ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ВИКОРИСТАННЯ ЛІПОСОМАЛЬНОЇ ФОРМИ КВЕРЦЕТИНУ ПРИ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ : ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ липосомальной ФОРМЫ КВЕРЦЕТИНА ПРИ сердечно-сосудистые заболевания

brief description

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

БЕЛІК ГАЛИНА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК: 615.22. 616:127. 577:121

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ВИКОРИСТАННЯ ЛІПОСОМАЛЬНОЇ ФОРМИ КВЕРЦЕТИНУ
ПРИ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ

14.03.05 фармакологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Дроговоз Світлана Мефодіївна,
доктор медичних наук, професор

Харків2005

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ........

4

ВСТУП.

6

РОЗДІЛ 1.

ОБГРУНТУВАННЯ ВИКОРИСТАННЯ АНТИОКСИ-ДАНТІВ У КАРДІОЛОГІЇ ТА ПЕРСПЕКТИВИ ЇХ ПОШУКУ СЕРЕД ПРИРОДНИХ СПОЛУК (огляд літератури).

11

1.1.

Роль процесів вільнорадикального окиснення в патоге-незі захворювань міокарду...........................................

11

1.2.

Характеристика антиоксидантів, які використовують при захворюваннях міокарду...................................

17

1.3.

Фармакологічна характеристика кверцетину.....

24

РОЗДІЛ 2.

ОБ`ЄКТИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

33

РОЗДІЛ 3.

СКРИНІНГОВЕ ДОСЛІДЖЕННЯ КАРДІО- ПРОТЕКТОРНОЇ ДІЇ ЛІПОФЛАВОНУ ПРИ СУБХРОНІЧНІЙ ПЛАСТИЧНІЙ ПАТОЛОГІЇ МІОКАРДУ...............................

48

РОЗДІЛ 4.

ФАРМАКОЛОГІЧНЕ ВИВЧЕННЯ КАРДІОПРОТЕК-ТОРНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ ЛІПОФЛАВОНУ НА ГОСТРИХ КАТЕХОЛАМІН- ТА ВАЗОПРЕСИН- ОБУМОВЛЕНИХ МОДЕЛЯХ УРАЖЕННЯ МІОКАРДУ...................................................................

59

4.1.

Дослідження кардіопротекторних властивостей ліпофлавону на моделі ізадринового міокардиту..............

59

4.2.

Встановлення кардіопротекторних властивостей ліпофлавону на моделі адреналінового міокардиту.....

73

4.3.

З’ясування кардіопротекторних властивостей ліпофлавону на моделі пітуїтринового коронароспазму

78

РОЗДІЛ 5.

ФАРМАКОЛОГІЧНЕ ВИВЧЕННЯ ПРОТИЗАПАЛЬ- НИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ ЛІПОФЛАВОНУ......................

90

5.1.

Дослідження протизапальних властивостей ліпофлавону на моделі карагенінового набряку......................................

90

5.2.

Вивчення протизапальних властивостей ліпофлавону на моделі зимозанового набряку.................................

93

РОЗДІЛ 6.

ФАРМАКОЛОГІЧНЕ ВИВЧЕННЯ ГІПОЛІПІДЕМІЧ- НИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ ЛІПОФЛАВОНУ.......................

96

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ.......

102

ВИСНОВКИ....

122

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ..........................

124

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АМ адреналіновий міокардит
АОС антиоксидантна система
АсАТ аспартатамінотрансфераза
АТФ аденозинтрифосфат
АФК активні форми кисню
ВР вільні радикали
ВРО вільнорадикальне окиснення
ДКМП доксорубіцинова кардіоміопатія
ЕКГ електрокардіограма
Е-РУК Е-розеткоутворюючі комплекси
ЗХ загальний холестерин
ІзМ ізадриновий міокардит
Кат каталаза
Кв кверцетин
КП контрольна патологія
ЛДГ лактатдегідрогеназа
ЛПВЩ ліпопротеїни високої щільності
ЛПДНЩ ліпопротеїни дуже низької щільності
ЛПНЩ ліпопротеїни низької щільності
ЛФК ліпосомальна форма кверцетину
МКС масовий коефіцієнт серця
ПК пітуїтриновий коронароспазм
ПОЛ перекисне окиснення ліпідів
СОД супероксиддисмутаза
СП систолічний показник
ССС серцево-судинна система
ТБК-реактанти продукти, які утворюються при взаємодії з 2-тіобарбітуро-вою кислотою
ТГ тригліцерини
у.о. умовні одиниці
УТД умовно-терапевтична доза
цАМФ циклічний аденозинмонофосфат
ЧСС частота серцевих скорочень
G-SH відновлений глутатіон
n кількість тварин

ВСТУП

Актуальність теми. Серцево-судинна патологія посідає провідне місце в структурі захворювань внутрішніх органів. Кожен рік у світі реєструють близько 50 мільйонів летальних випадків, які є наслідком захворювань міокарду [40].
Останнім часом в Україні патологія серця склала 64 % від загальної кількості захворювань та 1/3 всіх випадків первинної інвалідності [ 122, 134 ]. Атеросклероз, стенокардія, інфаркт міокарду стали серйозною загрозою для населення нашої країни. Зокрема, в Україні показник летальності від ішемічної хвороби серця залишається одним з найбільш високих серед країн Європи. У 2003 році він склав 658,0 на 100000 населення, що на 9,3% більше, ніж у 2000 році [133]. Cучасні лікарські засоби, які використовуються для лікування захворювань серцево-судинної системи, здебільшого мають низку побічних ефектів. У зв’язку з цим перед науковцями постає актуальна проблема розробки та дослідження безпечних та ефективних препаратів для застосування в кардіології.
Дослідженнями, які проведені останніми роками, встановлено, що в патогенезі захворювань міокарду важливу роль відіграє активація процесів вільнорадикального окиснення (ВРО), які призводять до ушкодження та загибелі кардіоміоцитів [7, 33, 69, 92]. Виходячи з цього, в комплексній терапії захворювань найбільш широке застосування знаходять лікарські засоби з антиоксидантними властивостями, зокрема флавоноїдної структури, а саме препарат кверцетин [8, 57, 71, 101]. Численними експериментальними та клінічними дослідженнями доведені антиоксидантні, мембранопротекторні, кардіопротекторні, протизапальні, гіполіпідемічні властивості існуючих лікарських форм кверцетину (гранули, порошок, розчин для ін`єкцій) [ 11, 18, 32, 36, 39, 57, 63, 131, 140, 194 ]. Однак, пероральні лікарські форми кверцетину (гранули, порошок) мають певні недоліки. Зокрема, вони майже нерозчинні у воді, що зумовлює їх низьку біологічну доступність та значно знижує ступінь прояву позитивних клінічних ефектів [ 36, 57, 93, 140, 204 ]. Використання пероральних лікарських форм кверцетину недоречне при гострих ураженнях міокарду (гострий інфаркт міокарду), оскільки їх максимальний терапевтичний ефект розвивається лише через 4-6 годин після застосування.
Враховуючи вищевикладене, актуальним є вивчення та експериментальне обгрунтування доцільності застосування при захворюваннях серцево-судинної системи нової ін’єкційної ліпосомальної форми кверцетину препарату ліпофлавон, що розроблена вченими Інституту фармакології та токсикології АМН України.
Дана дисертаційна робота присвячена фармакологічному вивченню ін`єкційної ліпосомальної форми кверцетину (ЛФК) - препарату ліпофлавон.
Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планами науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету на тему: Фармакологічні дослідження біологічно активних речовин і лікарських засобів синтетичного та природного походження, їх застосування у медичній практиці” (№ державної реєстрації 0103U000478) та Проблемної комісії «Фармація» МОЗ та АМН України (протокол №32 від 17.03.04 р.).
Мета та завдання дослідження. Метою даної роботи є експериментальне вивчення ліпофлавона як кардіопротекторного засобу для обгрунтування доцільності його використання при серцево-судинних захворюваннях.
Для досягнення цієї мети необхідно було вирішити такі завдання:
- теоретично обґрунтувати доцільність застосування ліпофлавону при серцево-судинній патології;
- провести скринінгові дослідження кардіопротекторної активності ліпофлавону на моделі субхронічного ураження міокарду;
- дослідити кардіопротекторні властивості ліпофлавону на катехоламін- та вазопресинобумовлених моделях ураження міокарду;
- порівняти кардіопротекторну активність ліпофлавону, кверцетину та корвітину;
- вивчити протизапальні і гіполіпідемічні властивості ліпофлавону в порівнянні з кверцетином;
- дослідити вплив ліпофлавону на процеси вільнорадикального окиснення та стан антиоксидантної системи при серцево-судинних захворюваннях.
Об`єктом дослідження є препарат ліпофлавон, випуск якого налагоджен ЗАТ «Біолік” (м. Харків).
Предметом дослідження є фармакологічні властивості (кардіо-протекторна, протизапальна, гіполіпідемічна активність) ліпофлавону.
Методи дослідження. При виконанні дисертаційної роботи були використані фармакологічні, біохімічні, фізичні, гістологічні методи дослідження та методи математичної статистики.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлена та експериментально доведена кардіопротекторна активність ліпофлавона, що переважає таку препарата порівняння кверцетину. З’ясовано ефективну дозу ліпофлавона за кардіопротекторною активністю. Доведено гальмівний вплив ліпофлавона на процеси ВРО та його позитивну дію на стан АОС. Вперше отримано, що ліпофлавон проявляє більш виражені мембранопротекторні, антиоксидантні властивості, ніж пероральна форма кверцетину (порошок). Вперше доведена наявність протизапальної та гіполіпідемічної дії в ліпофлавону, яка більш виражена, ніж у кверцетину.
Проведені дослідження дозволили рекомендувати ліпофлавон для клі-нічного вивчення з метою розширення асортименту кардіопротекторних лі-карських засобів. Подано заявку на винахід № а 2005 12442 від 23.12.2005 р.
Практичне значення одержаних результатів. Одержані результати стали обгрунтуванням доцільності використання ліпофлавону при захворюваннях серцево-судинної системи (міокардитах, кардіоміопатіях, інфаркту міокарду). Ліпофлавон рекомендовано Державним фармакологічним центром МОЗ України до медичного застосування при лікуванні гострого інфаркту міокарда, нестабільної стенокардії, міокардитів. Ліпофлавон рекомендован як кардіопротекторний засіб хворим на рак молочної залози ІІ-ІІІ стадії при проведенні курсу хіміотерапії, що включає протипухлинні препарати з високим рівнем кардіотоксичності: доксорубіцин, фторурацил, циклофосфан (Реєстраційне посвідчення ДФЦ МОЗ України № UA/3581/01/01 від 14.09.05 р. № 469).
Матеріали проведеного дослідження використані при складанні методичних рекомендацій Оптимізація вибору антиоксидантів у терапії серцево-судинних захворювань” (м. Харків, 2003). Інформація, яка викладена у виданих методичних рекомендаціях, впроваджена в лікувальний процес у 5 клініках та в навчальний процес у 5 вузах України.
Особистий внесок здобувача. Разом з науковим керівником визначені мета та завдання дослідження, розроблені методичні підходи до вивчення фармакологічних властивостей ліпофлавону при серцево-судинних патологіях. Здобувачем особисто здійснені патентно-інформаційний пошук, експериментальні дослідження, статистична обробка, аналіз та узагальнення одержаних результатів; сформульовані основні положення та висновки роботи, підготовлені наукові праці до друку.
Апробація роботи. Результати дисертаційної роботи були викладені на наукових конференціях: міжвузівських студентських наукових конфе-ренціях (м. Харків, 2002-2004р.р.), II науково-практичній конференції молодих вчених та спеціалістів Актуальні проблеми фармакології та токсикології” (м. Київ, 2005р.), VІ Національному з`їзді фармацевтів України (м. Харків, 2005р.), Міжнародній студентській науковій конференції Молодь медицині майбутнього” (м. Одеса, 2005р.).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 статей у фахових журналах та рекомендованих ВАК України, 6 тез доповідей, 1 методичні рекомендації.
Об`єм та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 153 сторінках машинопису, містить 26 таблиць, 15 рисунків, 4 фотографії.
Дисертація складається з переліку умовних скорочень, вступу, огляду літератури, характеристики об`єкту та методів дослідження, 4 розділів власних експериментальних досліджень, аналізу та узагальнення одержаних результатів, висновків. Бібліографія складається з 257 посилань на джерела літератури, з яких 98 наукових праць опубліковані в закордонних виданнях.

bibliography

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі теоретично та експериментально обгрунтовано доцільність застосування ліпофлавону для лікування серцево-судинних захворювань.
1. Встановлена виражена кардіопротекторна активність ліпофлавону в дозах 94 мг/кг та 188 мг/кг на моделі доксорубіцинової кардіоміопатії (субхронічне ураження міокарду).
2. Досліджені та доведені виражені кардіопротекторні властивості ліпофлавону в дозі 94 мг/кг на катехоламін-обумовлених моделях ураження міокарду (ізадриновому і адреналіновому міокардитах).
3. З’ясовано, що ліпофлавон у дозі 94 мг/кг виявив більш виражену (в 1,4 разу) кардіопротекторну активність, ніж пероральна форма кверцетину на моделі ізадринового міокардиту.
4. Доведено, що ліпофлавон у дозі 94 мг/кг за показником виживання тварин, впливом на гальмування процесів цитолізу, вільнорадикального окиснення переважає препарат корвітин на моделі адреналінового міокардиту.
5. Порівнюючі кардіопротекторну дію на різних моделях ураження міокарду, встановлено, що більш виражену кардіопротекторну активність ліпофлавон виявив на моделі доксорубіцинової кардіоміопатії (52%) у порівнянні з кверцетином (34,3%) та на моделі адреналінового міокардиту (48%) у порівнянні з корвітином (30%).
6. Встановлено антиексудативні властивості ліпофлавону, що переважають такі в кверцетину в 1,3 разу на моделях карагенінового і зимозанового запалення лапи щурів.
7. Доведено, що ліпофлавон проявляє гіполіпідемічну дію, яка виражається зменшенням рівня загального холестерину в сироватці крові в середньому в 1,5 разу, ліпопротеїнів низької щільності (атерогенний фактор) в 1,3 разу та підвищенням рівня ліпопротеїнів високої щільності (антиатерогенний фактор) в 1,4 разу (р ≤ 0,05).
8. Кардіопротекторна дія ліпофлавону, яка реалізується через нормалізацію процесів вільнорадикального окиснення і стану антиокси­дантної системи та наявністю у нього гіполіпідемічних, протизапальних властивостей, дозволяє рекомендувати препарат в комплексній терапії кардіопатологій (гострого інфаркту міокарду, міокардиту, стенокардії), а також для попередження розвитку кардіодистрофії при проведенні хіміотерапії хворим на рак молочної залози.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абрамченко В.В. Антиоксидантны и антигипоксанты в акушерстве (Оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксантами). СПб.: Изд-во ДЕАН, 2001. 400 с.
2. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма: Методические рекомендации. С.Пб: ИКФ Фолиант”, 2000. 104 с.
3. Байбурин Ф.Я., Прокопенко Л.Г., Николаева И.А. Коррекция нарушений липидного обмена и неспецифической резистентности организма антиоксидантами // Клинический вестник. 1998. - № 1. С.12-13.
4. Барсель В.А. Состояние системы перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 1998. - № 5. С.18-20.
5. Бауэр В. Лекарственные средства, применяемые для профілактики и лечения болезней, вызванных окислительным срессом” // Словакофарма ревю VII. 1997. - №2. С.38-44.
6. Безверха І.С., Заїка М.У., Пантелеймонова Т.М., Шабера Л.Б. Вітаміни-антиоксиданти: фармакологічна активність та перспективи клінічного застосування // Фармакологічний вісник. 1998. - №3. С.13-16.
7. Белоус А.М., Малахов В.А. Клеточные механизмы сосудистой патологии (обзор литературы) // Журн. АМН України.- 1998.- Т.4. С. 581-596.
8. Бєленічев І.Ф., Коваленко С.І., Дунаєв В.В. Антиоксиданти: сучасні уявлення, перспективи створення // Ліки. 2002. - №1-2. С.43-45.
9. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). М.: Медицина, 1989. 368 с.
10. Бокарев И.Н., Киселева З.М. Артериальные гипертонии и их лечение. М.: Мед. информ. Агентство. 2005. 168 с.
11. Брусов О.С., Герасимов А.М., Панченко Л.Ф. Влияние природных ингибиторов радикальных материй на аутоокисление адреналина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1976. - №1. с. 33.
12. Вдовенко Н.В., Ляхов О.М., Могилевич С.Є. Взаємодія препарату АТФ-ЛОНГ” з моношаром дистеароїлфосфатидилхоліну // Укр. біохім. журн. ― 2004. ― Т. 76, № 2. ― С. 121-123.
13. Видиборець С.В. Дослідження ефективності кверцетину у комплексному лікуванні хворих із залізодефіцитною анемією // Ліки. 1999. - № 3-4. С.132-135.
14. Виділення флавоноїдів з листя винограду сорту Дабугі та вивчення біологічної активності сумарного поліфенольного комплексу на їх основі / В.С. Кисличенко, Л.М Вороніна, Адель Ахмад Халіль Абуюсеф та ін. // Фармац. журн. ― 2002. ― № 3. ― С. 87-91.
15. Вишневская О.П. Ареактивность миокарда белых крыс к повторным инъекциям больших доз адреналина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1954. - №10. С. 29-32.
16. Владыковская Е.Н., Потапович А.И., Костюк В.А. Влияние ионов металлов на биологическую активность природных флавоноидов // Докл. НАН Беларуси. ― 2002. ― Т. 46, № 6. ― С. 60-63; С.126.
17. Воскресенский О.Н., Туманов В.А. Ангиопротекторы. К.: Здоровье, 1982. 120 с.
18. Габинский Я.Л. Оранский И.Е., Фрейдлина М.С. Хронопатология инфаркта миокарда // Уральский кардиологический журнал. 1998. - №1. С.23-25.
19. Гембицкий Е.В. Диагностика и лечебная коррекция изменений сердечно-сосудистой системы у больных раком предстательной железы на фоне эстрогенотерапии // Клиническая медицина. 1990.-Т.68, №12. С. 41-45.
20. Гембицкий Е.В. Профилактика и медикаментозная коррекция изменений сердечно-сосудистой системы у больных раком предстательной железы // Военно-медицинский журнал. 1994. №2. С.35-37.
21. Гищак Т.В. Стан провідникової системи серця у дітей з надшлуночковими пароксизмальними тахікардіями і критерії диференційованої терапії: Автореф. дис... канд. мед. наук: 14.01.10 / Нац. мед. ун-т ім. О.О. Богомольця. — К., 2004. — 19 с.
22. Голдштейн Н.И. Активные формы кислорода как жизненно необходимые компоненты воздушной среды // Биохимия. 2002. Т.67, Вып. 2. С. 194-204.
23. Голець В.О. Вивчення антиоксидантної та антигіпоксичної активності препаратів рослинного походження алактону, кверцетину та токоферолу ацетату в експерименті. Дис. ...канд. біол. наук. К., 1993. 18с.
24. Головнев В.А., Зыков А.А., Белкина О.М. Изменения жирнокислотного состава крови и лимфы на фоне действия биофлавоноидов манжетки обыкновенной при инфаркте миокарда // Бюл. СО РАМН. ― 2001. ― № 4. ― P. 63-64, 173.
25. Горчакова Н.О., Олійник С.А., Гаркава К.Г. Антиоксидантні засоби необхідні компоненти комплексної фармакотерапії // Фітотерапія в Україні. 2000. - №1. С.7-13.
26. Грищенко О.В., Сторчак Г.В., Карпенко В.Г. Можливості ліпосомальної терапії в перинатології // Клінічна фармація. 2003. Т. 7,
27. Гула Н.М., Маргітич В.М., Горідько Г.М. Захисний вплив N-пальмітоїлетаноламіну на розвиток експериментальної ішемії серця щурів, що викликана вазопресином // Журн. АМН України. 1996. Т.2, № 4. С. 712-721.
28. Деримедвiдь Л.В. Кардiопротекторна дiя препаратiв СОД при експериментальному мiокардитi // Вiсник фармацii. ― 2000. ― № 4. ― С. 47-50.
29. Деримедведь Л.В. Антиоксидантные препараты в профилактике и лечении гиперлипидемий // Провизор. 1998. - №3. С.41-42.
30. Деримедвідь Л.В. Антиокислювальні властивості рекомбінантної СОД при адріаміциновій кардіоміопатії // Вісник Вінницького держ. мед. університету. 2002. Т.6, №1. С.37-39.
31. Деримедвідь Л.В. Кардіопротекторна дія препаратів СОД при експериментальному міокардиті // Вісник фармації. 2000. - №4 (24). С.47-50.
32. Деримедвідь Л.В. Фармакологічне дослідження кардіопротекторної дії супероксиддисмутах різного походження // Вісник фармації. 2001. - №3 (27). С.142.
33. Доклінічні дослідження лікарських засобів (Методичні рекомендації) / за ред.чл.-кор. АМН України О.В. Стефанова. К.: Авіценна”, 2001. 528 с.
34. Дроговоз С.М., Зупанець І.А., Мохорт М.А. Експериментальне (доклінічне) вивчення фармакологічних речовин, які пропонуються як нестероїдні протизапальні засоби (методичні рекомендації) / За редакцією О.В. Стефанова. К.: Авіцена”, 2001. С.292-306.
35. Дубинская В.А., Микеева М.Ф., Камир В.К. Влияние природных веществ растительного происхождения на активность ферментов антиоксидантной защиты // Биоантиоксидант: Международный симпозиум в рамках международной выставки «Медицина и охрана здоровья. Медтехника и аптека», г. Тюмень, 16-19 сент. 1997г. Тюмень, 1997. С.49-50.
36. Зависимость антиоксидантного действия производных имидазола от концентрации и способа введения / Р.Н. Павлова, О.А. Кузнецова, В.А. Дадали и др. // Эксперим. и клин. фармакология. ― 2001. ― Т. 64, № 3. ― С. 50-52.
37. Загородний М.І. Вплив кверцетину на ульцерогенний ефект диклофенаку натрію // Лікар. справа. ― 2003. ― № 1. ― С. 96-99.
38. Закирова А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС // Терапевтический архив. 1996. - № 9 С.37-40.
39. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. М.: Наука, 2001. 342 с.
40. Зыков А.А., Головнев В.А., Белкина О.М. Изменения жирнокислотного состава крови и лимфы на фоне действия биофлавоноидов манжетки обыкновенной при инфаркте миокарда // Бюл. СО РАМН. ― 2001. ― № 4. ― С. 63-64.
41. Иванов Л.В., Хаджай Я.И., Кошелёва Л.П. Сродство к биомембранам и некоторые особенности фармакокинетики соединений флавоноидной природы // Хим.-фармац. журн. 1992. Т. 26, № 2. С 20 23.
42. Иванов Ю.И. Погорелюк Р.Н. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программам. М.: Медицина, 1990. 224 с.
43. Ивашкина Н.Ю., Шульпекова Ю.О. Все ли мы знаем о лечебных возможностях антиоксидантов? // Вопр. мед. хим. 2000. Т.8, №4. С. 12-14
44. Калиман П.А. Влияние кверцетина на некоторые показатели системы протеиза ингибитор протеиназ у крыс при введении им хлорида кобальта / П.А. Калиман, А.А. Самохин, Л.М. Самохина // Укр. біохім. журн. ― 2001. ― Т. 73, № 6. ― С. 127-130.
45. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: В 2т. Мн.: Беларусь, 2000. Т.1. 495 с.
46. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: В 2т. Мн.: Беларусь, 2000. Т.2. 463 с.
47. Капелько В.И. Попович М.И., Голиков М.А. и др. Сократительная функция изолированного сердца при хроническом адриамициновом поражении миокарда // Кардиология. 1987. Т.27. №7. С. 80-94.
48. Капелько В.И., Попович М.И. Метаболические и функциональные основы экспериментальных кардиомиопатий. Кишинев: Штиинца, 1990. 207 с.
49. Капелько В.И., Попович М.И., Костин С.И. и др.Общие функциональные и метаболические признаки экспериментальных кардиомиопатий // Актуальные проблемы кардиологии. Гипертония, нарушения ритма сердца, кардиомиопатия. Кишинев: Штиинца, 1989. С.83-102.
50. Караванская И.Л., Коваль Е.А. Влияние корвитина (парентеральной формы кверцетина) на функциональное состояние основных популяций лейкоцитов у больных с острым Q-инфарктом миокарда // Укр. кардіол. журн. - 2001. - № 5. - С. 48-53.
51. Карпов Р.С. и др. Эмоксипин при ферментной и хирургической реваскуляризации миокарда у больных ишемической болезнью сердца // «Человек и лекарство»: Тез. IV Рос. Нац. конгр. - М., 1997. - С.265.
52. Кендзерська Т.Б. Шляхи корекції метаболічних змін та порушень системи гемостазу у хворих похилого віку на хронічний панкреатит із супутньою ішемічною хворобою серця: Автореф. дис... канд. мед. наук: 14.01.02 / Київ. мед. акад. післядиплом. освіти ім. П.Л. Шупика. - К., 2003. - 20 с.
53. Кетоенольна прототропна таутометрія молекули кверцетину: квантово-хімічне дослідження / О.М. Грищенко, Л.Б. Пилипчук, Т.В. Богдан та ін. // Фармац. журн. - 2003. - № 5. - С. 62-66.
54. Киселева Н.Г., Метельская В.А., Перова Н.В. Обоснованность и тактика применения витаминов-антиоксидантов в профилактике атеросклероза // Кардиология. - 1998. - № 12. - С. 77-81.
55. Кисель М.А. Фосфатидилэтанол компонент мембран человека и животных при алкоголизации: получение, свойства и пути практического использования // Биологически активные соединения в регуляции метаболического гомеостаза: Материалы междунар. науч. конф., посвящ. 30-летию Ин-та биохимии НАН Беларуси и 75-летию со дня рождения акад. Ю.М. Островского, г. Гродно, 28-29 сент., 2000. ― Гродно, 2000. ― С. 224-227.
56. Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В. Антиоксидантные свойства 3-оксипиридина, мексидола, эмоксипина и проксипина // Вопр. мед. хим. 2001. - №3. С.18-24.
57. Клименко Н.А. Медиаторы воспаления и принципы противовоспалительной терапии // Врачебная практика. 1997. - №5. С.3-9.
58. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. - Спб: Питер, 1995. 297 с.
59. Климов А.Н., Рыженков В.Е. Экспериментальное изучение гиполипидемических и антиатеросклеротических средств: Методические рекомендации. - М., 1988. - 16 с.
60. Клинико-экспериментальное обоснование применения супероксиддисмутазы в медицине: Монография / А.В. Стефанов, Л.В. Деримедведь, И.В. Чурилова и др. Х.: НФаУ, 2004. - 288 с.
61. Кобилінська Л.І., Тимочко М.Ф. Роль прооксидантно-антиоксидантного балансу в адаптаційних процесах організму // Експерим. та клін. фізіологія і біохімія. 2000. - №4 (12). С.52-57.
62. Ковалёв В.Б., Ковган В.В., Колчина Е.Ю. Механизмы лечебного действия биофлавоноида кверцетина (обзор литературы) // Український медичний альманах. 1999. Т.2. - №4. С.176-184.
63. Ковалёв В.Б., Колчин Ю.Н., Высочина И.Ф. Профилактика острых кардиальных осложнений лучевой терапии рака молочной железы // Медико-біологічні проблеми промислового регіону: Зб. наук. ст. вчених ЛДМУ. Вип. 1. Луганськ, 1997. С. 123 125.
64. Ковальов В.Б. Клініко-інструментальна характеристика і медикаментозна профілактика ранніх кардіальних ускладнень у хворих після променевої терапії: Автореф. дис... канд. мед. наук: 14.01.11 / Крим. держ. мед. ун-т ім. С.І. Георгієвського. — Сімферополь, 2001. — 20 с.
65. Коган А.Х. Фагоцитзависимые кислородные свободнорадикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней: Обзор // Вестн. Рос. АМН. 1999. - №2. С. 3-10.
66. Коган А.Х., Сыркин А.Л., Дриницина С.В. Кислородные СР-процессы в патогенезе ИБС и перспективы применения антиоксиданта коэнзима Q (убихинона) // Кардиология. 1997. - № 12. С. 67-71.
67. Кожухов С.М., Пархоменко О.М. Вікові аспекти клінічної ефективності інгібітора 5-ліпоксигенази кверцетину у хворих на гострий інфаркт міокарда // Тези доповідей II Української конференції молодих вчених, присвяченої пам’яті академіка Фролькіса В.В. К., 2001. С.50-51.
68. Количественная динамика креатинфосфокиназы при повторном экспериментальном инфаркте миокарда на фоне действия биофлавоноидов / Ю.И. Бородин, А.Б. Гончаров, В.А. Головнев и др. // Бюл. СО РАМН. - 2001. - № 3. - С. 78-81; С. 120-121; С. 124-125.
69. Колчин Ю.Н. Исследование роли липооксигеназных продуктов метаболизма арахидоновой кислоты в патогенезе острой ишемии и инфаркта миокарда: Дис. д-р мед. наук. К., 1991. 379с.
70. Колчин Ю.Н., Быстрюков В.А. Патогенетические аспекты терапии в кардиологии. К., 1996. - 245с.
71. Колчин Ю.Н., Мойбенко А.А. Применение блокатора 5-липоксигеназы кверцетина в остром периоде инфаркта миокарда // Укр. кардіол. журн. 1994. № 4. С.31.
72. Коновалова Г.Г., Ланкин В.З., Кухарева Т.С. Антинекрозогенное действие природных и синтетических антиоксидантов при коронароокклюзионном инфаркте миокарда // Бюл. эксперим. биологии и медицины. Т.108, №10. С. 466-468.
73. Кульчицкий О.К., Потапенко Р.И., Новикова С.Н. Особенности пероксидного окисления липидов в тканях головного мозга и печени старых крыс при стрессе // Укр. біохім. журн. 2001. Т. 73, № 4. С. 73-78.
74. Курята О.В., Гейченко В.П. Порівняльне вивчення впливу каптоприлу та еналаприлу малеату на активність перекисного окислення ліпідів на стан мембран еритроцитів у хворих на гіпертонічну хворобу // Ліки. 2000. - № 1-2.- С. 19-23.
75. Кучеренко О.Д., Погорелов В.Н., Стоянов С.И. Антиоксиданты и атеросклероз // Экспериментальная и клиническая медицина. - 2000. - №1. - С.58-61.
76. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. - 2000. - №7. - С.49-59.
77. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. М., 2001.78 с.
78. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Каминная В.И. Интенсификация in vivo свободнорадикального окисления липопротеидов низкой плотности в плазме крови больных ИБС при терапии ингибитором HMG-COA-редуктазы правастатином и подавление липопероксидации убихиноном Q10 // Бюл. эксперим. биологии и медицины, 2000, №2. С. 176-179.
79. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Коновалова Г.Г. Свободнорадикальное окисление в патогенезе атеросклероза // Актуальные вопросы сердечно-сосудистой патологии: Материалы Науч. конф., посвящ. 80-летию А.М. Вихерта. М., 1998. С. 12-13.
80. Левицкий А.П. Биофлавоноиды как регуляторы физиологических функций // Вiсн. стоматології. - 2001. - № 1. - С. 71-76.
81. Левицький А.П., Макаренко О.А., Россаханова Л.М., Лерфіна Н.Ю., Ходаков І.В. Визначення ефективної дози соєвих ізофлавонів за їхньою здатністю стимулювати антиоксидантну систему // Ліки. - 2002. - № 5-6. - С. 63-65.
82. Лешинский Л.А., Логачева И.В. Эналаприл малеат и α-токоферол в лечении и реабилитации больных инфарктом миокарда // Кардиология. - 1998. - №11. - С.18-22
83. Литвинець Л.Я. Клініко-патогенетична характеристика нейроциркуляторної дистонії та оптимізація лікування хворих підліткового віку: Автореф. дис... канд. мед. наук: 14.01.10 / Харк. мед. акад. післядиплом. освіти. — Х., 2004. — 21 с.
84. Логачева И.В., Лещинский Л.А., Колодкин Д.Е. Влияние антигиперлипидемической терапии (отдаленные результаты) на перекисное окисление липидов и стабильность эритроцитарных мембран у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 1998. - №9. С.7-10.
85. Лук’янчук В.Д., Савченкова Л.В., Денісов В.І. Модифікація кверцетином у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою ліпоксигеназного шляху метаболізму арахідоновой кислоти при гіпоксичному синдромі // Ліки. - 1999. - № 5-6. С. 62-65.
86. Лущак В.И. Окислительный стресс и механизмы защиты от него у бактерий // Биохимия. 2001. Т. 66, Вып. 5. С. 592-609.
87. Максимова Т.В., Пахомов В.П. Лекарственные средства природного происхождения, обладающие антиоксидантной активностью // Биоантиоксидант: Международний симп. в рамках международной выставки «Медицина и охрана здоровья. Медтехника и аптека», г. Тюмень, 16-19 сент. 1997г. - Тюмень, 1997. - С. 41-42.
88. Максютина Н.П., Пилипчик Л.Б., Лукачина В.В. Взаимодействие кверцетина с поливинилпирролидоном // Хим.-фармац. журн. 1992. № 7 - 8. С. 38-39.
89. Максютіна Н.П., Мойбенко О.О., Пархоменко О.М. Використання нових лікарських форм кверцетину при ішемічних та радіаційних ушкодженнях: Метод. рек. - К., 2000. - 13 с.
90. Маміна О.О., Болотов В.В. Скринінг лікарських речовин кислотного та основного характеру в біологічному матеріалі // Фармац. журн. ― 2004. ― № 3. ― С. 81-85.
91. Марков В.А., Буймов Г.А., Максимов И.В. Влияние нового водорастворимого биоантиоксиданта гистохрома на реперфузионное повреждение при тромболизисе у больных в острой стадии инфаркта миокарда // Кардиология. 1999. - №12. С. 20-24.
92. Меерсон Ф.З. Предупреждение постинфарктного падения давления гиперактивации эндотелия аорты крысы с помощью антиоксиданта ионола // Физиологический журнал СССР им. Сеченова. 1991. Т.77, №7. С.48-56.
93. Меерсон Ф.З. Сравнительная оценка антиаритмического эффекта антиоксиданта ионола (дибунола) при аритмической форме нейроциркуляторной дистонии и стабильной стенокардии напряжения // Советская медицина. 1990. №3. С.67-70.
94. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К. Окислительный стресс при воспалении // Успехи современной биологии. 1997. Т.117, Вып.2. С.155-172.
95. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова, В.Е. Токарев // Лабораторное дело. 1988. - №1. с. 16-19.
96. Мойбенко А. А., Колчин Ю. Н., Черноусова В. В. Влияние блокатора липоксигеназы кверцетина на нарушение ритма у больных острым инфарктом миокарда // Укр. кардіол. журн. - 1994. - № 4. - С. 83.
97. Мойбенко А.А., Колчин Ю.Н. Лейкотриены и ишемия миокарда // Кардиология. - 1991. - Т. 31, № 5. - С. 79-87.
98. Мойбенко О. О., Максютина Н. П., Мохорт М. А. Фармакологічні, токсикологічні і фармацевтичні дослідження нової лікарської форми кардіопротектора - розчинного кверцетину // Укр. кардіол. журн. - 1996. - № 3 (додаток). - С. 175.
99. Оборотова Н.А., Барышников А.Ю. Липосомальные лекарственные формы в клинической онкологии // Успехи соврем. биологии. ― 2001. ― Т. 121, № 5. ― С. 464-474.
100. Овчарова А. П., Казаков Ю. М. К вопросу терапии миокардитов // Матеріали Республ. наук. - практ. конф. з міжнародною участю «Ефективні методи лікування захворювань серця, судин і інших органів». - Вінниця. - 1999.- С. 65- 66.
101. Оценка эффективности использования липосом из жира нерпы в качестве носителя комплексного фитосбора / Г.П. Ламажапова, Э.И. Самбатова, С.Д. Жамсаранова, С.М. Николаев // Биотехнология на рубеже двух тысячелетий: Материалы международной науч. конф., г. Саранск, 12-15 сент. 2001г. - Саранск, 2001. - С. 186-188.
102. Палеев Н.Р., Порядин Г.В., Палеев Ф.Н. Иммунные механизмы в патогенезе воспалительных заболеваний // Кардиология. - 2001. - № 10. - С.64-67.
103. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Кожухов С.Н. Возможности фармакологической защиты миокарда при синдроме ишемии-реперфузии в эксперименте и клинической практике // Ліки України. - 2002. - № 7-8. - С.2-11.
104. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса // Пат. физиология и экспериментальная терапия. 1986. - №5. С.85-92.
105. Пилипчук Л. Б. Физико-химические исследования в области создания и стандартизации лекарственных форм с кверцетином. Автореф. дис. ... канд. фармац. наук. - Львов, 1992.-23 с.
106. Поворознюк В.В., Бондаренко Е.В. Изофлавоноиды в профилактике и лечении климактерических расстройств в пери- и постменопаузальном периоде // Пробл. старения и долголетия. - 2001. - Т. 10, № 1. - С. 96-108.
107. Показатель системы "перекисное окисление липидов" антиоксидантная защита как маркеры хронической сердечной недостаточности при кардиомиопатиях / И.А. Волчегорский, И.И. Шапошник, Е.Н. Алексеев, Н.В. Харченкова // Клин. медицина. - 2003. - Т. 81, № 8. - С. 26-28.
108. Порівняльна оцінка цитопротекторних властивостей лікарських засобів з метаболічною активністю: (Експериментальне дослідження) / Т.М. Липницький, В.О. Козловський, О.М. Моцюк, С.В. Зайков // Фармац. журн. ― 2004. ― № 2. ― С. 86-89.
109. Потапович А.И., Костюк В.А. Сравнительное исследование антиоксидантных свойств и цитопротекторной активности флавоноидов // Биохимия. - 2003. - Т. 68, № 5. - С. 632-638.