МІЖПІВКУЛЬОВА НЕЙРОФАРМАКОЛОГІЯ НООТРОПІВ (експериментальне дослідження)

brief description

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

На правах рукопису

ЖУРАВЕЛЬ Наталія Вадимівна

УДК: ­616.342-00244-06-089.166-036.8

МІЖПІВКУЛЬОВА НЕЙРОФАРМАКОЛОГІЯ НООТРОПІВ
(експериментальне дослідження)

14.03.05. фармакологія
Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук,
професор В.Й. МАМЧУР

Дніпропетровськ 2008

ЗМІСТ

ВСТУП...................................................................................................................

7

РОЗДІЛ 1

Міжпівкульова асиметрія головного мозку, ішемічний інсульт, ноотропи (огляд літератури)..........................................................

13

1.1.

Сучасні погляди на функціональну міжпівкульову асиметрію головного мозку.............................................

13

1.2.

Захворювання головного мозку, які мають півкульову локалізацію патологічного процесу. Ішемічний інсульт.............................................................................

20

1.3.

Ноотропи, що застосовуються в комплексній терапії ішемічного інсульту.

31

1.4.

Резюме................................................................................

36

РОЗДІЛ 2

Матеріали та методи дослідження..................................................

39

2.1.

Об’єкти та предмети дослідження...................................

39

2.1.1.

Характеристика лабораторних тварин, залучених до експериментальних досліджень.

39

2.1.2.

Препарати, використані в дослідженні.............

39

2.2.

Методи та моделі дослідження........................................

40

2.2.1.

Метод вивчення рухово-дослідницької активності та емоційного реагування в тесті відкрите поле”

40

2.2.2.

Методика визначення ступеню моторної активності лівої гемісфери.................................

41

2.2.3.

Моделювання гострої ішемії головного мозку у лабораторних тварин...........................

42

2.2.4.

Методи оцінки неврологічного дефіциту у тварин після двобічної оклюзії сонних артерій..................................................................

43

2.2.5.

Нейробіохімічні методи досліджень.

44

2.2.6.

Метод вивчення морфометричних характеристик нервових клітин кори головного мозку..

47

2.2.7.

Імуногістохімічні методи дослідження нейронів ішемізованої тканини.

49

2.2.8.

Статистичні методи дослідження......................

49

РОЗДІЛ 3

Порівняльний вплив ноотропів на поведінку, інтегративні функції та моторну міжпівкульову асиметрію головного мозку тварин................................................................................................

50

3.1.

Особливості дії ноотропів на показники поведінкових реакцій у інтактних щурів................................................

50

3.2.

Коефіцієнт моторної міжпівкульової асиметрії мозку та вплив на нього ноотропних препаратів...

56

3.3.

Резюме...............................................................................

64

РОЗДІЛ 4

Асиметрія обмінних процесів у щурів з експериментальним ішемічним інсультом на тлі застосування ноотропних засобів...................................................................

66

4.1.

Дослідження змін вуглеводно-енергетичного обміну в обох гемісферах мозку у щурів з двобічною оклюзією каротидних артерій при застосуванні ноотропів.................................

67

4.2.

Стан антиоксидантної системи обох гемісфер головного мозку щурів з експериментальним інсультом

76

4.3.

Асиметрія дії ноотропів за показниками вільно-радикального окислення ліпідів у щурів з експериментальною ішемією головного мозку

82

4.4.

Асиметрія дії ноотропів за показниками окислювальної модифікації білка у щурів в різні терміни мозкової ішемії........................................................................................

88

4.5.

Резюме.....................................................................................

96

РОЗДІЛ 5

Визначення нейрогістоморфологічних змін обох півкуль головного мозку щурів з двобічною оклюзією каротидних артерій під впливом засобів, які вивчаються................................

98

5.1.

Вплив ноотропів на стан нейронів в ішемічному вогнищі правої та лівої півкуль головного мозку..................................................................................

99

5.2.

Зміни гліального ланцюгу ішемізованої нервової тканини в обох гемісферах головного мозку під впливом ноотропних засобів...........................

108

5.3.

Гістоімуноморфологічні показники нейропротективної дії ноотропів, що вивчаються, на ішемічне ураження правої та лівої гемісфер головного мозку..

114

5.4.

Резюме...............................................................................

119

РОЗДІЛ 6

Дослідження міжпівкульових особливостей дії фенібута, як ноотропа з найбільш виразною латералізацію дії, на лабораторних тваринах, які мають принципово іншу систему кровообігу головного мозку................

121

6.1.

Характер розвитку ішемії мозку за показниками неврологічного дефіциту, що реєструвався у гербел з експериментальною оклюзією загальних сонних артерій....

121

6.2.

Дослідження латералізації нейропротективної дії фенібуту в умовах експериментальної ішемії мозку у гербел за результатами гістоморфометрії....

123

6.3.

Імуногістохімічні показники нейропротективної дії фенібута на ішемічне ураження правої та лівої гемісфер мозку у гербел ..........................

128

6.4.

Резюме................................................................................

130

РОЗДІЛ 7

Аналіз та узагальнення отриманих результатів.............................

131

ВИСНОВКИ............................................................................................................

148

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.

149

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ......................................................................................

150

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

БАР біологічно активні речовини;
ВРО вільно радикальне окислення;
ВСА внутрішня сонна артерія;
ГАМК γ-аміномасляна кислота;
ГПМК гостре порушення мозкового кровообігу;
ГПР глутатіонпероксидаза;
ГТ гіпоталамус;
ДК дієнові кон’югати;
ЕЕГ електроенцефалографія;
ЗСА загальна сонна артерія;
МАО моноамінооксидаза;
МДА малоновий діальдегід;
МПА міжпівкульова асиметрія;
ОМБ окислювальна модифікація білка;
ПОЛ перекисне окислення ліпідів;
СОД супероксиддисмутаза;
ТБК тіобарбітурова кислота;
ТК трієнкетони;
ФМА функціональна міжпівкульова асиметрія;
ЦНС центральна нервова система

ВСТУП

Актуальність теми

На сьогоднішній день захворювання нервової системи посідають одне з провідних місць у структурі захворюваності та смертності в усьому світі [48, 55, 70, 106, 249]. Це незважаючи на те, що, за даними ВООЗ, близько 30% населення регулярно приймають нейротропні засоби [61, 62]. Ще вище (до 50%) цей показник у осіб літнього віку, чия питома частка в сучасному суспільстві неухильно росте [92, 94, 230]. В той же час істотно зростає кількість неврологічної патології у осіб молодого віку [107, 108, 109]. Дані факти свідчать про недостатню ефективність існуючих засобів терапії та/або про відсутність диференційованого підходу до лікування.
Як відомо, найчастіше при лікуванні нервових захворювань використовуються медичні препарати з групи ноотропів [49, 117, 129, 137, 239]. Але наявні дані стосовно загальних стандартів та схем лікування даними засобами не враховують можливу тропність препаратів до певних структур головного мозку [21, 49, 123].
Проте, часто гостра та хронічна патологія головного мозку (гострі порушення мозкового кровообігу, черепно-мозкові травми, хронічні дисциркуляторні енцефалопатії, енцефаліти та інш.), яка потребує призначення ноотропних засобів, клінічно проявляється переважно однобічною симптоматикою поразки правої чи лівої гемісфери мозку. Найбільш демонстративна асиметрія неврологічної симптоматики спостерігається при ішемічному інсульті півкульової локалізації, який посідає перше місце у структурі цереброваскулярної патології [52, 92, 123, 228]. Останнім часом з’являються дані клінічних спостережень щодо особливостей дії деяких ноотропних речовин при півкульових патологічних процесах, врахування котрих дозволяє оптимізувати терапію, що супроводжується підвищенням її ефективності [58, 98, 152]. На жаль, для більшості нейропсихофармакологічних препаратів такий підхід не використовується, досі немає експериментальних досліджень щодо визначення півкульової латералізації дії ноотропних препаратів, які часто застосовуються у лікуванні неврологічних розладів з певною локалізацією патологічного процесу.
Проведення наукових розробок у вказаному напрямку надасть можливість експериментально-теоретично обґрунтувати підходи до раціональної медикаментозної терапії захворювань нервової системи, які мають півкульову локалізацію патологічного процесу, що й обумовлює актуальність дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Результати досліджень, наведених у дисертаційній роботі, є фрагментом науково-дослідних роботи Фармакологічний аналіз адаптивних функцій мозку та його структурно-функціональної організації в умовах експериментальних патологій ЦНС”, номер держреєстрації - 0104U005740.

Мета роботи та завдання дослідження.

Метою роботи було в експерименті встановити лікувальну ефективність ноотропних препаратів з урахуванням типу міжпівкульової латералізації їх дії.
У відповідності до мети були визначені основні завдання дослідження:
1. Встановити полушарну домінантність орієнтовно-дослідницької діяльності у білих щурів в умовах застосування ноотропних препаратів (аміналону, пірацетаму, фенібуту, пікамілону);
2. Дослідити показники вуглеводно-енергетичного обміну, перекисного окислення ліпідів та окислювальної модифікації білка, стану антиоксидантної системи мозку в тканинах різних гемісфер головного мозку щурів на тлі застосування ноотропів при експериментальному ішемічному інсульті;
3. Вивчити гістоморфологічні зміни стану нейронів та гліальних клітин, гістоімунохімічні показники нейронів патологічно змінених ділянок головного мозку щурів в обох півкулях в різні терміни ішемії при застосуванні ноотропів;
4. Узагальнити співвідношення поведінкових, гістоморфологічних та нейрохімічних показників функціювання головного мозку для встановлення порівняльної міжпівкульової асиметрії дії досліджуваних ноотропів;
5. Дослідити вплив ноотропа, який проявив в дослідах найбільшу латералізацію нейропротективної дії на моделі ішемії мозку у монгольських гербелів.

Об’єкт дослідження білі щури та гербели з експериментальною ішемією мозку
Предмет дослідження латералізація дії ноотропів
Методи дослідження фармакологічні, нейробіохімічні, нейроморфологічні, імуногістохімічні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів.

В роботі експериментально встановлена міжпівкульова асиметрія нейропротективних можливостей ряду ноотропних препаратів та характер впливу ноотропів на функціональну міжпівкульову асиметрію з урахуванням хімічної структури речовин, що вивчалися. Вперше в експерименті на інтактних щурах за поведінковими методиками показано, що ряд ноотропних засобів (пірацетам, пікамілон, фенібут) мають властивість змінювати міжпівкульову асиметрію за рахунок зниження активності лівої гемісфери, а деякі ноотропи (аміналон) в даних умовах такої особливості позбавлені. Нами з’ясовано, що при одномоментній двобічній оклюзії церебральних артерій у щурів в обох гемісферах мозку виникають однакові характерні зміни метаболізму, характерні для ішемічного інсульту, що підтверджується даними власних нейробіохімічних та гістоморфологічних досліджень тканин окремо правої та лівої гемісфер мозку. Разом з тим, отримані в роботі результати застосування ноотропних засобів при експериментальній патології свідчать про існування фармакологічних засобів з групи ноотропів з асиметрією терапевтичного впливу на півкульові процеси. Так, продемонстрована не тільки значна ефективність препарату пікамілон та фенібут при ішемії головного мозку у щурів, але й переважна латералізація пікамілону до лівої півкулі та стійка тропність фенібуту до тканин правої гемісфери, що в експерименти було також вперше підтверджено на моделі ішемії з реперфузією у монгольських гербелів.

Теоретичне та практичне значення роботи.

Робота є експериментально-теоретичним дослідженням, яке поглиблює уявлення про міжпівкульову дію метаболічних церебропротекторів (ноотропів). Завдяки порівняльному аналізу визначені ноотропи, які не здійснюють впливу при відсутності патології головного мозку та ноотропи, здатні змінювати функціональну міжпівкульову асиметрію головного мозку у інтактних тварин. Проведені дисертантом дослідження обґрунтовують доцільність та більшу ефективність використання фенібуту при правопівкульових патологічних процесах у головному мозку, зокрема, при ішемічному інсульті у правій гемісфері головного мозку. Результати роботи надають можливість забезпечення адекватного вибору ноотропного препарату, враховуючі латералізацію його терапевтичних ефектів.

Особистий внесок здобувача.

Автором особисто було здійснено патентно-інформаційний пошук, проведено аналіз даних літератури за темою дисертації, відпрацьовано моделі, виконано експериментальні дослідження, а також проведено аналіз, систематизацію та статистичну обробку отриманих результатів і оформлено їх у вигляді таблиць та рисунків, сформульовані основні положення та висновки роботи.
Проведення морфологічних досліджень із застосуванням імуногістохімічних методів виконано за консультативною допомогою завідувача кафедри фармакології та медичної рецептури Запорізького державного медичного університету, професора І.Ф. Бєленічева.

Апробація результатів дисертації

Основні положення дисертації оприлюднені в матеріалах ІІІ Національного з’їзду фармакологів України «Фармакологія 2006 крок у майбутнє» (Одеса, 2006), Всеукраїнської науково-практичної конференції «Актуальні питання діагностики, лікування та профілактики мозкових інсультів» (Запоріжжя, 2006), Міжнародного медико-фармацевтичного конгресу «Ліки та життя» (Київ, 2007), ХІ Ювілейного міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2007), ХІ Міжнародному симпозіумі країн Східної Європи і Середньої Азії «Неврологічні розлади» (Судак, 2007), IV Міжнародній медико фармацевтичній конференції студентів та молодих вчених (Чернівці, 2007), V Міжнародної науково-практичної конференції студентів та молодих вчених «Новітні підходи до лікування в сучасній медицині» (Ужгород, 2007), ІІІ З’їзді фармакологів Росії (Санкт-Петербург, 2007), V Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології «Досягнення та перспективи клінічної фармакології» (Вінниця, 2008), Науково-практичній конференції «Принципы защиты больного от эндогенной и экзогенной агрессии в анестезиологии и интенсивной терапии» (Донецьк, 2008), ХХV Ювілейній науково-практичній конференції з міжнародною участю «Лекарства человеку» (Харків, 2008).

Публікації

За матеріалами дисертації опубліковано 15 наукових робіт, які повною мірою відображають її зміст, у тому числі 7 статей у фахових журналах, рекомендованих ВАК України (2 - самостійно) та 8 тез в матеріалах доповідей науково-практичних конференцій, конгресів, з’їздів.

Обсяг та структура дисертації

Дисертаційна робота викладена на 175 сторінках машинописного тексту, складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків та списку літератури, який містить 258 літературних джерела, з них 111 іноземних. Робота проілюстрована 19 таблицями, 60 рисунками.

bibliography

ВИСНОВКИ

В дисертації наведене теоретичне та практичне вирішення наукового завдання, яке полягає в експериментальному обґрунтуванні доцільності використання ноотропних засобів в залежності від півкульової локалізації патологічного процесу для підвищення ефективності терапії захворювань головного мозку ішемічного генезу.
1. Ноотропні препарати пірацетам, фенібут та пікамілон змінюють орієнтовно дослідницьку активність інтактних щурів та зменшують моторну активність лівої гемісфери при курсовому їх застосуванні протягом 18 діб. Найбільший вплив на міжпівкульову асиметрію мозку чинить фенібут у дозі 250 мг/кг (знижує коефіцієнт моторної активності лівої гемісфери у на 44% (Р<0,05)).

2. На моделі церебрального інфаркту правої та лівої півкуль головного мозку білих щурів показано, що фенібут та пікамілон значно поліпшують стан вуглеводно-енергетичного обміну, антиоксидантної системи, гальмують процеси ВРО при ішемії, але найбільш виражену та стійку латералізацію дії проявив фенібут, з переважно правобічним домінуванням впливу. При у щурів з інсультом, які отримували фенібут ймовірно підвищувалась активність каталази у гомогенатах гемісфер мозку з міжпівкульовою різницею 10%, ГПР з 16,5%, знижувався рівень МДА з різницею 7,2% між півкулями, зменшувався вміст продуктів ОМБ (АФГ з різницею 9%, КФГ 19%) на користь правої гемісфери мозку.

3. При гострій ішемії головного мозку у щурів показники щільності, площі тіл нервових клітин та вміст РНК однаковою мірою знижуються протягом 18 діб в обох півкулях. Найбільший нейропротекторний ефект чинили пікамілон та фенібут (з переважним правопівкульовим впливом) у ранні терміни ішемії та пірацетам у відновний період (без стійкої латералізації дії).

4. Гістоморфологічні зміни, що виникають у нервовій тканині великих півкуль головного мозку монгольських гербелів з експериментальною ішемією реперфузією відповідають таким у щурів з ішемічним інсультом. Фенібут в дозі 250 мг/кг у ішемізованих гербелів проявляє переважно правопівкульову позитивну дію за нейроморфологічними показниками (відновлення площі тіл нейронів та гліальних клітин, щільності нейронів, вмісту РНК) к 4 добі застосування.

5. На моделях з незворотною двобічною оклюзією ЗСА у щурів та оклюзією з реперфузією у гербелів міжпівкульової різниці в дії пірацетаму та аміналону не встановлено, а фенібут виявляє стійку переважно правопівкульову дію.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. В якості метаболічних церебропротекторів в ранні терміни ГПМК доцільне застосування препаратів пікамілон та фенібут.
2. У разі верифікованого ішемічного патологічного процесу у правій гемісфері головного мозку з групи ноотропних засобів рекомендовано надати перевагу призначенню фенібуту.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Анализ участия ГАМК-бензодиазепиново-рецепторного комплекса в механизме анксиолитического эффекта пирацетама / Г.М. Молодавкин, Т.А. Воронина, Г.Г. Незнамов и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2006. Т. 69, № 3. С. 7-9.
2. Аналіз впливу засобів із церебропротективними властивостями на мнестичні процеси та поведінкові реакції щурів в умовах гострої ішемії головного мозку / В.Й. Мамчур, Н.В. Журавель, В.І. Жилюк, К.О. Кравченко / Медичні перспективи. 2007. № 1. С. 4-8.
3. Андреева Л.И. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой / Л.И. Андреева, Л.А. Кожемякин, А.А. Кишкун // Лабораторное дело. 1988. №11. С. 41-46.
4. Антиамнестический эффект цитофлавина и нейронола при ишемическом нарушении мозгового кровообращения у крыс / В.В. Бульон, Ю.О. Федотова, А.Л. Коваленко и др. // Эксперим. и клинич. фармакология 2004. Т. 67, № 5. С. 5-8.
5. Артериальные аневризмы и артериовенозные мальформации головного мозга / Л.А. Дзяк, Н.А. Зорин, В.А. Голик, Ю.Ю. Скребец. Днепропетровск: Пороги, 2003. 137 с.
6. Артюхина Н.И. Межполушарная асимметрия повреждений гиппокампа после двусторонней перевязки общих сонных артерий / Н.И. Артюхина , К.Ю. Саркисова // Рос. физиол. журнал им. И.М. Сеченова. 2004. Т.90, № 2. С. 146-155.
7. Астапов В.М. Введение в дефектологию с основами нейро- и патопсихологии / В.М. Астапов М.: 1994. С. 6 31, 41 44.
8. Баллонов Л.Я. О роли доминантного и недоминантного полушарий в регуляции эмоциональных состояний и эмоциональной экспрессии /Л.Я. Баллонов, В.Л. Деглин , Н.Н. Николаенко // Функциональная асимметрия и адаптация человека. М.: Моск. НИИ психиатрии, 1976. С. 143 146.
9. Баллонов Л.Я. Слух и речь доминантного и недоминантного полушарий / Л.Я. Баллонов, В.Л. Деглин. Л., 1976. 189 с.
10. Батуев А.С. Практикум по физиологии труда / А.С. Батуев. Л: Наука, 1986. 136 с.
11. Беленичев И.Ф. Изменение активности глутатионпероксидазы у больных с окклюзионными поражениями сосудов зрительного нерва / И.Ф. Беленичев, С.Ф. Максименко // Офтальмол. журнал. 1996. №3. С. 150-153.
12. Белый В.И. Психические нарушения при опухолях лобных долей мозга. / В.И. Белый - М.: Медицина, 1987. - 140 с.
13. Бианки В.Л. Асимметрия мозга животных / В.Л. Бианки. - Л: Наука, 1989. 290 с.
14. Бианки В.Л. Межполушарная асимметрия положительных эмоциональных реакций у крыс / В.Л. Бианки, С.Э. Мурик, Е.В. Филиппова // Журнал высшей нервной деятельности. 1988. Т.38, №4. С. 693-697.
15. Бианки В.Л. Механизмы парного мозга / В.Л. Бианки. - Л: Наука, 1989. 364 с.
16. Богданов А.В. Структура зависимых отношений между нейронами сенсомоторной коры левого и правого полушарий кроликов при иммобилизационной катотонии / А.В.Богданов, А.Г. Галашина // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 1996. Т.46, №4. С. 808-810.
17. Боголепова И.Н. Основные принципы структурной асимметрии корковых формаций мозга человека / И.Н. Боголепова, Л.И. Малофеева // Успехи физиол. наук. 2004. Т.35, №3. С. 3-19.
18. Брагина Н.Н. Функциональные асимметрии человека. 2-е изд., перераб. и доп. / Н.Н. Брагина, Т.А. Доброхотова М.: Медицина, 1988. 240 с.
19. Буклина С.Б. Мозолистое тело, межполушарное взаимодействие и функции правого полушария мозга / С.Б. Буклина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004. Т. 104, № 5. С. 8-14.
20. Буреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д. Хьюстон. М.: Высшая школа, 1991. С. 122 188.
21. Бурчинский С.Г. Новые возможности ноотропной фармакотерапии / С.Г. Бурчинский // Новости медицины и фармации. 2006. № 14 (96). С. 15.
22. Бурчинский С.Г. Перспективы применения нейротропных средств как стресс- и геропротекторов: препарат Ноофен / С.Г. Бурчинский // Ліки. 2004. №3-4. С.7-12.
23. Бурчинский С.Г. Пирацетам: механизмы действия и перспективы применения новых лекарственных форм / С.Г. Бурчинский // Журнал практичного лікаря. 2002. №3. С. 71-75.
24. Бурчинський С.Г. Метаболічна стратегія в терапії ішемії головного мозку / С.Г. Бурчинський // Ліки України. 2005. № 10. С. 82-83.
25. Бурчинський С.Г. Препарат «Ноофен» (Фенібут): властивості, перспективи застосування та місце серед нейротропних засобів: Огляд / С.Г. Бурчинський // Ліки. 2002. № 1-2. С. 55.
26. Бурчинський С.Г. Препарат Ентроп: нові горизонти фармакології ноотропних засобів / С.Г. Бурчинський // Журнал практ. лікаря. 2007. - №2. С. 42-44.
27. Бусурин М.Ю. Применение латеральной цветотерапии для профилактики рецидивов алкоголизма / М.Ю. Бусурин // Вопросы психиатрической и наркологической помощи сельскому населению. Новое в латеральной нейропсихиатрии. Тезисы 2-й науч-практ. конф. психиатров и наркологов Донбасса. - Донецк: Б. и., 1990. С. 153-154.
28. Вартанян Г.А. Химическая симметрия и асимметрия мозга / Г.А. Вартанян, П.И. Клементьев. Л: Наука, 1991. 150 с.
29. Вейнер Г. Неврология [Пер. с англ.] / Г. Вейнер, Л. Левит; под ред. Д.Р. Штульмана, О.С. Левина. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. 256 с.
30. Величко М.А. Особенности психических процессов у детей с врожденной патологией мозолистого тела: (обзор литературы) / М.А. Величко, М.С. Ковязина // Особый ребенок: исследования и опыт помощи: Материалы семинара «Организация службы социально-психологической помощи детям с острой школьной дезадаптацией и их семьям» / Под ред. А. А. Цыганок.- М.: Центр лечебной педагогики; Теревинф, 1998. Вып. 1. С. 27-34.
31. Виленский Б.С. Ишемический інсульт / Б.С. Виленский. СПб.: Фолиант, 2007. 80 с.
32. Віничук С.М. Гострий ішемічний інсульт / С.М. Віничук, М.М. Прокопів. К.: Наукова думка, 2006. 287 с.
33. Влияние фенил-Т-бутилнитрона, мексидола и нооглютила на зону ишемического поражения мозга и память крыс после окклюзии средней мозговой артерии / О.В. Поварова, Т.Л. Гарибова, Е.И. Каленикова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2004. Т. 64, № 1. С. 3-6.
34. Возможности методов магнитно-резонансной визуализации в диагностике рассеянного склероза / Н.А. Тотолян, Т.Н. Трофимова, А.А. Скоромец и др. // Рассеянный склероз. 2002. № 1. С. 32-41.
35. Волошин П.В. Аналіз поширеності та захворюваності на нервові хвороби в Україні / П.В. Волошин, Т.С. Міщенко, Є.В. Лекомцева // Международный неврологический журнал. 2006. № 3 (7). С. 9-13.
36. Волошин П.В. Епідеміологія мозкового інсульту в Україні / П.В. Волошин, Т.С. Міщенко, І.В. Здесенко // Матеріали науково-практичної конференції «Фармакотерапія захворювань нервової системи». Харків, 2005. С.167.
37. Воронина Т.А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. Т.61, №4. С.3-9.
38. Геодакян В.А. Асинхронная асимметрия / В.А. Геодакян // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 1993. Т. 43, вып. 3. С. 543-561.
39. Геодакян В.А. Эволюционная логика функциональной асимметрии мозга/ В.А. Геодакян // Доклады РАН. 1992. Т. 324, №6. С. 1323-1326.
40. Геодакян В.А. Эволюционные теории асимметрии организмов, мозга и тела / В.А. Геодакян // Успехи физиол. наук. 2005. Т.36, №1. С. 24-53.
41. Гигиберия Э.Б. Некоторые клинико-патофизиологические корреляции при острых циркуляторных поражениях правого и левого полушарий головного мозга / Э.Б. Гигиберия, В.М. Габашвили, Р.Р. Шакаришвили // Функциональная асимметрия и адаптация человека. М., 1976. С.182-184.
42. Гомазков О.И. Апоптоз базовая причина неврологических и кардиоваскулярных патологий / О.И. Гомазков // Медицинская газета (электронная версия). 2002. - № 48.
43. Громов Л.А. Межполушарная психофармакология / Л.А. Громов, О.А. Евтушенко, И.Н. Танасова // Журнал АМН України. 2007. Т.13, №2. С.346-353.
44. Громов Л.А. Нейропептиды / Л.А. Громов. К.: Здоров’я, 1992. 248 с.
45. Громов Л.А. Фармакологический профиль действия ГАМК-эргических препаратов в ряду психотропных средств / Л.А. Громов // Вестник фармакологии и психиатрии. 2001. - № 11. С. 12-14.
46. Громова О.А. Нейротрофическая система мозга: нейропептиды, макро- и микроэлементы, нейротрофические препараты / О.А. Громова // Международный неврологический журнал. 2007. № 2 (12). С. 94-104.
47. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. М.: Медицина, 2001. 328 с.
48. Гусев Е.И. Проблема инсульта / Е.И. Гусев // Журнал неврологии и психиатрии 2003. № 9. С. 3-6.
49. Данилов А.Б. Клинико-нейрофизиологический анализ пирамидного синдрома при правополушарном и левополушарном инсульте / А.Б. Данилов, А.М. Вейн, Е.В. Екушева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2002. Т. 102, № 10. С. 18 22.
50. Данилов А.Б. Клинико-нейрофизиологический анализ пирамидного синдрома при правополушарном и левополушарном инсульте / А.Б. Данилов, А.М. Вейн, Е.В. Екушева // Журнал неврологии и психиатрии. 2002. №10. С.18-22.
51. Де Фритас Г.Р. Первичная профилактика инсульта / Г.Р. Де Фритас, Дж. Богуславский // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт. 2001. Вып.1. С.1-17.
52. Дзяк Л.А. Эффективность тиоцетама в лечении дисциркуляторных энцефалопатий вследствие атеросклеротического поражения церебральных артерий / Л.А. Дзяк, В.А. Голик // Новости медицины и фармации. 2004. - № 10-11 (150-151). С. 3-4.
53. Доброхотова Т.А. Функциональная асимметрия и психопатология очаговых поражений мозга / Т.А. Доброхотова, Н.Н. Брагина. - М.: Медицина 1977. - 359 с.
54. Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації) / За ред. Стефанова О.В. К.: Вид. дім Авіцена”, 2002. 527с.
55. Експериментальні моделі ішемії головного мозку у фармакологічних дослідженнях / І.Ф. Бєленічев, С.В. Горбачова, Н.В. Бухтіярова та ін. // Ліки. 2006. № 3-4. С. 11-19.
56. Етика лікаря та права людини: положення про використання тварин у біомедичних дослідах // Експерим. та клініч. фізіологія і біохімія. 2003. №2 (22). С. 108-109.
57. Ефимова И.В. Межполушарная асимметрия мозга и двигательные способности / И.В. Ефимова // Физиология человека. 1996. Т. 22, №1. С. 35 39.
58. Журавель Н.В. К вопросу о функциональной асимметрии головного мозга / Н.В. Журавель // Запорожский медицинский журнал. 2007. №3 (42). С.65-68.
59. Заика А.П. Межполушарная асимметрия нейромедиаторов в мозге белых крыс / А.П. Заика, Л.А. Громов // Укр. біохімічний журнал. 1987. Т. 59, №5. С.84-86.
60. Зверева З.Ф. Оценка функционального состояния мозга по величине асимметрии мощности биопотенциалов ЭЭГ / З.Ф. Зверева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2003. Т.103, №6. С.29-36.
61. Зозуля И.С. Нейропротекторы, ноотропы, нейрометаболиты в интенсивной терапии поражений нервной системы: Метод. пособие / И.С. Зозуля, В.Ю. Мартинюк , О.А . Майструк К.: Интермед, 2005. 131 с.
62. Зозуля И.С. Нейропротекторы, ноотропы, нейрометаболиты в интенсивной терапии поражений нервной системы / И.С. Зозуля, В.Ю. Мартинюк, О.А. Майструк. К.: Интермед, 2005. 132 с.
63. Зяблицева Е.А. Влияние производного ГАМК фенибута на выработку оборонительного условного рефлекса и внутреннего торможения / Е.А. Зяблицева // Журнал высшей нервной деятельности. 2006. Т.56, № 2. С. 236-241.
64. Изменение проницаемости гематоэнцефалического и парацеребральных барьеров в норме и при критических состояниях: обзор литературы / В.И. Черний, Т.П. Кабанько, А.Н. Колесников, И.А. Андронова // Біль, знеболювання, інтенсивна терапія. 2001. № 2. С. 2-17.
65. Изучение биологической активности 20% раствора пирацетама / С.А. Рожнова, Т.А.Лысенко, А.В. Крикова и др. // Пятигор. Гос. Фармац. Акад. Пятигорск. 2004. 29 с. Деп. в ВИНИТИ 30.07.04, №1339 - В 2004.
66. Казначеев В.П. Функциональная асимметрия и адаптация человека / В.П. Казначеев , А.П. Чуприков. М.: Московский НИИ психиатрии, 1976. С.10-16.
67. Ким А.Е. Модификация ноотропного действия пирацетама фенибутом, беметилом и сиднокарбом: автореф. дис. канд. мед. наук / Ин-т токсикологии МЗ Рос. Федерации / А.Е. Ким. Санкт-Петербург, 2004. 22 с.
68. Клиническая эффективность цитофлавина при дисциркуляторной энцефалопатии (хронической ишемии мозга). Результаты многоцентрового рандомизированного исследования / З.А. Суслина, С.А. Румянцева, А.И. Федин и др.// Судинні захворювання головного мозку. 2007 № 2. С. 1-7.
69. Кметь О.Г. Вплив різних доз пірацетаму на стан прооксидантно- антиоксидантної рівноваги головного мозку за умов гострої гіпоксії / О.Г. Кметь // Буковин. мед. вісник. 2004. № 3. С. 164-168.
70. Коган В.С. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов / В.С. Коган, О.Н. Орлов, Л.Л. Прилипко. - М.: Медицина, 1988. 287 с.
71. Королюк М. А. Способ определения активности каталазы / М.А. Королюк // Лабораторное дело. 1988. №1. С. 16-19.
72. Коротка Г.П. Роль асиметрії головного мозку в регуляції рухових та вегетативних функцій організму: автореф. дис. канд. біол. наук / Г.П. Коротка. К., 2002. 20 с.
73. Короткая Г.П. Восстановление нарушенной моторной функции конечностей у крыс с разной степенью моторной асимметрии мозга / Г.П. Короткая, А.М. Дмитренко, П.А. Неруш // Медичні перспективи. 1998. Т.3, № 4. С. 3-5.
74. Костандов Э.А. Когнитивная гипотеза полушарной асимметрии эмоциональных функций человека / Э.А. Костандов // Физиология человека. 1993. Т.19, №3. С. 5 15.
75. Кравченко К.О. Вплив блокаторів глутаматергічної передачі на тривожно-емоційну поведінку білих щурів з експериментальною підгострою ішемією головного мозку / К.О. Кравченко // Одеський медичний журнал. 2005. № 6 (92). С. 26-28.
76. Кравченко К.О. Експериментальна оцінка нейропротективної дії похідних бензотіазолу при церебральній ішемії: автореф. дис. канд. біол. наук / К.О. Кравченко. К., 2006. 20 с.
77. Крауз В.А. Память, синапс, энергообмен / В.А. Крауз, А.Л. Дроздов . Днепропетровск: Полиграфист, 1997. 124 с.
78. Крыжановский Г.Н. Латерализация распределения пептидов в мозге и асимметрия моторного контроля / Г.Н. Крыжановский, В.К. Луценко // Журнал патологии физиологии и экспериментальной терапии. 1984. Вып. 3. С. 68-70.
79. Кузнецова С.М. Влияние Тиоцетама на функциональное состояние ЦНС у больных, перенесших ишемический инсульт / С.М. Кузнецова, В.В. Кузнецов, М.В. Воробей // Здоров’я України. 2005. № 6. С. 1-7.
80. Кузнецова С.М. Опыт длительного применения Фезам у больных пожилого возраста, перенесших ишемический инсульт / С.М. Кузнецова // Українська медична газета. 2006. № 3. С.18-21.
81. Кузнєцов І.П. Електроенцефалографічні особливості когнітивної діяльності за умов ліво- та праворукости: автореф. дис. канд. біол. наук / І.П. Кузнєцов. Львів, 2006. 20 с.
82. Кузнєцова С.М. Місце комбінації пірацетаму та ціннаризину у системі реабілітації хворих, які перенесли ішемічний інсульт / С.М. Кузнєцова // Ліки України. 2005. № 2. С. 58-59.
83. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захариа и др. К.: Вища шк., 1983. 381 с.
84. Лапач С.Н. Основные принципы применения статистических методов в клинических испытаниях / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. К.: Морион, 2002. 160 с.
85. Лапач С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием EXCEL / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. К.: Морион, 2001. 408 с.
86. Лукач О.И. Влияние ноофена на психоэмоциональную деятельность и церебральную гемодинамику у больных, перенесших ишемический інсульт / О.И. Лукач, В.В. Кузнецов // Український вісник психоневрології. 2003. Т.1, вип. 2 (35). С. 24-26.
87. Лукач О.І. Вплив ноотропних (ноофен), вазоактивних (нафтидрофурил, томерзол) і антигомотоксичних препаратів на функціональний стан ЦНС у хворих похилого віку, які перенесли ішемічний інсульт: автореф. дис. канд. мед. наук / О.І. Лукач. К., 2005. 20 с.
88. Лурия А.Р. Предисловие к монографии Симерицкой Э.Г. "Доминантность полушарий" / А.Р. Лурия. - М., 1980. - С.6.
89. Маликова А.К. Тепловая активность мозга кролика при мотивационных состояниях голода или жажды / А.К. Маликова, Е.В. Петрова // Журнал высшей нервной деятельности. 1998. Т.48, вып. 4. С. 623-628.
90. Маркель А.Л. К оценке основных характеристик поведения крыс в тесте «открытого поля» / А.Л. Маркель // Журнал высшей нервной деятельности. 1981. Т.31, Вып. 2. С. 301-307.
91. Медикаментозная защита головного мозга при моделировании ишемии и реперфузии / В.Н. Клименко, И.Ф. Беленичев, И.Н. Башкин и др. // Клинич. хирургия. 1993. № 12. С. 50-52.
92. Медична статистика: збірник нормативних документів / упорядник та головний ред. В.М. Заболотько. - К.: МНІАЦ мед. статистики : Медінформ, 2006. 459 с.
93. Методические указания по экспериментальному изучению препаратов для лечения нарушений мозгового кровообращения и мигрени / Р.С. Мирзоян, А.С. Саратиков, М.Б. Плотников и др. М.: Ремедиум, 2000. С. 159-162.
94. Михайлова Н.Г. Организация функциональной межполушарной асимметрии префронтальной коры у животных разных типологических групп / Н.Г. Михайлова, М.И. Зайченко, Ю.В. Райгородский // Журнал высшей нервной деятельности. 2003. Т. 53, № 3. С. 299-305.
95. Мищенко Т.С. Когнитивные и аффективные нарушения у постинсультных больных и возможности их коррекции / Т.С. Мищенко, Л.Ф. Шестопалова, В.Н. Мищенко // Международный неврологический журнал. 2007. № 2 (12). С. 26-30.
96. Молекулярные механизмы апоптоза / В.К. Кухта, Н.В. Морозкина, Е.В. Богатырева и др. // Новости медицины и фармации. 2006. №1-2 (183-184). С. 3-4.
97. Мушкамбаров Н.Н. Молекулярная биология / Н.Н. Мушкамбаров, С.Л. Кузнецов. М.:ООО Медицинское информационное агентство, 2003. 544с.
98. Науково-практичні рекомендації з утримання лабораторних тварин та роботи з ними / Ю.М. Кожемякін, О.С. Хромов, М.А. Філоненко, Т.А. Сайретдінова. К.: Вид. дім «Авіцена», 2002. 155 с.
99. Нейроантиоксидантна активність церебропротекторів при експериментальному ішемічному інсульті / В.Й. Мамчур, В.І. Жи