ВИВЧЕННЯ ГЕПАТОЗАХИСНОЇ ДІЇ ПРЕПАРАТУ З ТРАВИ ГОРОХУ ПОСІВНОГО - ПІФЛАМІНУ

brief description

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ¢Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ЦЕНТРАЛЬНА НАУКОВО-ДОСЛІДНА ЛАБОРАТОРІЯ

На правах рукопису

Герасимова Ольга Олександрівна

УДК:615.244:615.322:616.36-002:635.656:577.125

ВИВЧЕННЯ ГЕПАТОЗАХИСНОЇ ДІЇ ПРЕПАРАТУ
З ТРАВИ ГОРОХУ ПОСІВНОГО - ПІФЛАМІНУ

Спеціальність 14.03.05 фармакологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник: Яковлєва Лариса Василівна
доктор фармацевтичних наук, професор

Харків 2002

ЗМІСТ
Стор.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ.........................................................................4
ВСТУП......................5
РОЗДІЛ 1
ПЕРСПЕКТИВНІСТЬ ПОШУКУ ГЕПАТОПРОТЕКТОРІВ РОСЛИННОГО
ПОХОДЖЕННЯ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)........................9
1.1 Поширеність, етіологія та патогенез токсичних гепатитів...........................9
1.2 Фармакологія сучасних гепатопротекторів......................15
1.3 Трава гороху посівного перспективна сировина для створення
гепатопротектора.......................29
РОЗДІЛ 2
МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ...................................... ........... 37
РОЗДІЛ 3
ДОСЛІДЖЕННЯ ФАРМАКОДИНАМІКИ СУБСТАНЦІЇ ТА ТАБЛЕТОК
ПІФЛАМІНУ......................................................................................... .............54
3.1 Антиоксидантна активність піфламіну і її механізми.....................................54
3.1.1 Виявлення антиоксидантної активності у піфламіну в умовах in
vitro та in vivo............................................................................................54
3.1.2 Дослідження механізмів антиоксидантної активності піфламіну.......58
3.2 Мембраностабілізувальна дія піфламіну..........................................64
3.3 Протизапальна активність піфламіну і її можливий механізм.......................67
3.4 Вплив піфламіну на проникність стінок судин................................74
РОЗДІЛ 4
ВИВЧЕННЯ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЇ АКТИВНОСТІ СУБСТАНЦІЇ І
ТАБЛЕТОК ПІФЛАМІНУ НА МОДЕЛЯХ ГОСТРОГО І
ХРОНІЧНОГО ГЕПАТИТІВ У ЩУРІВ..................................................................77
4.1 Гепатопротекторна активність таблеток піфламіну в умовах
гострого гепатиту у щурів, викликаного тетрахлорметаном.........................77
4.1.1 Результати біохімічних досліджень......................................................78
4.1.2 Гістоморфологічний аналіз тканини печінки щурів методом
світлової мікроскопії..............................................................................83
4.1.3 Ультраструктура клітин печінки експериментальних тварин .............85
4.2 Активність піфламіну на моделі лікарського гепатиту у щурів,
викликаного парацетамолом........................................................................99
4.3 Лікувальний ефект піфламіну при тетрацикліновому субхронічному
гепатиті..............................................................................................................106
4.4. Вплив піфламіну на хронічний гепатит у щурів, викликаний
комбінованим уведенням тетрахлорметану і етанолу..................................111
4.4.1 Динаміка біохімічних показників..........................................................112
4.4.2 Патоморфологія тканини печінки щурів..............................................117
4.4.3 Електронно-мікроскопічне дослідження клітин печінки
експериментальних тварин...................................................................119
РОЗДІЛ 5
ВИВЧЕННЯ ТОКСИЧНОСТІ ПІФЛАМІНУ.......................................................125
5.1 Гостра токсичність субстанції та таблеток піфламіну..................................125
5.2 Вплив субстанції і таблеток піфламіну на шлунково-кишковий тракт... ...132
5.2.1. Вивчення впливу піфламіну на рухову активність шлунково-
кишкового тракту..................................................................................132
5.2.2. Вивчення впливу піфламіну на стан слизової оболонки і
секреторну функцію шлункових залоз у щурів ......................132
АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ..........................137
ВИСНОВКИ.....................167
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ................................................................169

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АлАТ- аланінамінотрансфераза;
АОС антиоксидантна система;
АсАТ аспартатамінотрансфераза;
АТФ аденозинтрифосфат;
БАР біологічно активні речовини;
БСФ бромсульфалеїн;
ВРО вільнорадикальне окиснення;
ГПЛ гідроперекиси ліпідів;
ДК дієнові кон¢югати;
ЖЛП жовточні ліпопротеїди;
КВЧ коефіцієнт видової чутливості;
ЛО ліпоксигеназа;
ЛТ лейкотриєни;
ЛФ лужна фосфатаза;
МДА малоновий діальдегід;
МКП масовий коефіцієнт печінки;
ПГ простагландини;
ПОЛ перекисне окиснення ліпідів;
ОФ окиснювальне фосфорилювання;
СОД супероксиддисмутаза;
СОШ слизова оболонка шлунка;
ТБК тіобарбітурова кислота;
ТІ терапевтичний індекс;
ТД тканинне дихання;
ЦО циклооксигеназа;
ШКТ шлунково-кишковий тракт;
GSH відновлена форма глутатіону.

ВСТУП

Актуальність теми. За останні роки відмічається суттєве підвищення чисельності людей з захворюваннями печінки, серед яких токсичні ураження органу складають 9 % [60]. Важливість проблеми зумовлена несприятливою екологічною ситуацією в Україні, повсюдним використанням у побуті хімічних речовин, зловживанням алкоголем, поліпрагмазією у медичній практиці та іншими факторами навантаження на центральний орган метаболізму печінку. Вказані фактори тримають орган у стані підвищеної функціональної активності та призводять до його виснаження [6,52,58,67,105,119,165,245]. До того ж, складна економічна ситуація в Україні обумовлює необхідність поповнення фармацевтичного ринку недорогими лікарськими засобами, що можливо за рахунок розширення асортименту вітчизняних препаратів. Вищезазначене є обґрунтуванням пошуку нових ефективних препаратів з гепатопротекторною дією.
Патогенетично обґрунтованим у фармакотерапії токсичних гепатитів є використання гепатозахисних лікарських засобів, які б виявляли антиоксидантну дію, коригували порушення метаболічних процесів та підвищували антитоксичні властивості печінки [63]. Враховуючи тенденцію хвороб печінки до хронізації та труднощі у виборі препаратів при тяжких порушеннях функції органу, адекватну фармакологічну регуляцію патологічного процесу можуть забезпечити препарати, які поряд з вираженим ефектом не виявляли б негативного впливу при тривалому вживанні [13,134].
Усім цим вимогам відповідають фітопрепарати, важливими особливостями яких є широкий діапазон терапевтичних доз, здатність активно впливати на уражені мембранно-клітинні структури і метаболічні процеси, висока біодоступність, м'яка дія на організм та фізіологічна корекція порушених функцій, низькі токсичність та алергенність і у багатьох випадках - ціна [15]. Враховуючи вищезазначене, як перспективну сировину для створення вітчизняного гепатопротектора було вибрано траву гороху посівного (Pisum sativum L., род. Бобових (Fabaceae)), яка містить поліфенольні сполуки, амінокислоти та інші біологічно активні речовини (БАР), що забезпечують гепатопротекторну дію. Горох широко вирощується в нашій країні як сільськогосподарська культура, і його надземна частина є економічно вигідною сировинною базою для одержання лікарського препарату, бо використовується після збору врожаю насіння.
Зв¢язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана у рамках науково-дослідної програми Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України Створення нових лікарських препаратів на основі рослинної та природної сировини, у тому числі продуктів бджільництва, для дорослих та дітей” (№ Державної реєстрації 0198U007008).
Мета і завдання дослідження. Метою даної роботи стало експериментальне обґрунтування використання в медичній практиці нового гепатозахисного препарату піфламіну для патогенетичного лікування токсичних гепатитів.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:
1. Вивчити антиоксидантну дію субстанції піфламіну в системах in vitro та in vivo та елементи механізму цієї дії.
2. Дослідити мембраностабілізувальні властивості таблеток піфламіну.
3. Вивчити механізми протизапальної активності таблеток піфламіну.
4. Дослідити ефективність субстанції й таблеток піфламіну на експериментальних моделях токсичних гепатитів з гострим, субхронічним і хронічним перебігом у щурів.
5. Провести порівняльний аналіз ефективності піфламіну та силібору при експериментальних гепатитах за основними критеріями гепатозахисної дії.
6. Визначити показники гострої токсичності субстанції й таблеток піфламіну.
7. Визначити вплив субстанції і таблеток піфламіну на основні функції шлунково-кишкового тракту.
Об¢єкт дослідження - субстанція піфламіну, одержана з трави гороху посівного на кафедрі фармакогнозії Національного фармацевтичного університету доцентом Ковальовою А.М., і таблетки "Піфламін", які розроблені на дослідному заводі ДНЦЛЗ і містять 125 мг діючої субстанції.
Предмет дослідження. Фармакологічна активність субстанції і таблеток піфламіну при патологіях печінки.
Методи дослідження. При виконанні дисертаційної роботи були використані фармакологічні, токсикологічні, біохімічні, гістологічні методи дослідження та методи математичної статистики.
Наукова новизна одержаних результатів. Уперше вивчені фармакологічні властивості комплексу БАР з наземної частини гороху посівного та розробленого на його основі препарату "Піфламін". Встановлена виражена антиоксидантна, мембраностабілізувальна, протизапальна активність піфламіну і його спроможність нормалізовувати судинну проникність. Зазначені фармакологічні властивості піфламіну обумовили його гепатозахисну дію і ефективність при гострих і хронічних ураженнях печінки токсичної етіології. Доведено, що піфламін є відносно нешкідливою речовиною, не має ульцерогенних властивостей, не впливає на секрецію і кислотність шлункового соку, підвищує перистальтику кишечнику. Одержані результати підтверджують доцільність використання піфламіну при токсичних гепатитах.
Новизна роботи підтверджена патентом № 30879А від 15.12.2000 р. на субстанцію та таблетки піфламіну, які виявляють гепатопротекторну дію.
Практичне значення одержаних результатів. Таблетки піфламіну пройшли повний комплекс доклінічних і клінічних досліджень і дозволені ДФЦ МОЗ України (протокол № 9 від 25.10.01) для впровадження у медичну практику як засіб для патогенетичного лікування токсичних гепатитів. Промисловий випуск препарату планується здійснювати на дочірньому підприємстві ДЗ ДНЦЛЗ” ДАК Укрмедпром”.
Результати дисертаційної роботи є фрагментом доклінічного вивчення нового гепатопротектора піфламіну.
Особистий внесок здобувача. Разом з науковим керівником визначені мета, завдання, розроблені методичні підходи, згідно з якими відібрані моделі та методи для виконання експериментальної частини дисертаційної роботи. Особисто проведені: патентно-інформаційний пошук, експериментальні дослідження, статистична обробка, аналіз та систематизація отриманих результатів, сформульовані висновки дисертації. В наукових працях, опублікованих у співавторстві, дисертантом наведені результати власних експериментальних досліджень, прийнята участь в аналізі й узагальненні отриманих даних, у написанні статей.
Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи викладені і обговорені на IV Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих учених (м.Тернопіль, 2000); 6th European Congress of Pharmaceutical Sciences, (Budapest, Hungary, 2000); V Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих учених, приуроченому до 10-ї річниці незалежності України, (м.Тернопіль, 2001); науково-практичній конференції Сучасні проблеми фармацевтичної науки і практики” (м.Харків, 2001); республіканській науково-практичній конференції Досягнення і перспективи розвитку у клініці внутрішніх хвороб”, (м. Харків, 2001); науково-практичній конференції «Лекарства человеку», (м. Харків, 2001, 2002); науково-практичній конференції (з міжнародною участю) Клінічна фармакологія метаболічних коректорів, взаємодія ліків в клінічній практиці”, (м. Вінниця, 2002); IV Всеукраїнській науково-практичній конференції (з міжнародною участю) «Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов», (м. Харків, 2002); Всеукраїнській науково-практичній конференції «Фармація XXI століття”, (м. Харків, 2002); наукових семінарах ЦНДЛ НФаУ.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 15 наукових робіт. З них - 6 статей (в тому числі 4 роботи у наукових фахових виданнях), 8 тез доповідей (з них 1 за кордоном), 1 патент.

bibliography

ВИСНОВКИ
У дисертації наведено теоретичне узагальнення даних про перспективність пошуку нових гепатопротекторних засобів з антиоксидантним механізмом дії і запропоновано нове вирішення наукового завдання, що виявляється в експериментальному дослідженні рослинного препарату гепатозахисної дії піфламіну, одержаного з трави гороху посівного. Порівняння з поліфенольним гепатопротектором силібором показало, що піфламін має більш виражені антиоксидантні, мембрано- і судиностабілізувальні та протизапальні властивості, які лежать в основі гепатозахисної дії препарату.
1. Установлені ефективні дози піфламіну за антиоксидантною дією 100 і 150 мг/кг. Визначений механізм антиоксидантної дії, який включає антирадикальну активність по відношенню до активних метаболітів кисню - гідроксильного та супероксидного радикалів, утворення хелатних комплексів з іонами заліза (II) та підвищення активності фізіологічної антиоксидантної системи. За антиоксидантною активністю піфламін не поступається перед вітаміном Е в дозі 50 мг/кг і перевершує активність силібору в дозі 25 мг/кг.
2. Піфламін стабілізує клітинні і субклітинні мембрани, про що свідчить зниження цитолізу гепатоцитів, зниження спонтанного гемолізу і підвищення резистентності еритроцитів, відновлення функцій мітохондрій, запобігання ушкодженню мембранозв’язаного ферменту цитохрому Р-450.
3. Протизапальний ефект піфламіну обумовлений його антиоксидантними властивостями, інгібуючим впливом на синтез медіаторів запалення - лейкотриєнів, кінінів і серотоніну та зниженням судинної проникності. Порівняння дії піфламіну і силібору в ізоефективних дозах за гепатозахисною активністю виявило переваги піфламіну за антиліпоксигеназною активністю і судиностабілізувальним ефектом.
4. За умов експериментального моделювання патологій печінки піфламін в дозі 150 мг/кг виявляє гепатозахисну дію, яка проявляється відновленням функціонального стану печінки і нормалізацією гомеостазу.
5. Піфламін виявляє антитоксичні властивості, про що свідчить здатність усувати наслідки негативної дії гепатотоксинів за умов гострого, субхронічного і хронічного гепатитів у щурів.
6. Отримані результати показали переваги піфламіну за гепатопротекторною дією перед силібором у виучуваних дозах, а саме за антиоксидантною, мембраностабілізувальною та протизапальною активністю, відновленням функцій печінки, стимуляцією процесів синтезу та внутрішньоклітинної регенерації, що пояснюється більш вираженими антиоксидантними властивостями піфламіну та його комплексним складом: присутністю поряд з антиоксидантами-поліфенолами амінокислот, полісахаридів, глікопротеїнів, макро- та мікроелементів, які забезпечують метаболічну дію препарату.
7. Піфламін є відносно нешкідливим, не має видової чутливості і характеризується великою широтою терапевтичної дії.
8. Піфламін не проявляє ульцерогенної дії, на відміну від силібору не виявляє гіперацидних властивостей і не впливає на секреторну функцію шлунка. В ефективній дозі за гепатозахисною дією піфламін, як і силібор, підвищує перистальтику кишечнику.
9. Піфламін призначений для застосування в патогенетичній терапії гострих та хронічних гепатитів токсичної етіології і рекомендується для поширення асортименту вітчизняних гепатопротекторів.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ:

1. Абдуллаев Н.Х., Каримов Х.Я. Некоторые представления о патогенезе токсических поражений печени. В сб.: Механизмы патологических процессов. Вып.2. Ташкент,- 1977.- С.47-51.
2. Абрамова Ж.И., Оксигендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества.- Ленинград: Наука, 1985.- 230 с.
3. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию.- М.: Медицина.- 1980.- 216 с.
4. Ажунова Т.А. Повреждения печени и их фармакотерапия.- Улан-Удэ: БНЦ СО АН СССР, 1991.- С.99.
5. Андреева А.И., Шарова С.А. Определение влияния веществ на секрецию соляной кислоты в желудке// Фармакология и токсикология.- 1978.- № 4.- С. 428-432.
6. Анохина Г.А., Харченко Н.В. Применение препарата Галстена” в комплексной терапии хронических заболеваний гепатобилиарной системы //Клінічна фармація.- 1998.- Т.2.- №2.- С.59-61.
7. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма /Методические рекомендации. ИКФ «Фолиант», Санкт-Петербург.- 2000.- 104с.
8. Арчаков А.И. Микросомальное окисление.- М.: Наука, 1975.- 327 с.
9. Асеева Т.А., Блинова К.Ф., Яковлев Г.П. Лекарственные растения тибетской медицины.- Новосибирск: Наука, 1985.- 160 с.
10. Бабак О.Я. Клиническое значение системы фермента цитохром Р-450 //Український терапевтичний журнал.- 2001.- Т.3.- № 3.- С.44-47.
11. Бабак О.Я. Новые подходы к лечению больных хроническим гепатитом в сочетании с атеросклерозом //Сучасна гастроентерологія.- 2001.- №2.- С.58-61.
12. Бабак О.Я. Современная фармакотерапия хронических гепатитов //Український медичний часопис.- 1998.- Т.5.- № 3. - С. 84-87.
13. Бабак О.Я. Хронические гепатиты. Блиц-принт «Изд-во Блиц-Информ» - Киев, 1999.- 208с.
14. Бабак О.Я. Эффективность использования препарата цитраргинин в терапии хронических гепатитов //Сучасна гастроентерологія.- 2001.-№1(3).- С.64-65.
15. Бабак О.Я., Соломенцева Т.А. Современная фитотерапия болезней органов пищеварения.- К.: рекламное агенство «Диалла комьюникейшнз», 1998.- 48с.
16. Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д., Игнатов В.А. Перспективные направления в лечении хронических вирусных гепатитов В и С //Сучасна гастроентерологія.- 2001.- №2.- С.39-43.
17. Баган Н.Ю. Функционально-биохимическая характеристика и экспериментальная фармакотерапия тетрациклиновых поражений печени: Автореф.дисс....канд.мед.наук.- К., 1991.- 28с.
18. Бадмаев П.А. Основы врачебной науки Тибета. Чжуд-ши (1903).- М.: Наука, 1991.- 256 с.
19. Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений.- К.: Наукова думка, 1976.- 260 с.
20. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. М.: Наука, 1984.- 160 с.
21. Барабой В.А., Орел В.Э., Карнаух И.М. Перекисное окисление и радиация.- К.: Наук.думка, 1991.- 256 с.
22. Барабой В.А., Сутковой Д.А. Окислительно-антиокислительный гомеостаз в норме и патологи /Под. ред. Ю.А. Зозули.- К.: Чернобыльинтеринформ, 1997.- Ч.1.- 420с.
23. Безверха І.С., Заїка М.У., Пантелеймонова Т.М., Шарабура Л.Б. Вітаміни-антиоксиданти: фармакологічна активність та перспективи клінічного застосування //Фармакологічний вісник.- 1999.- № 3.- С.13-16.
24. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - М.: Универсум Паблишинг, 2000. 539с.
25. Бендер К.И., Гоменюк Г.А., Фрейдман С.Л. Указатель по применению лекарственных растений в научной и народной медицине.- Изд-во Саратовского ун-та.- 1998.- 112 с.
26. Березняков И.Г., Страшный В.В. Антибактериальные средства: стратегия клинического применения.- Харьков: «Константа», 1997.- 220с.
27. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. Том 2 / Пер. с англ. М. СПб.: Бином Невский Диалект, 1998.- С. 256 .
28. Бобырев В.Н., Почерняева В.Ф., Стародубцев С.Г. и др. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей основа дифференцированной фармакотерапии антиоксидантами //Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1994.- 57.- № 1.- С. 47-54.
29. Большакова И.В., Лозовская Е.Л., Сапенинский И.И. Антиоксидантные свойства ряда экстрактов лекарственных растений // Биофизика. - 1997.- Т.42, № 2.- С. 480-483.
30. Бородин Ю.И., Зыков А.А., Головнев В.А., Горчаков В.Н. Природные биофлавоноиды как средства для эндоэкологической санации //Материалы V Российского национ. конгресса Человек и лекарство”.- Москва, 1998.- С. 30.
31. Бородина Т.В. Место растительных желчегонных препаратов фламина и холосаса в ряду гепатопротекторов //Провизор.- 1998.- №22.- С.18-32.
32. Брейдо В.В., Карлинский В.М., Брейдо Е.В., Фаликович М.Я. Перекисное окисление липидов и повреждение печени при острой алкогольной интоксикации //Вопросы наркологии.- 1991.- №2.- С.2-4.
33. Брусов О.С., Герасимов А.М., Панченко Л.Ф. Влияние природных ингибиторов радикальных материй на аутоокисление адреналина //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1976. - № 1. - С. 33.
34. Буеверов А.О. Адеметионин: биологические функции и терапевтические эффекты //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2001.- №3.- С.1-4.
35. Буеверов А.О. «Жирная печень»: причины и последствия //Практикующий врач.- 2002.- №1.- С.36-38.
36. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени //Болезни органов пищеварения.- 2001.- Т.3.- №1.- С.16-18.
37. Бурчинский С. Гепатологія сьогодні //Вісник фармакології та фармації.- 2001.- №3-4. С.16-18.
38. Венгеровский А.И., Саратиков А.С. Механизмы гепатотоксичности парацетамола //Фармакология и токсикология.- 1991.- Т.54.- №1.- С.76-80.
39. Венгеровский А.И., Саратиков А.С. Механизм действия гепатопротекторов при токсических поражениях печени /Фармакология и токсикология.- 1988.- Т.51.- №1.- С.89-93.
40. Вікторов О.П., Порохняк Л.А. Побічний вплив ліків на печінку //Ліки.- 1996.- №1.- С.3-13.
41. Вікторов О.П., Щербак О.В. Есенціале ефективний лікувальний фактор у терапії різноманітних уражень печінки: клініко-фармакологічні аспекти //Фармацевтичний журнал.- 1993.- №2.- С.83-91.
42. Вірстюк Н.Г., Конахович Н.Ф., Григор¢єва Г.С., Киричок Л.М., Мох орт М.А., Нейко Е.М. Обгрунтування корекції антралем комплексних виразково-гепатитних станів //Матеріали наук.-практ. конф., присвячен. 75-річчю УкрФА.- Харків, 1996.- С.265-266.
43. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах.- Москва: Наука.- 1972.- 252 с.
44. Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии и гистологической техники.- М.- 1982.- 304 с.
45. Вороніна Л.М., Десенко В.Ф., Кравченко В.М. та ін. Посібник до лабораторних і семінарських занять з біологічної хімії: Навч.-метод. посібник для вузів/ під ред. В.Ф.Десенко.- Х.: Основа, 1996.- 432 с.
46. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови //Лабораторное дело, - 1983.- № 3. С.33-35.
47. Гарник Т.П., Островська Г.В., Рибальченко В.К. Мембранотропна активність трав¢яних зборів з гепатопротекторними властивостями // //Гастроентерологія. Міжвідомчий збірник. - №31. - Дніпропетровськ.- 2000.- С. 375-380.
48. Гайер Г. Электронная гистохимия. Изд-во "Мир", Москва.- 1974.- 485с.
49. Георгиевский В.П., Комиссаренко Н.Ф., Дмитрук С.Е. Биологически активные вещества лекарственных растений.- Новосибирск: Наука, Сиб.отд-ние, 1990.- 333 с.
50. Голиков П.П. К методике одновременного изучения противовоспалительного эффекта у белых крыс при разных видах воспаления //Фармакологи и токсикология.- 1964.- №6.- с.742-743.
51. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия.- Ленинград: Медицина, 1986.- С. 156-160.
52. Голубчиков М.В. Статистичний огляд захворюваності населення України на хвороби печінки та жовчовивідних шляхів //Сучасна гастроентерологія і гематологія. - 2000.- №2.- С.53-55.
53. Горбаков В.В., Галик В.П., Кириллов С.М. Опыт применения гептрала в лечении диффузных заболеваний печени //Терапевтический архив.- 1998.- №10.- С.82-86.
54. Гордієнко А.Д. Антиоксидантна активність рослинних фенолів у системі in vitro // Фармацевтичний журнал.- 1995.- № 6.- С. 67-68.
55. Гордиенко А.Д. Гепатопротекторный механизм действия флавоноидов// Фармация.- 1990.- № 3.- С. 75-78.
56. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Загоренко Ю.А. Синдром цитолиза в практике гастроэнтеролога: диагностика и терапевтическая практика //Сучасна гастроентерологія.- 2001.- №2.- С.44-49.
57. Губский Ю.И. Коррекция химического поражения печени.- Киев: Здоров¢я, 1989.- 168 с.
58. Губский Ю.И., Долго-Сабуров В.Б., Храпак В.В. Химические катастрофы и экология.- К.: Здоров¢я, 1993.- 24с.
59. Данилова Г.В. Досвід практичного застосування гептралу //Практична медицина.- 1997.- №№3-4.- С.67-70.
60. Дегтярева И.И. Заболевания органов пищеварения.- Киев: Демос, 2000.- 321с.
61. Дегтярева И.И., Скрыпник И.Н., Оседло Г.В., Козачок Н.Н., Невойт А.В. Гепабене в комплексной терапии больных хроническими токсическими гепатитами в сочетании с заболеваниями билиарного тракта //Гастроентерология. Міжвідомчий збірник. Выпуск 32. Дніпропетровськ. - 2001.- С. 480-489.
62. Дейнеко Н.Ф., Яблучанский Н.И., Бабак О.Я. Диагностика и лечение заболеваний органов пищеварения в клинике внутренних болезней.- Харьков: Основа, 1991.- С.126-172.
63. Деримедвідь Л.В. Фармакологічне вивчення гепатозахисної дії супероксиддисмутази: Автореф. дис. канд. мед. наук. Київ.- 1995.- 27 с.
64. Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації) //За редакцією член-кор. АМН України О.В. Стефанова К.: Авіцена. 2001. 528с.
65. Долгополова Л.Н., Лаханов А.П., Черненькая Р.Ф. Аминокислотный состав белка листьев гороха в связи с устойчивостью к почвенной засухе //Физиология и биология культурных растений.- 1979.- Т.II.- №2.- С.158-163.
66. Дроговоз С.М., Бородіна Т.В., Деримедвідь Л.В. Експериментальне обгрунтування альтернативи вибору гепатопротекторів //Ліки.- 1998.- №5.- С.32-35.
67. Дроговоз С.М., Бородина Т.В., Деримедведь Л.В., Журавель Е.В. Альтернатива выбора гепатопротекторов в условиях токсического гепатита и частичной резекции печени //Провизор.- 1998.- №18.- С.29-30.
68. Дроговоз С.М., Бородина Т.В., Деримедведь Л.В., Журавель Е.В. Сравнительный анализ антиокислительного действия СОДrec и селенита натрия при остром тетрахлорметановом гепатите //Провизор.- 1998.- №18.- С.30.
69. Дроговоз С.М., Бородина Т.В., Исакова Т.И. Сравнительный анализ гепатопротекторов растительного происхождения //Фітотерапія в Україні. 1998.- Т.3.- №2-3. С.13-16.
70. Дроговоз С.М., Сальникова С.І. Механізм гепатозахисної дії тіотриазоліну //Вісник фармації. 1995.- №1-2. С.73-76.
71. Дроговоз С.М., Сальникова С.И., Скакун Н.П., Слышков В.В. Методические рекомендации по экспериментальному изучению желчегонной, холеспазмолитической, холелитиазной и гепатопротекторной активности нових лекарственных средств.- Киев, ФКМЗ Украины, 1994.- 46с.
72. Дроговоз С.М., Слышков В.В., Сальникова С.И. Гепатозащитная активность оксикоричных кислот //Гастроэнтерология.- №24.- Киев: Здоров¢я, 1992.- с.12-15.
73. Дроговоз С.М., Харченко Н.В., Бородіна Т.В. Порівняння ефективності вітчизняних гепатопротекторів за умов ураження печінки тетрацикліном //Ліки.- 1999.- №5-6.- С.79-82.
74. Дудченко Л.Г., Кривенко В.В. Пищевые растения целители.- 2 е изд., доп. и перераб.- Киев: Наукова думка, 1988.- 272с.
75. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС.- М.: Изд-во ин-та биомедицинской химии РАМН, 1995.- 272 с.
76. Журавель О.В. Експериментальне дослідження гепатозахисної активності ліоліву: Автореф. дис. ... канд.біол..наук.- Київ, 1999. - 19 с.
77. Журавель Е.В., Дроговоз С.М. Фосфолипидные препараты в гепатологии: реалии и перспективы //Провизор.- 1999. - №3.- С.22-24.
78. Западнюк М.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. Лабораторные животные. Использование в эксперименте.- Киев: Высшая школа, 1983.- 878 с.
79. Западнюк В.И., Купраш Л.П., Заика М.У., Безверхая И.С. Аминокислоты в медицине.- Киев: Здоров¢я, 1982.- 200с.
80. Захаревский А.С. Влияние некоторых производных индола на нервную систему (антагонисты серотонина): Дисс. канд. мед. наук: 14.00.15 - Минск, 1962.- С.78-80.
81. Зинченко Т.В., Стахив И.В., Мякушко Т.Я., Калошина Н.А., Никонов Г.К. Лекарственные растения в гастроэнтерологии.- Киев: Наукова думка, 1990.- 232с.
82. Иванов Ю.И., Погорелюк Р.Н. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программам.- Москва: Медицина, 1990.- 224с.
83. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1998.- №5.- С.13-17.
84. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., Буеверов А.О. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции //Болезни органов пищеварения.- 2001.- Т 3.- №1.- С.25-27.
85. Игнатова О.М., Торховская Т.И., Княжев В.А., Карузина И.И., Бачманова Г.И., Гусева А.И., Арчаков А.И. Сравнительное исследование действия эссенциале и нового отечественного гепатопротектора фосфолив //Вопросы медицинской химии.- 1998.- Т.44.- №6.- С.544-550.
86. Игнатова О.М., Торховская Т.И., Княжев В.А., Карузина И.И., Бачманова Г.И., Гусева А.И., Арчаков А.И. Торможение с помощью нового гепатопротекторного препарата фосфолив развития хронического гепатита у крыс //Вопросы медицинской химии.- 1998.- Т.44.- № 6.- С.537-543.
87. Израйлет Л.И., Соминский В.Н., Шибаева Т.Н., Слинько В.Н. Модификация бромсульфалеиновой пробы для изучения функционального состояния печени у крыс //Гигиена и санитария.- 1976.- №3.- С.59-61.
88. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: В 2 т. Т.2 Минск: Беларусь, 2000.- 463с.
89. Каримов Ш.М., Липченко М.Ю. Морфология и патогенез токсических гепатитов //Здравоохранение Туркменистана.- 1990.- №11.- С.40-43.
90. Карпова И.С., Корецкая Н.В., Римша В.М. Лектины лекарственных растений как фармакологически активные вещества //Клінічна фармація.- 1999.- Т.3.- №2.- С.148-150.
91. Кидд П.М. Фосфатидилхолин как протективное средство при болезнях печени //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.- 1998.- №3.- С.1-4.
92. Кисилева А.В., Волхонская Т.А., Кисилев В.Е. Биологически активные вещества лекарственных растений Южной Сибири. Новосибирск: Наука, Сиб. отд.- ние.- 1991.- С.136.
93. Кисличенко В.С., Яковлєва Л.В., Заболотний В.О., Ковальов В.М., Сорокіна Е.В. Фітотерапія алергічних проявів. Харків: Харків, 1998.- 112с.
94. Клебанов Б.М. Фармакологическая регуляция воспаления: современные проблемы и перспективы развития //Экспериментальная и клиническая фармакология 1992.- Т.55.- №4.- С.4-8.
95. Клебанов Г.И., Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О. и др. Оценка антиокислительной активности плазмы крови с применением желточных липопротеидов /Лабораторное дело.- 1988.- №5.- С.59-62.
96. Климнюк Е.В. Экспериментальная фармакотерапия растительными флавоноидами поражений печени, вызванных индометацином //Фармакология и токсикология: Респ.межвед.сб.- Киев, 1991.- Вып. 26.- С. 94-97.
97. Ковалев В.Б., Ковган В.В., Колчина Е.Ю. Механизмы лечебного действия биофлавоноида кверцетина (обзор литературы) //Український медичний альманах, 1999.- Т.2.- № 4.- С. 176-184.
98. Ковалев В.Н., Дихтярев В.И., Ковалева А.М., Седова А.Б., Комиссаренко А.Н. Изучение некоторых видов семейства бобовых в качестве потенциальных источников получения биологически активных веществ //Материалы III съезда фармацевтов АзССР.- Баку.- 1988.- С.30-32.
99. Ковалева А.М., Бойник В.В., Попова Н.В., Комиссаренко А.Н., Ткаченко М.Ф. О значимости химических признаков в хемосистематике и поиске биологически активных веществ //Материалы республ. науч. конф. «Реализация научных достижений в практической фармации», Харьков.- 1991.- С.189-190.
100. Ковалева А.М., Ковалев В.Н. Азотсодержащие соединения Pisum sativum // Химия природних соединений.- 1985.- № 3.- С. 420.
101. Ковалева А.М., Подопригора Т.В. Разработка методов количественного определения флаавоноидов в экстрактах галеги и гороха //Матер.науч.-практ.конф. «Современные проблемы фармации».- Х. 1993.- С.244.
102. Ковалева А.М., Попова Н.В., Комиссаренко А.Н., Король В.В. Определение гуанидинов и стильбенов в растительном сырье //Материалы науч.-практ.конф. ”Лекарственные средства Украины: синтез, научные исследования, производство, реализация” Харьков. 1992.- с.70.
103. Ковалева А.М., Попова Н.В., Литвиненко М.М. Поиск новых лекарственных средств из некоторых растений семейств тутовые и бобовые // Проблемы фармации.- Пятигорск.- 1993.- С.40.
104. Ковалева А.М., Саид Интиссар, Воронина Л.Н. Фитохимическое и фармакологическое изучение азотсодержащих веществ гороха посевного //Материалы научн.-практ.конф. Современные проблемы фармации” Харьков.- 1993.- С.248-249.
105. Коваленко В.М. Експериментальні моделі в скринінгу гепатопротекторів: порівняльний аналіз //Фармакологічний вісник, 1998.- березень-квітень. С. 19-23.
106. Ковальова А.М. Визначення ліпотропної активності поліфенольних сполук рослинного походження //Вісник фармації.- 1999.- Т.19.- № 1.- С.25-28.
107. Ковальова А.М., Велева С.М., Яковлєва Л.В. Фітохімічне та фармакологічне дослідження гороху посівного //Матеріали студ.наук. конф.- Харків.- 1994.- С.132.
108. Ковальова А.М., Ковальов В.М., Комісаренко М.Ф. Флавоноїди гороху посівного// Фармацевтичний журнал.- 1990.- № 6.- С. 66-67.
109. Ковальова А.М., Ковальов В.М., Комісаренко М.Ф., Городнянська Л.М. Дослідження фенольних сполук рослин родів горошок та горох // Вісник фармації.- № 1-2, 1994.- С. 131-136.
110. Ковальчук С.Ф. Эффективность антиоксидантов при комбинированном поражении печени этиловым алкоголем и ксенобиотиками //Материалы науч.-практ. конф. Биоантиоксидант”.- Черноголовка, 1986.- Т.1.- С.95.
111. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В. Биохимические исследования в клинике.- М., Элиста: АПП Джангар”, - 2001.- 216с.
112. Комісаренко А.М., Ковальова А.М., Комісаренко М.Ф., Стремоухов О.О., Комісаренко С.М. Біологічно активні речовини деяких видів рослин роду Astragalus L. флори України //Клінічна фармація.- 1998.- Т.2.- № 3.- С.83-88.
113. Комісаренко А.М., Ковальова А.М., Янченко П.С., Чалий О.Г. Пошук речовин з ліпазотропною активністю та дослідження ліпази //Материалы науч.-практ.конф. Координационного Совета отд. Химии НАН Украины «Природные биологически активные вещества и их синтетические аналоги» - Гурзуф.- 2000.- С.61-65.
114. Компендіум 2001/2002 лікарські препарати /За. ред. В.М. Коваленка, О.П. Вікторова.- К.: МОРІОН, 2001. 1536 с.
115. Корнієвська В.Г., Фурса М.С., Корнієвський Ю.І. Вивчення вмісту гідроксикоричних кислот валеріани пагононосної протягом доби //Вісник фармації.- 2001.- Т.26.- №2.- С.19-22.
116. Королюк М.А, Иванова Л.И., Майорова И.Г. и др. Метод определения активности каталазы //Лабораторное дело. 1988. - №1.- С.16-19.
117. Краснюк Е.П., Пустыльник Е.Д. Эффективность нового гепатопротектора Антраль” в лечении больных с хроническими токсическими поражениями печени //Врачебное дело.- 1994.- №5-6.- С.40-43.
118. Криштопенко С.В., Тихов М.С. Токсикометрия эффективных доз.- Нижний Новгород, 1997.- С.156.
119. Кубант Р.М. Порушення вільнорадикального та енергозабезпечувального процесів у патогенезі токсичного гепатиту при інтоксикації хлоридом кадмію і солянокислим гідразином та їх корекція.- Автореф. дис. ... канд.мед. наук.- Тернопіль, 2002.- 19с.
120. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Биологическая роль глутатиона // Успехи соврем. биологии.- 1990.- Т. 1.- № 4.- С. 20-33.
121. Кунц Э., Гундерманн К.-Й., Шнайдер Э. "Эссенциальные" фосфолипиды в гепатологии (экспериментальный и клинический опыт //Терапевтический архив.- 1994.- № 2.- С. 66-72.
122. Лекарственные препараты в России. Справочник Видаль. - М.: АстраФармСервис. - 1995. - 1168 с.
123. Лікарські препарати України. 1999-2000 /Кол. авторів.- У трьох томах.- Том 1.- А - К.- Х.: Прапор, 1999.- 622 с.
124. Лікарські препарати України. 1999-2000 /Кол.авторів.- У трьох томах.-Том 2.- Л У. - Х.: Прапор, 1999.- 638с.
125. Лікарські препарати України. 1999-2000 /Кол. авторів.- У трьох томах.- Том 3.- Ф - Е. Імунобіологія. Гомеопатія.- Х.: Прапор, 1999.- 464 с.
126. Литвиненко В.И., Ковалева А.М., Попова Н.В., Комиссаренко А.Н., Комиссаренко Н.Ф., Ковалев В.Н. К анализу ацилированных флавоноидов //Материалы научн.практ.конф.- Курск.- 1991.- С.193-194.
127. Литвинова О.В. Вивчення ефективності дії ферментного гідролізату Lactobacillus Bulgaricus при лікарському ураженні печінки //Вісник фармації.- 1999.-Т.20.- №2.- С.134-136.
128. Литвинова Н.В., Марченко А.Н., Левицкий Е.Л. с соавт. Мембраностабилизирующее действие таблеток спирулины в условиях острого токсического повреждения печени тетрахлоретаном //Современные проблемы токсикологии.- 1999.- № 4.- С. 25-28.
129. Логинов А.С., Матюшин Б.Н. Свободные радикалы в хронической патологии печени //Архив патологии.- 1991.- Т.53.- №6.- С.75-79.
130. Логинов А.С., Матюшин Б.Н. Цитотоксическое действие активных форм кислорода и механизмы развития хронического процесса в печени при ее патологии //Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1996.- №4.- С.3-5
131. Лучшев В.И., Учайкин В.Ф., Жаров С.Н. и др. Применение гепатопротектора фосфолив у больных вирусными гепатитами /Материалы V Рос.нац.конгр. "Человек и лекарство".- Москва, 1998.- С. 126.
132. Маевская М.В., Алкогольная болезнь печени //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2001.- №1.-С. 4-8.
133. Мазо В.К. Глутатион как компонент антиоксидантной системы желудочно-кишечного тракта //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.− 1999.− №1.− С.47-53.
134. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практич. рук.: Пер. с нем. /Под ред. А.А. Шептулина, ГЭОТАР МЕДИЦИНА, Москва, 2000.- С.157-310.
135. Макаренко А.Б. Клиническая классификация растительных лекарственных средств (обзор литературы) // Лікарська справа.- 1994.- №3-4.- С.47-51.
136. Максимов О.Б., Горовой П.Г., Кольцова Е.А., Кулеш Н.И. Природные антиоксиданты //Вестник ДВО РАН.- 1996.- №1.- С.40-51.