
5.1. Исследование анальгетического действия.................................. 86
5.2. Изучение местноанестезирующего действия.............................. 87
ГЛАВА 6 ЭФФЕКТИВНОСТЬ СУППОЗИТОРИЕВ «ПАНТЕЗИН»
ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ПРОКТИТОВ.................. 89
6.1. Эффективность суппозиториев на модели фенолового
проктита............................................................................................. 89
6.2. Эффективность суппозиториев на модели формалинового
проктита............................................................................................. 94
6.3. Морфологический контроль эффективности лечения
формалинового проктита суппозиториями «Пантезин»................... 99
ГЛАВА 7 ИЗУЧЕНИЕ ОБЩЕТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СУППОЗИТОРИЕВ «ПАНТЕЗИН» В ХРОНИЧЕСКОМ ЭКСПЕРИМЕНТЕ......................... 110
7.1. Показатели общего состояния, поведения и массы
тела животных.................................................................................... 110
7.2. Влияние суппозиториев «Пантезин» на показатели
системы периферической крови ....................................................... 114
7.3. Влияние суппозиториев «Пантезин» на показатели электрокардиограммы 116
7.4. Биохимические показатели состояния печени у интактных животных и при длительном применении суппозиториев
«Пантезин»......................................................................................... 118
7.5. Влияние суппозиториев «Пантезин» на функцию почек............ 123

7.6. Патоморфологическое исследование внутренних
органов животных.............................................................................. 125
7.7. Изучение возможного гонадотропного действия и влияния
на репродуктивную функцию суппозиториев «Пантезин»............... 128
АНАЛИЗ И ОБОЩЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ................ 132
ВЫВОДЫ...................................................................................................... 141
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ.................................. 143

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АОС антиоксидантная система
АсАТ аланинаминотрансфераза
АлАТ аспартатаминотранфераза
БСФ белок синтетическая функция
ДК диеновые коньюгаты
ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота
ЕД50 эффективная доза
КоА коэнзим А
мг/кг миллиграмм вещества на килограмм массы животного
МДА малоновый диальдегид
МЕ международная единица
НЯК неспецифический язвенный колит
ПОЛ перекисное окисление липидов
РНК рибонуклеиновая кислота
СОД супероксиддисмутаза
СОЭ скорость оседания эритроцитов
усл.ед. условная единица
усл.ед.опт.пл. условная единица оптической плотности
ФЭК фотоэлектроколориметр
цАМФ аденозин цикломонофосфат (адениловая кислота)
цГМФ гуанозин цикломонофосфат (гуаниловая кислота)
ЦОГ циклооксигеназа
ЭКГ электрокардиограмма

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. На современном этапе развития медицины профилактика и лечение проктологических заболеваний является одной из важных проблем. Согласно статистическим данным заболевания прямой кишки имеют тенденцию к увеличению. За последние десятилетия заболеваемость раком прямой кишки возросла на 16,2 %, а неспецифическими колитами и проктитами на 45 % [36, 48, 136, 183].
Несмотря на то, что среди методов лечения в проктологии преобладают хирургические, большое количество воспалительных заболеваний прямой кишки нуждается в консервативном лечении. Важность проблемы обусловлена также и тем, что лечение воспалительных заболеваний прямой кишки одновременно является основным методом профилактики рака прямой и ободочной кишок [22, 38, 88, 90, 207]. Однако, широкое и бесконтрольное использование антибактериальных средств, стероидных гормонов приводит к возникновению серьезных осложнений и развитию побочных реакций (дисбактериоз, генерализованные инфекции и др.) и, в конечном итоге, к снижению эффективности консервативной терапии. Есть и другие причины, побуждающие клиницистов и фармакологов обращаться к вопросам проктологии. Это резистентность возбудителей болезней, толерантность к лекарственным препаратам, ослабление иммунной системы человека, ухудшение экологической обстановки [53, 83, 90, 116].
Изложенное заставляет заниматься поиском эффективных и нетоксичных субстанций. В последнее время особое внимание фармакологов и интернистов привлекли витаминные препараты, являющиеся средством метаболической терапии. Витамины способствуют усилению обмена веществ, восполняют незаменимые компоненты питания, стимулируют компенсаторно-адаптационные процессы [42, 59, 81, 95, 134]. Одним из представителей витаминов является декспантенол. Декспантенол синтетический аналог пантотеновой кислоты, которая относится к водорастворимым витаминам группы В. Действие декспантенола сходно с действием пантотеновой кислоты, однако при местном применении он лучше всасывается, превращаясь в пантотеновую кислоту, которая участвует в обмене углеводов и липидов, в синтезе ацетилхолина и кортикостероидов; способствует заживлению ран; стимулирует синтез антител; снижает побочные и токсические эффекты антибиотиков [32, 74, 103, 155]. На украинском фармацевтическом рынке представлены лекарственные препараты, в состав которых входит декспантенол спрей «Пантенол», крем «Бепаптен», гель «Пантестин». Однако ректальных суппозиториев на основе декспантенола отечественные и зарубежные фармпредприятия в настоящее время не производят [65, 78].
Повышенное внимание проктологов к такой лекарственной форме, как ректальные суппозитории не случайно. Свечи обеспечивают удобное, безболезненное и безопасное введение лекарственных средств. Анатомо-физиологические особенности прямой кишки способствуют быстрому и полному всасыванию лекарственных препаратов и снижению токсических свойств веществ, входящих в состав суппозиториев [134, 135].
На фармацевтическом рынке Украины имеется широкий ассортимент ректальных суппозиториев. Однако свечи, которые выпускаются украинскими заводами, состоят в основном из лекарственного сырья растительного происхождения (экстракт красавки, календулы, облепиховое масло). Из свечей, включающих синтетические компоненты, известны свечи с диклофенаком натрия, индометацином, парацетамолом, пироксикамом, метилурацилом, и лишь последний используют, как стимулятор метаболических процессов. Ректальные суппозитории иностранного производства («Ультрапрокт», «Постеризан» и др.) имеют более широкий спектр действия, который достигается, как правило, включением в их состав стероидных гормонов [65, 78].
При этом стоимость этих препаратов достаточно высока, что делает их недоступными для большинства пациентов. Изложенное свидетельствует о том, что дальнейший поиск и разработка препаратов для проктологии остается актуальной задачей фармакологии.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертация выполнена в рамках научно-исследовательской программы Национального фармацевтического университета «Фармакологическое исследование биологически-активных веществ и лекарственных средств синтетического и природного происхождения, их использование в медицинской практике» (№ гос. регистр.0103U000478).
Цель исследования. Изучить противовоспалительные и репаративные свойства ректальных суппозиториев «Пантезин» и экспериментально обосновать возможность их применения в проктологии.
Для достижения поставленной цели необходимо было реализовать следующие задачи:
1. Определить острую токсичность и эффективную дозу суппозиториев «Пантезин» в эксперименте.
2. Выявить возможное общетоксическое действие суппозиториев «Пантезин» на органы и системы в хроническом эксперименте.
3. Изучить противовоспалительные свойства суппозиториев «Пантезин» у животных.
4. Исследовать репаративные свойства суппозиториев «Пантезин» у животных.
5. Доказать эффективность суппозиториев «Пантезин» при лечении экспериментальных острых проктитов.
Объект исследования создание новых высокоэффективных лекарственных средств для лечения проктитов.
Предмет исследования безвредность, противовоспалительные и репаративные свойства новых ректальных суппозиториев «Пантезин» на основе декспантенола.
Методы исследования фармакологические, токсикологические, биохимические, физико-химические, гистологические и статистические.
Научная новизна полученных результатов. Впервые проведено исследование новых комбинированных ректальных суппозиториев «Пантезин» на основе декспантенола. Установлено, что суппозитории «Пантезин» относятся к классу относительно безвредных веществ с эффективной дозой 40 мг/кг. Не оказывают токсического влияния на органы и системы в условиях хронического эксперимента.
Впервые изучены противовоспалительные свойства на моделях острого воспаления, вызванных введением различных флогогенных агентов (каррагенин, декстран, формалин, гистамин, каолин). Доказано, что суппозитории «Пантезин» способны ингибировать активность биогенных аминов, циклооксигеназный и липооксигеназный метаболизм арахидоновой кислоты, понижать проницаемость сосудистой стенки. Установлено влияние суппозиториев «Пантезин» на процессы перекисного окисления липидов (уменьшают количество диеновых конъюгатов на 41 % и МДА на 55 % в сравнении с показателями животных без лечения) и активность ферментов антиоксидантной системы (увеличивают показатели супероксиддисмутазы на 32 %, каталазы на 35 % в сравнении с показателями животных без лечения) в грануляционной ткани полнослойной раны кожи и эпителии слизистой оболочки прямой кишки при формалиновом проктите. Доказано, что суппозитории «Пантезин» интенсифицируют процессы очистки раны, ускоряют начало макрофагальной реакции, способствуют дозреванию эндотелиоцитов и фибробластов.
Впервые доказано, что суппозитории «Пантезин» обладают высокой репаративной активностью (в 2 раза повышают прочность послеоперационного рубца, в 1,5 раза ускоряют процессы заживления ран). Изучено влияние их на синтез нуклеиновых кислот, что проявляется в повышении уровня ДНК в грануляционной ткани раны в 1,04 раза, РНК в 1,12 раз по сравнению с действием препарата-сравнения метилурацила.
Впервые экспериментально определены сопутствующие виды действия суппозиториев «Пантезин»: анальгетическое, местноанестезирующее.
Доказана эффективность суппозиториев «Пантезин» при лечении экспериментальных проктитов, что проявляется уменьшением длины пораженного участка прямой кишки у животных, получавших лечение суппозиториями, в 1,8 раза, площади некроза в 2,7 раза, количества точечных кровоизлияний в 1,7 раза по сравнению с животными без лечения. К 7-м суткам лечения суппозиториями «Пантезин» нормализуются показатели периферической крови, ректальной температуры, массы тела.
Практическое значение работы. На основании проведенных исследований установлена эффективность комбинированных ректальных суппозиториев «Пантезин» при лечении проктитов и различных ран, что позволяет рекомендовать их для дальнейшего клинического изучения. Материалы доклинического фармакологического изучения суппозиториев «Пантезин» включены в общий отчет по их изучению для подачи в Фармакологический центр МЗ Украины.
Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс и используются в лекционном курсе и практических занятиях на кафедрах фармакологии: Винницкого национального медицинского университета им. М.И.Пирогова, Буковинского государственного медицинского университета, Запорожского государственного медицинского университета, Украинской медицинской стоматологической академии и Национального фармацевтического университета (г. Харьков).
Личный вклад соискателя. Автором самостоятельно проведен патентно-информационный поиск, анализ научной литературы, определены цель и задачи исследования, отработаны модели, согласно которым лично выполнены экспериментальные исследования, проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов, сформулированы выводы, подготовлены работы к печати, осуществлено написание и оформление диссертации. Гистоморфологические исследования проведены в патоморфологической лаборатории ЦНИЛ Харьковского национального медицинского университета под руководством д.м.н., профессора Г.И. Губиной Вакулик.
Апробация работы. Основные положения и выводы диссертационной работы обсуждены на научно-практической конференции с международным участием «Лекарства человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств» (Харьков, 2006); III международной медико-фармацевтической конференции студентов и молодых ученных (Черновцы, 2006); Х международном медицинском конгрессе студентов и молодых ученых (Тернополь, 2006); научно-практической конференции молодых ученных с международным участием «Вчені майбутнього» (Одесса, 2006); 1-ой международной научно-практической конференции «Научно-технический прогресс и оптимизация технологических процессов создания лекарственных препаратов» (Тернополь, 2006); Всеукраинской научно-практической конференции студентов и молодых ученных «Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини та стоматології» (Донецк, 2006); III Национальном съезде фармакологов Украины «Фармакологія 2006 крок у майбутнє» (Одесса, 2006); научно-практической конференции с международным участием «Лекарства - человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств» (Харьков, 2007); IV Международном медико-фармацевтическом конгрессе «Ліки та Життя» (Киев, 2007); VII Всеукраинской научно-практической конференции с международным участием «Клінічна фармація в Україні» (Харьков, 2007), международной научной конференции студентов и молодых ученых «Молодь медицині майбутнього» (Одесса, 2008).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 5 статей в научных специализированных изданиях, рекомендованных ВАК Украины, и 11 тезисов в материалах съездов, конгрессов и конференций с международным участием.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 161 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав личных исследований, анализа и обобщения результатов, выводов, списка использованных источников, в количестве 217, в том числе 160 кириллицей, 57 латынью. Работа проиллюстрирована 15 формулами, 13 рисунками, 34 таблицами.

bibliography

ВЫВОДЫ

В диссертации приведено экспериментальное обоснование и новое решение научной задачи, направленной на повышение эффективности фармакотерапии проктологических заболеваний путем использования новых ректальных суппозиториев на основе декспантенола.
1. При определении острой токсичности суппозиториев «Пантезин» при ректальном и внутрибрюшинном введении (в дозах от 500 мг/кг до 5000 мг/кг массы тела животного) гибели животных не наблюдали, что позволяет отнести их к VI классу токсичности по классификации К.К.Сидорова, т.е. к относительно безвредным веществам. Эффективная доза суппозиториев «Пантезин», определенная на модели плоскостной раны кожи у белых нелинейных крыс, составляет 40 мг/кг.
2. Суппозитории «Пантезин» не проявляют гонадотропного действия, отсутствует влияние на репродуктивную функцию, при длительном применении не вызывают структурных и функциональных нарушений со стороны сердца, почек, печени, системы периферической крови, слизистой прямой кишки.
3. Суппозитории «Пантезин» обладают выраженной антиэкссудативной активностью: уменьшают воспалительный отек, вызванный каррагенином на 41,6 %, декстраном на 36,4 %, формалином на 34,1 %, каолином на 23,6 %, гистамином на 24,8 %. Антиэкссудативная активность суппозиториев опосредуется через их влияние на активность биогенных аминов, циклооксигеназный и липооксигеназный метаболизм арахидоновой кислоты и уменьшение проницаемости сосудистой стенки. Противовоспалительные свойства суппозиториев «Пантезин» реализуются за счет повышения активности ферментов антиоксидантной системы (супероксиддисмутазы на 32 %, каталазы на 35 % в сравнении с раной и проктитом без лечения) и снижения количества продуктов перекисного окисления липидов (диеновых конъюгатов на 41 %, малонового диальдегида на 55 % соответственно). Суппозитории «Пантезин» оказывают влияние на процессы лейкоцитарной инфильтрации: ускоряют процессы очистки раны, начало макрофагальной реакции, созревание фибробластов.
4. Суппозитории «Пантезин» проявляют выраженные репаративные свойства, которые обусловлены прочностью послеоперационных рубцов асептической линейной раны (репаративная активность 91 %), инфицированной линейной раны (репаративная активность 86 %); увеличением скорости эпителизации плоскостных ран, что способствует их более быстрой регенерации (в 1,5 раза быстрее в сравнении с контролем, и в 1,3 по сравнению с суппозиториями с метилурацилом).
Механизм репаративного действия осуществляется через стимулирующее влияние суппозиториев «Пантезин» на процессы синтеза нуклеиновых кислот (в полнослойной ране кожи содержание РНК повышается на 42 %, ДНК на 30 % в сравнении с показателями раны без лечения, оксипролина на 32 %, общего белка на 49 % соответственно). Показатель оптической плотности цитоплазмы на РНК эпителия слизистой прямой кишки при лечении формалинового проктита на 17,5 % выше, чем у животных без лечения.
5. Суппозитории «Пантезин» эффективны при лечении экспериментальных проктитов: длина пораженного участка прямой кишки у животных, получавших лечение суппозиториями меньше, чем у животных без лечения в 1,8 раза, площадь некроза в 2,7 раза, количество точечных кровоизлияний в 1,7 раза. К 7-м суткам лечения нормализуются показатели периферической крови, ректальной температуры, массы тела.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия: руководство / Г.Г. Автандилов. М.: Медицина, 1990. 384с.
2. Айрапетянц М.Г.Роль свободнорадикального окисления липидов в механизмах адаптации / М.Г. Айрапетянц, Н.В. Гуляева // Вестник АМН СССР. 1988. - №11. С.49-55.
3. Ажгихин И.С. Простагландины новый класс биологически активных веществ / И.С. Ажгихин // Простагландины. М.: Медицина, 1978. С.245-260
4. Андрейчин С.М. Вплив різних методів лікування на функцію ректального сфінктера у хворих на хронічний невиразковий проктосигмоидит / С.М. Андрейчин // Буковинский мед. вісн. 2000. Т.4, №4. С.10-13.
5. Антисептики у профілактиці і лікуванні інфекцій / за ред. Г.К. Палія. К.: Здоров’я, 1997. 201 с.
6. Арутюнян А.В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма: Методические рекомендации. / А.В. Арутюнян, Е.Е. Дубина, Н.Н. Зыбина. СПб: ИКФ «Фолиант», 2000. 104с
7. Бабак О. Закреп / О. Бабак // Ліки України. 2005. - №9. С.42-44.
8. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии / З.С. Баркаган. М.: Ньюдимед, 2000. 141 с.
9. Барабой В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов / В.А.Барабой // Успехи современной биологии. 1991. Т.111, № 6. С.923-931.
10. Біологична хімія: підручник / за ред. проф. Л.М. Вороніної. Х.: Основа: Вид-во НФаУ, 2000. 608с.
11. Безуглая Е.П.Теория и практика местного лечения гнойных ран / Е.П. Безуглая, С.Г. Белов, В.Г. Гунько; под ред. Б.М. Даценко. К.: Здоров’я, 1995. 384 с.
12. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький. Москва, 1963. С. 81-106.
13. Березнякова А.И. Патологическая физиология: учебник / А.И. Березнякова. Х.: Изд-во НФАУ, 2000. 448с.
14. Беспалько Н.Н. Методические аспекты преподавания общей хирургии, актуальные проблемы гнойной хирургии / Н.Н.Беспалько, В.В. Гарячий, Е.И. Чинченко // К вопросу лечения гнойных ран: матер. респ. учеб.- метод. науч. конф. Одесса, 1993. С. 64-65.
15. Билич Г.Л. Пути лекарственной регуляции регенерации / Г.Л. Билич, В.Э. Колла // Современные проблемы регенерации: межвуз. сб. Йошкар-Ола, 1982. С.25-35.
16. Билич Г.Л. Биология. Полный курс: учеб. пособ. / Г.Л. Билич, В.А. Крыжановский. М.: Оникс 21 век, 2005. 544с.
17. Бориско А.С. Результаты применения пантотеновой кислоты и ундевита при заболеваниях легких / А.С. Бориско, О.Г. Моргулис, В.О. Бориско // Вісн. вінниц. держ. мед. ун-ту. 1998. Т.2, №1. С.33.
18. Бриан Л.Е. Бактериальная резистентность и чувствительность к химиопрепаратам / Л.Е. Бриан. М.: Медицина, 1984. 340 с.
19. Бутко Я.А. Фармакология раневого процесса / Я.А. Бутко // Провизор. 2007. - № 15. С.29-32.
20. Бышенко В.В. Заболевания толстого кишечника. Геморрой / В.В. Бышенко, В.П. Черных, В.Ф. Черных. Х.: «Магва», 1995. 490с.
21. Варфоломеев С.Д. Простагландины молекулярные биорегуляторы / С.Д. Варфоломеев, А.Т. Мевх. М.: Изд-во МГУ, 1985. 303с.
22. Вермель А.Е. Колоректальний рак: скрининг и профилактика / А.Е. Вермель // Клиническая медицина. 2001. - №12. С.65-66.
23. Вивчення впливу фармацевтичних факторів на вивільнення фенольного гідрофобного препарату прополісу із супозиторіїв / О.І. Тихонов, Т.Г. Ярних, В.К. Яковенко, Л.І. Вишневська // Вісник фармації. 2004. №2. С.3336.
24. Вивчення гонадотоксичної дії нових лікарських засобів та їх впливу на репродуктивну функцію тварин / І.Р. Бариляк, Л.В. Неумержицькая, Т.Ф. Бишовець, В.С. Даниленко // Доклінічні дослідження лікарських засобів: метод. рек. / за ред О.В. Стефанова. К.,2001. С.139-152.
25. Волков В.А. Лечение ран в акушерстве и гинекологии / В.А.Волков. Вильнюс, 1996. 150 с.
26. Генри М. Колопроктология и тазовое дно / М. Генри, М. Свош. М.: Медицина, 1988. 459с.
27. Генык С.Н. Проблемы лечения и профилактики острых венозных эмболических тромбозов / С.Н. Генык, С.Ю. Емельянов // Хирургия. 1996. №2. С.138 140.
28. Гижларян М.С. Исследование функции печени методом «гексеналового сна» / М.С. Гижларян // Фармакология и токсикология. 1976. - №3. С.13-14.
29. Гинекология / Л.Н. Василевская, В.И. Грищенко, Н.В. Кобзева и др. М.: Медицина, 1985. 432 с.
30. Голиков П.П. К методике одновременного изучения противовоспалительного эффекта у белых крыс при различных воспалениях / П.П. Голиков // Фармакология и токсикология. 1964. - №6. С.742-743,
31. Головкин В.А. Лекарственные средства для ректального введения: обзор литературы / В.А. Головкин, Л.Л. Пешехонова, Е.П. Лукаш // Врачебное дело. 1983. № 11. С. 5051.
32. Горбачев В.В. Витамины, микро- и макроэлементы: справ. / В.В. Горбачев, В.Н. Горбачева. Минск, 2002. 543с.
33. Гребенев А.Л. Болезни кишечника (современные достижения в диагностике и терапии) / А.Л. Гребенев, Л.П. Мягкова. М.: Медицина, 1994. 337с.
34. Грицюк А.И. Клиническое применение гепарина / А.И. Грицюк. К.: Здоровье, 1981. 207 с.
35. Гунько В.Г. Вивчення кінетики звільнення метилурацилу з різних мазевих основ / В.Г. Гунько, Г.М. Перцев, Б.М. Даценко // Фармац. журн. 1980. - №5. С.73-74.
36. Давыдов М.Н. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность) / М.Н. Давыдов, Аксель Е.Н. М.,2002. 45с.
37. Даценко Б.М. Гнойная рана / Б.М. Даценко, С.Г. Белов, Г.И. Тамм. К.Здоров'я, 1985. 136с.
38. Дацун А. Передракові захворювання та рак товстої кишки: сучасні аспекти етіології і патогенезу, принципи діагностики та лікування / А. Дацун. Івано-Франковськ: Місто НВ, 2003. 130с.
39. Действие некоторых производных пиразолона на параметры митотического цикла в культуре клеток / А.С. Саратиков, В.Е. Яворовская, Т.П. Прищепа и др. // Бюл .эксперим. биол. и мед. 1972. Т.81, №7. С.89-91.
40. Дзяк Г. В. Нестероидные противовоспалительные препараты / Г.В. Дзяк, А.П. Викторов, Е.И. Гришина. К.: Морион, 1999. — 122 с.
41. Доклінічні дослідження лікарських засобів: метод. рек. / за ред. О.В. Стефанова. К., 2001. 528с.
42. Дроговоз С.М. Фармакология в схемах и таблицах: учеб. пособ. / С.М. Дроговоз. Х., 2001. 123 с.
43. Дульцев Ю.В. Лечение недостаточности анального сфинктера: дис. д-ра. мед. наук / Ю.В. Дульцев. М., 1981. 321 с.
44. Експериментальне (доклінічне) вивчення фармакологічних речовин, які пропонуються як нестероїдні протизапальні засоби / С.М. Дроговоз, І.А. Зупанець, М.А. Мохорт, Л.В. Яковлєва, Б.М. Клєбанов // Доклінічні дослідження лікарських засобів: метод. рек. / за ред О.В. Стефанова. К., 2001. С.292-306.
45. Заиконникова И.В. Фармакология репаративного процесса / И.В. Заиконникова // Современные проблемы регенерации: межвуз. сб. / под ред. Г.Л. Билича, В.Э. Коллы. Йошкар-Ола, 1980. С. 318-328.
46. Звягинцева Т.В. Межклеточные взаимодействия в заживлении ран. Перспективы фармакологической коррекции раневого процесса / Т.В. Звягинцева // Медицина сегодня и завтра. 2004. - №4. С.25-31.
47. Зв'ягінцева Т.Д. Вивчення перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту в крові та тканині печінки у хворих на жовчнокам'яну хворобу / Т.Д. Зв'ягінцева, О.Ю. Бичкова // Клінічна фармація. 2000. Т.4, № 3. С.25-27.
48. Золотухін С.Е. Розповсюджений рак прямої кишки. Шляхи підвищення ефективності лікування: Автореф. дис. доктора мед. наук / Донецький держ. мед. університет. Донецьк, 2005. 35с.
49. Иванов А. С. Эффективность и безопасность Нурофена (ибупрофена) при лечении детей, больных ювенильным хроническим артритом / А.С. Іванов, В.А. Кельцев, Л.И. Гребенкина // Человек и лекарство: XIII Рос. нац. конгр., 37 апр., 2006 г. : тези. — М., 2006. — С. 145.
50. Іванова С. Мікробна флора кишок у проктологічних хворих / С.Іванов // Ліки України. 2002. - №12. С.24-25.
51. Ивашкин В.Т. Выбор лекарственной терапии воспалительных заболеваний кишечника / В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1997. - Т. 7, № 5. - С. 41-47.
52. Изюмов Е.Г. Методика изучения терминальной анестезии / Е.Г. Изюмов, В.А. Юрьев // Фармакология и токсикология. 1970. - №6. С.741-743.
53. Кава Т.В. Вітаміни та вітамінні препарати / Т.В. Кава // Фітотерапія. Часопис. 2003. - № 1-2. С.37-51.
54. Каем Р.И. Ожоги. Воспаление: руководство для врачей /Р.И. Каем; под ред. В.В. Серова, В.С. Паукова. - М.: Медицина, 1995. С.457-468.
55. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимической диагностике / В.С. Камышников. Минск: Беларусь, 2000. Т.1. 494с.
56. Капуллер Л.Л Геморрой: патогенез, клиника, лечение / Л.Л. Капуллер, В.Л. Ривкин. М. Медицина, 1976. 276с.
57. Карлсон Б.М. Регенерация / Б.М. Карлсон. М.: Наука, 1986. 296с.
58. Кириенко А.И. Консервативное лечение тромбофлебита поверхносных вен нижних конечностей / А.И. Кириенко, В.М. Кошкин // Терапевтический архив. 1995. Т.67, №4. С. 53-55.
59. Киричек Л.Т. Фармакология витаминов / Л.Т. Киричек // Международный мед. журн. 2001. Т.7,№4. С.97-104.
60. Клименко Н.А. Современные аспекты общей патологии воспаления // Экспериментальная и клиническая медицина / Н.А. Клименко. 1998. - №1. С.8-14.
61. Клименко Н. А. Роль эозинофилов в реакциях системы крови при воспалении / Н.А. Клименко, Н.А. Шутова // Патология. — 2008. — Т.5, № 2. — С. 56.
62. Клиническая лабораторная диагностика / сост. В.Н. Ослопов, А.Р. Садыкова, Р.А. Абдулхаков. М.: МЕДпресс,2001. 64с.
63. К методике определения среднесмертельных доз и концентрации химических веществ / Б.М. Штабский, М.И. Гжегоцкий, М.Р. Гжегоцкий и др. // Гигиена и санитария. 1980. - №10. С.49-51.
64. Колб В.Г. Справочник по клинической химии / В.Г. Колб, В.С. Камышников. Минск: Беларусь, 1982. 366 с.
65. Компендиум лекарственные препараты 2005 / под. ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: Морион, 2005. 1920с.
66. Комаров Ф.И. Биохимические исследования в клинике / Ф.И. Комаров, Б.Ф. Коровкин, В.В. Меньшиков. Элиста: АПП «Джангар», 1998. 250с.
67. Коньков Д.Г. Дослідження репаративної активності вінборонової мазі за показниками тензіометрії в експерименті / Д.Г. Коньков // Медицина сьогодні та завтра. 2004. - №4. С.93-95.
68. Котельников В.П. Раны и их лечение / В.П. Котельников. М.: Знание, 1991. 63с.
69. Кравченко Н.А. Модификация метода электрофоретического разделения белков на фильтровальной бумаге / Н.А. Кравченко, О.П. Самарина, Н.Г. Крицман // Биохимия. 1953. Т.18, №1. С.39.
70. Краевский В.А. Атлас микроскопии осадков мочи / В.А. Краевский. М.: Медицина, 1976. 167с.
71. Крыжановская Г.Н. Введение в общую патофизиологию / Г.Н. Крыжановская. - М.: Медицина, 2000. 210с.
72. Крыжановская Г.Н. Некоторые общебиологические закономерности и базовые механизмы развития патогенетических процессов / Г.Н. Крыжановская // Архив патологии. 2001. - №6. С.1-49.
73. Кухтенко А.С. Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов для лечения проктологических заболеваний / А.С. Кухтенко, Е.А. Рубан // Перспективи створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії.: Всеукр. наук.-практ. семінару , 22 берез. 2004 : тези. Х.: НФаУ, 2004. С.129-132.
74. Кухтенко О.С.Розробка нового препарату для лікування геморою та його ускладнень / О.С. Кухтенко, М.В. Деркач, Н.М. Степанчук // Молодь медицині майбутнього: міжнарод. наук. конф., 23-25 квіт. 2005 р. : матеріали. - Одеса, 2005. С.95.
75. Лабораторные исследования в клинике: справ. / под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. 368с.
76. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария, Б.В. Западнюк. К.: Вища шк., 1983. 383с.
77. Лабораторные работы по электрокардиографии: метод. указания для студ. / под ред. М.Н. Бережницкого. Ивано-Франковск, 1988. 86с.
78. Лекарственные препараты Украины / под ред. В.П. Черных, И.А. Зупанца. Х.: Изд-во НФаУ: Золотые страницы, 2005. 512с.
79. Лифшиц В.М. Биохимические анализы в клинике: справ. / В.М. Ливши, В.И. Сидельникова. 2-е изд. М.: Мед. информ. агенство, 2001. 303с.
80. Лившиц М.Я. Госпитальные инфекции: проблема и пути решения / М.Я. Лившиц, Е.Б. Брусина // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунол. 1992. № 1. С. 22 - 24.
81. Лифляндский В.Г. Новейшая энциклопедия незаменимых веществ: витамины, минерали и другие биологически активные вещества / В.Г. Лифляндский. СПб.: ИД Нева, 2004. 384с.
82. Лобовкина Л.А. Влияние различных концентраций димексида и ортофена на Т-клеточное и нейтрофильное звенья иммунитета / Л.А. Лобовкина, Л.М. Цепов, Т.В. Виноградова // Стоматология. 1998. Т.77, №3. С.25-26.
83. Лозинський Ю.С. Застосування свічок з аронієвою олією в проктологічній практиці / Ю.С. Лозинський // Клінічна фармація. 2001. Т.5, №1. С.52-55.
84. Лозинський Ю.С. Лікування анальних тріщин у пацієнтів з хворобою крона/ Ю.С. Лозинський // Клінічна фармація 2001. Т.5, №3. С.33-35.
85. Луппа Х. Основы гистохимии / Х. Луппа; под ред. Н.Т. Райхлина. М.: Мир, 1980. 343с.
86. Лысикова М. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов / М. Лысикова, М. Вальд, З. Масиновски // Цитокины и воспаление. 2004. Т.3, №3. С.48-53.
87. Ляпунов Н.А. Экспериментальное исследование антибактериальных и фунгицидных препаратов: мази и аэрозоля мирамистина / Н.А. Ляпунов, В.В. Минухин, Е.П. Безуглая. Х., 1993. 90с. Препр. / Харьк.мед.ин-т. 93-2.
88. Мальцев В.Н. Медицинская реабилитация больных с неопухолевыми заболеваниями прямой кишки, анального канала и мягких тканей промежности / В.Н. Мальцев. Х.: «Торнадо», 2004. 202с.
89. Маркель А.Л. Метод комплексной регистации поведенческих и вегетативних реакцій у крыс при проведении теста «открытое поле» / А.Л. Маркель, Р.А. Хусаинов // Журн. высш. нерв. деят. 1976. Т.26, №6. С.1314-1318.
90. Мартынюк В.В. Рак толстой кишки (заболеваемость, смертность, факторы риска, скрининг) / В.В. Мартынюк // Практическая онкология: избранные лекции. СПб., 2004. С.151161.
91. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский.— 16‑е изд., перераб., испр. и доп.— М.: ООО «Изд. Новая Волна», 2008.— 1206с.
92. Медведева Н.А. Физиологические пути увеличения активности витаминов в организме человека / Н.А. Медведева, О.С. Медведев // Фармацевтический вестник. — 2005. № 35. С.15-18.
93. Михайлов И.Б.Настольная книга врача по клинической фармакологии: руководство для врачей / И.Б. Михайлов.— СПб.: Фолиант, 2001.— 736с.
94. Монахов К.Н. Применение препаратов глюкокортикостероидных гормонов в дерматологии / К.Н. Монахов, А.В. Панов, Е.В. Соколовский // Журнал дерматовенерологии и косметологии. 1997. № 1. С. 63 - 68.
95. Морозкина Т.С. Витамины: краткое руководство для врачей и студентов медицинских, фармацевтических и биологических специальностей / Т.С. Морозкина, А.Г. Мойсеенок. Минск: Асар, 2006. 112с.
96. Моррис Е. Аррегви. Малоинвазивная колопроктология / Моррис Е. Аррегви, Джонатон М. Саккиера. М., Медицина, 1999. 280с.
97. Навашин С.М. Рациональная антибиотикотерапия: справ. / С.М. Навашин, И.П. Фоминс. М.: Медицина, 1982. 495с.
98. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы / Е.Л. Насонов // Русский мед. журн. 2002. Т.10, №4. С.9-12
99. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Т.1. Диагностика болезней органов пищеварения / А.Н. Окороков. М.: Мед. лит., 2000. 548с.
100. Определение активности антибактериальных средств наружного применения для лечения гнойно-воспалительных инфекций: метод. рек. / Н.Ф. Калинеченко и др.; МЗ УССР, Респ. центр. науч. мед. информации. Х., 1991. 14с.
101. Основы колопроктологии: учеб. пособие / под ред. Г.И. Воробьева. Ростов н/Д: Феникс, 2001. 416с.
102. Особенности изучения безвредности мазей и суппозиториев / Я.И. Хаджай, Т.В. Оболенцева, А.В. Николаева и др. // Фармация. 1993. - №1. С. 22-26.
103. Паршина В.Л. Использование мази и крема «Д-Пантенол» для профилактики и лечения повреждений кожи раннего возраста / В.Л. Паршина // Педиатрия. 2007. Т.9, №1. С.12-15.
104. Пасичный Д.А. Метод измерения площади и оценки эффективности лечения ран / Д.А. Пасичный // Междунар. мед. журн. 2001. Т.7, №3. С.117-120.
105. Перекисное окисление липидов: причина или следствие? / Е.В. Корж, В.В. Мухин, Е.Е. Латышева, Е.А. Асланова // Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2003. Т.4, № 2. С.347-350.
106. Першин Г.А. Методы экспериментальной химиотерапии / Г.А. Першин. М.: Медицина. 1971. 539с.
107. Пирс Э. Гистохимия / Э. Пирс. М.: Изд-во «Иностранная литература», 1962. 962с.
108. Піняжко О.Р. Репаративні та нефропротекторні властивості тіотриазоліну та його нових лікарських форм: дис. д-ра мед. наук: 14.03.05 / О.Р. Піняжко. Львів, 2002. 296с.
109. Практикум по химии: учеб.пособие / под ред.. С.Е. Северина, Г.А. Соловьевой. М.: Изд-во МГУ, 1989. 509с.
110. Практическая колопроктология / В.М. Масляк, М.П. Павловский, Ю.С. Лозинский, И.М. Варивода. Львів: Світ, 1990. 184с.
111. Производные пантотеновой кислоты. Разработка новых витаминных и фармакотерапевтических средств / А.Г. Моисеенок, В.М. Копелевич, В.М. Шейбок, В.А. Гуринович. Минск: Наука и техника,1989. 213с.
112. Ранозаживляющая активность мази «Биалм» / К.Д. Рахимов, Р.Н. Пак, А.В. Технеряднов и др. // Хим.-фармац. журн. 2000. Т.34, №9. С.55-56.
113. Рациональный подход к лечению острого парапроктита / Н.Н. Милица, Д.С. Гребенникова, В.Б. Козлов и др. // Хірургія України. 2003. - №4. С.45-47.
114. Ривкин В.Л. Геморрой / В.Л. Ривкин, Л.Л. Капуллер. М.: Медицина, 1994. 175с.
115. Ривкин В.Л. Геморрой и другие заболевания заднепроходного канала / В.Л. Ривкин. М.: Медицина, 1994. 239с.
116. Родонежская Е. Заболевания аноректальной зоны / Е. Родонежская // Доктор. 2002. - №2. С.40-45
117. Роль окислительного метаболизма в патогенезе раневого процесса / В.А. Костенко, Н.В. Крышталь, А.В. Мищенко и др. // Актуальні проблеми сучасної медицини. 2003. Т.3, Вип.2. С. 119-122.
118. Саркисов Д.С. Общая патология человека / Д.С. Саркисов, М.А. Пальцев, Н.К. Хитров. - М.: Медицина,1997. 608с.
119. Саркисов Д.С. Микроскопическая техника: руководство / Д.С. Саркисов, Ю.Л. Петрова. М.: Медицина, 1996. 341с.
120. Сернов Л.Н. Элементы экспериментальной патологии / Л.Н. Сернов, В.В. Гацура