ПОШУК АНТИДОТНО-ЛІКУВАЛЬНИХ ЗАСОБІВ СЕРЕД ГЕРМАНІЙОРГАНІЧНИХ СПОЛУК З БІОЛІГАНДАМИ НА МОДЕЛІ ГОСТРОГО ОТРУЄННЯ ДИНІТРООРТОКРЕЗОЛОМ : ПОИСК антидотная-ЛЕЧЕБНЫХ СРЕДСТВ СРЕДИ ГЕРМАНИЙОРГАНИЧНИХ соединений С биолигандамы НА МОДЕЛИ острого отравления динитроортокрезол

brief description

МІНІСТЕРСТВО охорони здоров'Я УКРАЇНИ
ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

УДК 661.718.6:547.564.3:616-092.9

БАБЕНКО Михайло Миколайович

ПОШУК АНТИДОТНО-ЛІКУВАЛЬНИХ ЗАСОБІВ СЕРЕД ГЕРМАНІЙОРГАНІЧНИХ СПОЛУК З БІОЛІГАНДАМИ НА МОДЕЛІ ГОСТРОГО ОТРУЄННЯ ДИНІТРООРТОКРЕЗОЛОМ

14.03.05 фармакологія

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата
фармацевтичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор, Заслужений діяч науки і техніки України Лук'янчук В.Д.

Луганськ 2009

ЗМІСТ

ВСТУП ......... 4
Розділ 1. Сучасні аспекти токсикології динітрофенольних сполук та фармакології германійорганічних сполук (огляд літератури) .. 10
1.1. Токсикологічна характеристика динітрофенольних сполук та сучасні підходи до фармакотерапії отруєнь ними ..10
1.2. Фармакологічні властивості органічних похідних германію . 21
Розділ 2. Матеріали та методи дослідження.... 28
ВЛАСНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Розділ 3. Скринінг потенційних антидотно-лікувальних засобів серед нових координаційних сполук германію з біолігандами на моделі гострого отруєння ДНОК ... 36
Розділ 4. Оптимізація режиму дозування координаційної сполуки германію з нікотинамідом (МІГУ-2) в умовах ДНОК-інтоксикації . ............................47
Розділ 5. Параметри гострої токсичності й небезпечності МІГУ-2 та ДНОК для теплокровних .......................... 54
Розділ 6. Вплив МІГУ-2 на кінетику вільнорадикальних реакцій та стан антиоксидантного профілю в організмі тварин при гострій ДНОК-інтоксикації .................63
6.1. Біохемілюмінісцентний аналіз антидотно-лікувальної дії МІГУ-2 при гострому отруєнні ДНОК .. 63
6.2. Динаміка активності та рівня основних компонентів антиоксидантної системи організму при застосуванні МІГУ-2 в умовах гострої ДНОК-інтоксикації ........ 70
Розділ 7. Вплив МІГУ-2 на стан енергетичного гомеостазу у тварин, що отруєні ДНОК .. 80
Розділ 8. Центральні етапи фармакокінетики МІГУ-2 і токсикокінетики ДНОК 93
8.1. Фармакокінетична характеристика МІГУ-2 у інтактних щурів та на моделі інтоксикації ДНОК... ....93
8.2. Токсикокінетична характеристика ДНОК у інтактних щурів та при застосуванні МІГУ-2 ........ 102
Розділ 9. Можливі механізми фармакокінетичного та фізико-хімічного типів взаємодії МІГУ-2 та ДНОК............................................ . 112
Розділ 10. Аналіз та узагальнення результатів дослідження ... 124
ВИСНОВКИ... 137
Список ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.140

ВСТУП

Актуальність проблеми. Забруднення навколишнього середовища продуктами виробництва та життєдіяльності людини супроводжується негативним впливом як на навколишнє середовище, так і на здоров'я населення. Вельми складне екологічне становище в Україні відзначається в регіонах зі значним техногенним навантаженням, насамперед, у великому промисловому регіоні Донбасу; в сільській місцевості найбільш несприятлива екологічна ситуація складається у південних та східних областях України. Вирішення проблеми безпечного для здоров'я людини та навколишнього середовища рівня хімізації сільського господарства сьогодні значною мірою обумовлено рівнем токсикологічних та фармакологічних досліджень. [1-4].
Вплив на організм пестицидів може виявитися одним з основних етіологічних факторів розвитку патології, яка провокує та посилює перебіг багатьох неспецифічних захворювань, в т. ч. органів дихання [6-8], серцево-судинних захворювань [7, 9, 10], хвороб органів травлення [8-10], нервової системи та гінекологічної патології [11, 12].
Однією з актуальних проблем сучасної фармакології та токсикології є пошук засобів лікарської профілактики й лікування патології хімічної етіології. Серед органічних сполук, що найбільш широко використовуються в промисловості та сільському господарстві, особливе місце займає динітроортокрезол (ДНОК), який відрізняється високою токсичністю та небезпекою виникнення гострих і хронічних отруєнь, як в умовах промислового виробництва, так і під час використання в окремих галузях народного господарства, в т.ч. і як пестициду в аграрному секторі. [5]. Втім, до цього часу в арсеналі лікарів відсутні високоефективні та безпечні лікувально-профілактичні засоби, що використовуються при ДНОК-інтоксикаціях.
Теоретичною основою для пошуку антидотно-лікувальних засобів в умовах отруєння ДНОК слугували дані про механізм токсичної дії 2,4-динітрофенолу (2,4-ДНФ) та його алкілпохідних, в тому числі і ДНОК, який полягає в роз'єднанні процесів окисного фосфорилювання. Крім того, алкілпохідні 2,4-ДНФ є виразними прогіпоксантами, які водночас володіють і властивостями прооксидантів [5, 13]. У цьому зв'язку скринінг потенційних засобів детоксикації доцільно проводити серед оригінальних хімічних сполук, що поєднують активність антигіпоксантів та антиоксидантів.
У літературі [15, 17-19] є численні дані, згідно яких координаційні сполуки германію з біолігандами різної хімічної будови мають низьку токсичність і багатогранну фармакологічну активність з унікальними фармакокінетичними характеристиками. Важливо підкреслити, що фармакодинаміка координаційних сполук германію включає такі ключові ефекти як гепатопротекторний, мембраностабілізуючий та антиоксидантний| [14, 16, 20, 21].
Дослідженнями останніх років, проведеними в лабораторії кафедри фармакології ЛугДМУ, дано експериментальне обґрунтування доцільності й ефективності профілактичного застосування представника нового класу хімічних сполук координаційної сполуки германію з нікотиновою кислотою для попередження порушень, що розвиваються в умовах гострої гіпоксичної гіпоксії з гіперкапнією| [22, 23]. Протекторна активність оригінального субституента реалізується його здатністю позитивно впливати на найбільш уразливі ланки патогенезу екстремального киснедефіцитного стану, що розвивається в умовах замкнутого простору|стану| [24]. Іншими ж дослідженнями [25, 26] встановлена висока церебропротекторна активність цього класу координаційних сполук на моделі гострої цереброваскулярної недостатності ішемічного генезу.
З огляду на вищевикладене стає очевидною доцільність скринінгового дослідження координаційних сполук германію з біолігандами різної природи в якості потенційних лікувально-профілактичних засобів, здатних реалізувати детоксикуючу активність в умовах гострого отруєння ксенобіотиком, основу патогенезу інтоксикації яким складають киснедефіцитні механізми і, зокрема, роз'єднання окисного фосфорилювання, що, повною мірою, властиво ДНОК.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках планової науково-дослідної роботи кафедри фармакології Луганського державного медичного університету «Пошук та розробка засобів фармакокорекції екстремальних киснедефіцитних станів» (№ держреєстрації 0103U005539, 2004-2008 рр).
Мета та завдання дослідження. Мета роботи пошук високоефективного засобу детоксикації в ряду координаційних сполук германію з різними біолігандами та з’ясування можливих механізмів його дії в умовах гострої ДНОК-інтоксикації.
Для досягнення поставленої мети вирішувались наступні задачі:
1. Провести скринінг потенційних антидотно-лікувальних засобів серед нових координаційних сполук германію з біолігандами різної хімічної будови на експериментальній моделі гострого отруєння ДНОК.
2. Розробити режим оптимального дозування координаційної сполуки германію з нікотинамідом (МІГУ-2) як найбільш ефективної в досліджуваних умовах експерименту.
3. Визначити параметри гострої токсичності і небезпеки МІГУ-2 при інтраперитонеальному та ДНОК при пероральному шляхах надходження в організм теплокровних
4. Вивчити вплив МІГУ-2 на динаміку стану вільнорадикальних процесів й антиоксидантного профілю в організмі щурів при гострій ДНОК-інтоксикації.
5. Оцінити вплив МІГУ-2 на стан енергетичного гомеостазу при досліджуваній формі екстремального стану.
6. Дослідити центральні етапи фармакокінетики МІГУ-2 у інтактних щурів та на моделі інтоксикації ДНОК, а також токсикокінетики ДНОК у інтактних щурів та фоні введення МІГУ-2.
7. Вивчити можливі механізми фармакокінетичного та фізико-хімічного типів взаємодії МІГУ-2 та ДНОК.
Об'єкт дослідження германійорганічні координаційні сполуки з різними біолігандами.
Предмет дослідження вивчення детоксикуючої активності координаційної сполуки германію з нікотинамідом в умовах гострого отруєння ДНОК.
Методи дослідження. Для досягнення поставленої мети використовувався комплексний методичний підхід, що включає фармакологічні, токсикологічні, біохімічні, біофізичні, фізико-хімічні та математичні методи дослідження із залученням методів експериментальної фармакотерапії.
Наукова новизна одержаних результатів. У роботі вперше пред­ставлено теоретичне обґрунтування й експериментальне підтвердження доцільності пошуку нових ефективних антидотно-лікувальних засобів при ДНОК-інтоксикації серед оригінальних координаційних сполук германію з різними біолігандами. Вперше методом покрокового регресійного аналізу проведена оптимізація режиму дозування координаційної сполуки германію з нікотинамідом в умовах гострого перорального отруєння ДНОК. Отримані нові параметри токсикометрії МІГУ-2 при інтраперитонеальному введенні.
Вперше вивчені нові сторони фармакодинаміки МІГУ-2 (антиоксидантний профіль та енергетичний гомеостаз) й особливості його фармакокінетики в умовах інтоксикації, що моделюється, а також можливі механізми фізико-хімічної та фармакокінетичної взаємодії отрути і потенційного антидота.
Практична значимість одержаних результатів. За матеріалами експериментальних досліджень отримано деклараційний патент України № 13726 від 17.04.2006 Спосіб детоксикації організму при гострому пероральному отруєнні динітроортокрезолом”.
Отримані у роботі дані дозволили намітити один з раціональних шляхів цілеспрямованого синтезу нових координаціних сполук металів з біолігандами, які володіють протекторною активністю при екстремальних киснедефіцитних станах, що використовується у роботі співробітників кафедри загальної хімії і полімерів Одеського національного університету ім. І.І. Мечникова.
Результати дослідження можуть слугувати експериментальним обгрунтуванням для клінічних досліджень в частині оптимізації лікарської профілактики і фармакотерапії гострої та хронічної патології хімічної етіології.
Положення та висновки роботи впроваджені в учбовий процес і використовуються у лекційному курсі та на практичних заняттях на кафедрах: фармакології Тернопільського державного медичного університету та Львівського національного медичного університету; загальної та клінічної фармакології Одеського державного медичного університету; фармакології та клінічної фармакології Дніпропетровської державної медичної академії, а також на кафедрі клінічної фармакології з фармацевтичною опікою Національного фармацевтичного університету.
Особистий внесок дисертанта. Автором самостійно був проведений патентно-інформаційний пошук, у т.ч. за допомогою медичних пошукових серверів мережі Інтернет, визначені мета і задачі дослідження, методичні підходи, розроблені експериментальні моделі, у відповідності з якими особисто виконані експериментальні дослідження. Проведена математична обробка та зроблено аналіз отриманих результатів, їх оформлення у вигляді таблиць та графіків, сформульовані висновки роботи, опубліковані загальні положення дисертації. Співавтори опублікованих робіт надавали консультативну допомогу з методичних і теоретичних питань.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідалися й одержали позитивну оцінку на: VIII з‘їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Івано-Франківськ, 2005); I Регіональній науково-практичній конференції Перспективи розвитку фармацевтичної науки та практики в Україні” (Луганськ, 2005); XLVIII Підсумковій науково-практичній конференції Здобутки клінічної і експериментальної медицини” (Тернопіль, 2005); VI Всеукраїнському з’їзді фармацевтів Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України” (Харків, 2005); конференції молодих вчених Актуальні проблеми фармакології та токсикології” (Київ, 2005); Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих вчених та інтернів Актуальні проблеми фундаментальної медицини” (Луганськ, 2005); ІІ Регіональній науково-практичній конференції молодих вчених та студентів Актуальні питання фармацевтичної науки та практики” (Луганськ, 2006); III Міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів та молодих вчених (Чернівці, 2006); І Міжнародній науково-практичній конференції Научно-технический прогресс и оптимизация технологического процесса создания лекарственных препаратов” (Тернополь, 2006); Науково-практичній конференції для молодих вчених та студентів Досягнення фундаментальної та прикладної медицини (англійською мовою)” (Луганськ, 2006); ІІ Регіональній науково-практичній конференції молодих вчених та студентів Актуальні питання фармацевтичної науки та практики в Україні” (Луганськ, 2006); VI Всеукраїнській науково-практичній конференції Клінічна фармація в Україні” (Харків, 2007); Всеукраїнській науково-практичній конференції Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров’я” (Луганськ, 2007).
Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 19 наукових праць, з них 6 статей в наукових журналах, затверджених ВАК України, 12 тез у збірниках праць з’їздів та конференцій, а також 1 деклараційний патент України на корисну модель.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені на 181 сторінці машинописного тексту. Робота складається із вступу, огляду літератури, розділу «Матеріали і методи досліджень», 7 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, списку використаних джерел. Покажчик літератури містить 205 вітчизняних і 115 закордонних джерел. Робота ілюстрована 19 таблицями і 32 малюнками.

bibliography

ВИСНОВКИ
У дисертації наведено теоретичне обґрунтування і нове рішення наукової задачі з пошуку антидотно-лікувальних засобів серед нового класу координаційних сполук в умовах гострого отруєння ДНОК. Детоксикуюча активність оригінального субстітуенту координаційної сполуки германію з нікотинамідом реалізується її здатністю позитивно впливати на основні ланки патогенезу ДНОК-інтоксикації, що відкриває перспективу подальшого розширення сфер застосування і впровадження цього препарату в медичну практику для корекції патології хімічної етіології.
1. У серії скринінгових досліджень на моделі гострого перорального отруєння ДНОК встановлено, що координаційні сполуки германію в дозі 100 мг/кг чинять різного ступеня лікувально-профілактичну дію в залежності від структури біоліганда. Найбільш висока детоксикуюча активність, яка перевищує таку у референтного препарата (Р<0,05), виявлена у комплексної сполуки германію з нікотинамідом (МІГУ-2). Це реалізується виживанням тварин (індекс терапевтичної ефективності дорівнює 1,69±0,07), сприятливим перебігом клінічної картини інтоксикації та віддаленням термінів загибелі щурів, отруєних ДНОК.
2. Фармакометричні дослідження з використанням покрокового регресійного аналізу дозволили розробити оптимальний режим дозування МІГУ-2 в умовах ДНОК-інтоксикації, згідно якого найбільш висока фармакотерапевтична ефективність потенційного антидота реалізується при його внутрішньоочеревинному введенні в дозі 87,34 мг/кг за 48 хвилин до початку надходження отрути в шлунок і 112,87 мг/кг через 5 хвилин після цього.
Встановлені параметри токсичності (LD16, LD50, LD84, LD99) та небезпечності (абсолютна токсичність, зона гострої токсичної дії, функція кута нахилу, сумарний та інтегральний показник токсичності) для теплокровних, у т.ч. і для людини, дозволяють віднести отруту до групи високотоксичних сполук (ІІ клас) за умов перорального введення, а досліджуваний антидотно-лікувальний засіб до практично нетоксичних сполук (V клас) при внутрішьоочеревинному застосуванні.
3. Кінетика вільнорадикальних реакцій у сироватці крові тварин, отруєних ДНОК, вказує на здатність координаційної сполуки германію з нікотинамідом у цих умовах виявляти детоксикуючі властивості, істотно модифікуючи біохемілюмінісценцію шляхом вірогідного (Р<0,05) зниження амплітуди швидкого спалаху, збільшення (у 1,6-2,3 рази) латентного періоду повільного спалаху, зниження (у середньому на 25%) амплітуди повільного спалаху і практичної нормалізації кінцевого значення інтенсивності надслабкого світіння, що свідчить про ефективне пригнічення МІГУ-2 процесів генерації та накопичення в тканинах вільних радикалів.
4. Лікувально-профілактичне застосування МІГУ-2 при ДНОК-інтоксикації попереджає формування розповсюдженої токсичної мембранопатії, на що вказує стан антиоксидантного профілю сироватки крові та тканини печінки, який забезпечує збереження прооксидантно-антиоксидантного гомеостазу в організмі отруєних щурів за рахунок попередження порушення функціонування в динаміці компонентів ферментативної (супероксиддисмутаза, каталаза) і неферментативної (тіолвмісткі біосубстрати, включаючи глутатіон відновлений) ланок антиоксидантної системи захисту організму.
5. Центральною стороною фармакодинаміки досліджуваного германійвмісткого антидотно-лікувального засобу є ефективна корекція у різні терміни від початку гострого отруєння ДНОК таких параметрів енергетичного метаболізму, як енергетичний заряд, енергетичний потенціал, індекс фосфорилювання, порівняльний коефіцієнт, термодинамічний контроль дихання за рахунок усунення дисбалансу в системі АТФ-АДФ-АМФ у гемоглобінвмістких клітинах крові, а також протекторна дія у відношенні активності ферменту, що завершує внутрішній окислювально-відновний цикл гліколізу лактатдегідрогенази.
6. Фармакокінетичний аналіз детоксикуючого ефекту координаційної сполуки германію з нікотинамідом при її внутрішньоочеревинному введенні показує, що кінетичні параметри МІГУ-2 за умов ДНОК-інтоксикації зазнають істотних змін у порівнянні з інтактною серією, а саме: збільшення константи швидкості абсорбції (у 1,35 рази) та загального кліренсу (на 18,2%) при одночасному зниженні періоду напівабсорбції (у 1,37 рази), а також підвищення величини максимальної концентрації (на 15,4%), загального об’єму розподілу (у 1,54 рази), періоду напіврозподілу (у 1,12 рази) і середнього часу перебування в організмі (на 26,15%).
Токсикокінетичні параметри ДНОК при введенні МІГУ-2 змінюються у бік збільшення періоду напівабсорбції (у 2,48 рази), періоду напіврозподілу (у 1,66 рази), константи швидкості елімінації (на 29,17 %), загального кліренсу (у 1,33 рази) і зниження константи швидкості абсорбції (у 2,49 рази), максимальної концентрації отрути (у 1,72 рази), об’єму розподілу (на 42,71%), періоду напівелімінації (на 24,46%) і середнього часу перебування в організмі (на 9,06 години).
7. Експериментально доведена можливість фармакокінетичного і фізико-хімічного типів взаємодії МІГУ-2 і ДНОК. Аналіз кількісних параметрів зворотньої взаємодії з транспортними білками цих ксенобіотиків показує, що під впливом антидота різко збільшується (з 1,39·106 за 3 години до 3,32·106 за 24 години) константа асоціації комплексу "білок-ліганд", а також число місць фіксації (з 9 до 13, відповідно цим же термінам), на молекулі сироваткового протеїну, що можна розцінювати як один з ефективних механізмів підсилення природних шляхів детоксикації ДНОК за допомогою МІГУ-2.
Показано також, що МІГУ-2 дисоціює на нікотинамід і гідроксид германію, які здатні зв'язувати високотоксичний ДНОК, утворюючи при цьому водорозчинні хімічні сполуки, токсичність яких набагато менше, ніж вихідного токсичного агента.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Сердюк А.М. Оточуюче середовище та здоров’я сільского населення України / А.М. Сердюк // Еnvironmental and Occupational Health an Safety in Agriculture on the Boundary of Two Millenia. Kyiv, 1998. P. 4.
2. Plant growth regulators a technology for ecological orientated agriculture production / S.P. Ponomarenko, G.A. Jutinskaja, P.G. Zhminko [et al.] // Scientific Reports Wissenschaftliche Berichte. Journal of the University of Applied Sciences Mittweida Wissenschaftliche Zeitschrift der Hochschule Mittweida (FH) 1999. №3. P. 305-311.
3. Zhminko P.G. Use of hemocarboperfusion for prevention of delayed neurotoxic effects of aphos / P.G. Zhminko, N.G. Prodanchuk, V.N. Korol // Toxicology Letters Suppl. 2001. Vol. 1/123. P.55.
4. Жминько П.Г. Роль імунної системи і неспецифічної реактивності організму в патогенезі отруєнь фосфорорганічними пестицидами і синтетичними регуляторами росту рослин : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня докт. мед. наук : спец. 14.03.06 «Токсикологія» / П.Г. Жменько. К., 2005. 40 с.
5. Лукьянчук В.Д. Молекулярные основы механизма токсического действия и разработка принципов детоксикации динитрофенольных соединений : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня докт. мед. наук : спец. 14.03.05 «Фармакологія» / В.Д. Лукьянчук. К., 1988. 42 с.
6. Каган Ю.С. Общая токсикология пестицидов / Каган Ю.С. К. : Здоров’я, 1981. 176 с.
7. Мельников Н.А. Пестициды: Химия, технология, применение / Мельников Н.А. М. : Химия, 1987. 213 с.
8. Яблоков А.В. Ядовитая приправа: Проблемы применения ядохимикатов и пути экологизации сельского хозяйства / Яблоков А.В. М., 1990. 311 с.
9. Каган Ю.С. Глобальное значение пестицидов и особенности их биологического действия : профилактическая токсикология / Каган Ю.С. М. : Центр международных проэктов, ГКНТ, 1984. - Т. 2, Ч. 1. С. 123-134.
10. Трахтенберг И.М. Приоритетные аспекты проблем медицинской экологии в Украине (взгляд токсиколога) / И.М. Трахтенберг // Современные проблемы токсикологии. 1998. № 1. С. 5-8.
11. Кундиев Ю.И. Здоровье женщин, завнятых в сельскохозяйственным производстве Украины / Ю.И. Кундиев, А.Н. Каракашян, В.Н. Чусова // Врачебное дело. 1995. № 1-2. С. 98-103.
12. Кундиев Ю.И. Особенности адаптационных реакций у женщин, подвергающихся воздействию неблагоприятных факторов производственной и окружающей среды в сельской местности (медико-биологический мониторинг) / Ю.И. Кундиев, В.А. Стежка, М.В. Крыжановская // Журнал АМН Украины. 1997. № 4. С. 625-642.
13. Кравець Д.С. Токсикокінетика динітроортокрезолу в умовах профілактичного застосування силібору з ацетатом a-токоферолу : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : 14.03.05 «Фармакологія» / Д.С. Кравець. К., 2001. 20 с.
14. Годован В.В. Фармакологія гепатозахисної дії нових координаційних сполук германію з біолігандами: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : 14.03.05 «Фармакологія» / В.В. Годован. Одесса, 1998. 17 с.
15. Andronov D. Usage of the laser correlation spectroscopy for an estimation of a rat’s homeostasis at an experimental pathology and its correction by drugs / D. Andronov, I. Shevchenco, B. Voloshenkov // Spectroscopy of molecules and crystals : XIV Intern. Shool Seminar, 1999 year : аbstract. Odessa, 1999. P. 134.
16. Андронов Д.Ю. Лазерна кореляційна спектроскопія крові як метод фармакологічного скринінгуа : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : 14.03.05 «Фармакологія» / Д.Ю. Андронов. Одеса, 2001. 19 с.
17. Кресюн В.Й. Сравнительная фармакокинетика новых координационных соединений с биолигандами / В.Й. Кресюн, Е.Ф. Шемонаева, А.Г. Видавская // Вісник психіатрії та психофармакотерапії. 2002. № 1. С. 56-65.
18. Шемонаєва К.Ф. Фармакокінетика координаційних сполук германію з біолігандами : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : 14.03.05 «Фармакологія» / К.Ф. Шемонаєва. Одеса, 2003. 20 с.
19. Відавська Г.Г. Фармакокінетика нових біологічно активних речовин на основі оксіетилідендифосфонату германію з нікотиновою кислотою, нікотинамідом і магнієм : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : 14.03.05 «Фармакологія» / Г.Г. Відавська. Одеса, 2003. 19 с.
20. Шевченко І.М. Функціональний стан імунної системи при експериментальному токсичному гепатиті / І.М. Шевченко, С.П. Пашолок // Одеський медичний журнал. 2004. № 5. С. 23-27.
21. Шевченко І.М. Гепатопротектори в фармакологічній корекції функціонального стану імунної системи при експериментальному токсичному гепатиті : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : 14.03.05 «Фармакологія» / І.М. Шевченко. Одеса, 2005. 19 с.
22. Лук’янчук В.Д. Вплив координаційної сполуки германію з нікотиновою кислотою на кінетику рівня парамагнітних центрів гепатоцитів у щурів в умовах гіпоксії замкнутого простору / В.Д. Лук’янчук, О.Д. Немятих, Л.В. Савченкова // Ліки. 2002. № 5-6. С. 81-85.
23. Лукьянчук В.Д. Влияние координационного соединения германия с никотиновой кислотой на активность ферментов энергетического обмена при экстремальном кислороддефицитном состоянии / В.Д. Лукьянчук, О.Д. Немятых // Український журнал екстремальної медицини ім Г.О. Можаєва. 2003. № 1. С. 62-66.
24. Немятих О.Д. Пошук засобів профілактики гіпоксії замкнутого простору автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. фарм. наук : 14.03.05 «Фармакологія» / О.Д. Немятих. Харків, 2004. 21 с.
25. Чадова Л.В. Скринінг і порівняльна оцінка ефективності протиішемічних засобів серед координаційних сполук германію з біолігандами при гострій цереброваскулярній недостатності / Л.В. Чадова, І.Й. Сейфулліна, В.М. Ткаченко // Одеський медичний журнал. 2005. № 6. С. 19-22.
26. Чадова Л.В. Біохемілюмінесцентний аналіз церебропротекторної активності координаційної сполуки германію з нікотиновою кислотою при гострій ішемії головного мозку / В.Д. Лук’янчук, Л.В. Чадова // Фармацевтічній журнал. 2006. № 4. C. 54-59.
27. Принципы токсиколого-гигиенической классификации пестицидов / Л.И. Медведь, Ю.И. Кундиев, Ю.С. Каган, Н.Г. Проданчук // Mat. of International conference Environmental and Occupational Health and Safety in Agriculture on the Boundary of Two Millennia. Kyiv, 1998. P. 10-11.
28. Новая гигиеническая классификация пестицидов / А.И. Потапов, В.Н. Ракитский, В.С. Турусов [и др.] // Mat. of International conference Environmental and Occupational Health and Safety in Agriculture on the Boundary of Two Millennia. Kyiv, 1998. P. 64-65.
29. Анализ существующих токсиколого-гигиенических классификаций пестицидов, новые подходы к их совершенствованию / Ю.И. Кундиев, Ю.С. Каган, Е.Н. Горбань, Л.М. Сасинович // Mat. of International conference Environmental and Occupational Health and Safety in Agriculture on the Boundary of Two Millennia. Kyiv, 1998. P. 65-66.
30. Comparison of the effect of a mitochondrial uncoupler, 2,4-DNP and adrenaline on oxygen radical production in the isolated perfused ret liver / M. Okuda, H.C. Lee, C. Kumar, B. Chance // Acta Physiol. Scand. 1992. Vol. 145, № 2. P. 159-168.
31. Effects of the nonsteroidel anti-inflammatory drug piroxicam on ret liver mitochondria / C.L. Salgueiro-Pagadigorria, A.M. Kelmer-Bracht, A. Bracht [et al.] // Comp. Biochem. Physiol C Pharmacol Toxicol Endocrinol. 1996. Vol. 113, № 1. P. 85-91.
32. Лукьянчук В.Д. Динитрофенольные соединения: токсикология, терапия и профилактика интоксикаций (обзор литературы) / В.Д. Лукьянчук // Гигиена труда и проф. заболев. 1987. № 7. С. 42-45.
33. Loffhagen N. The glucose dehydroginase-mediated energization of Acinetobacter calcoaceticus as a tool for evaluating its susceptibility to, and defense against, hazardous chemicals / N. Loffhagen, C. Hartig, W. Babel // Appl. Microbiol. Biotechnol. 1995. Vol. 42, № 5. P. 738-743.
34. Palmeira C.M. Intractions of herbicides 2,4-D and dinoseb with liver mitochondrial bioenergetics / C.M. Palmeira, A.J. Moreno, V.M. Madeira // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1994. Vol. 127, № 1. P. 50-57.
35. Pre- or post-treatment with the mitochondrial uncoupler 2,4-dinitrophenol / Maragos, F. William, W.F. Maragos [et al.] / Brain Res. 2003. № 21. Р. 312-316.
36. Anari M.R. Modulatory effect of hyperthermia on hepatic microsomal cytochrome P-450 in mice / M.R. Anari, K.W. Renton // Biochem. Pharmacol. 1993. Vol. 46, № 2. P. 307-310.
37. Interection of F1-ATPase and its inhibitor peptide. Effect of dinitrophenol, nucleotides and anions / C. Miguel, I. Encio, N. Lopez-Moratalla [et al.] // Int. J. Biochem. 1988. Vol. 20, № 9. P. 983-987.
38. Соболев В.И. Калоригенный эффект катехоламинов на фоне динитрофенольной интоксикации / В.И. Соболев // Проблемы эндокринологии. 1977. Т. 23, № 3. С. 111-116.
39. Uncoupling effect of polyunsaturated fatty acid deficiency in isolated rat hepatocytes:effect on glycerol metabolism / M.A. Piquet, E. Fontaine, B. Sibille [et al.] // Biochem J. 1996. Vol. 317, № 3. P. 667-674.
40. Антонов В.Ф. Липиды и ионная проницаемость / Антонов В.Ф. М. : Наука, 1982. 151 с.
41. Сичанова Е.В. Влияние силибора на процесс перекисного окисления липидов при острой интоксикации динитроортокрезолом / Е.В. Сичанова // Вісник проблем біології та медицини. 1998. № 21. С. 131 -135.
42. Січанова О.В. Вплив силібору на деякі показники стану антиоксидантної системи організму при гострій інтоксикації динітроортокрезолом / О.В. Січанова // Український медичний альманах. 1998. № 6. С. 114-116.
43. Каган В.Е. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов. Биофизика: Итоги науки и техники / В.Е. Каган, О.Н. Орлов, Л.Л. Прилипко. М. : ВИНИТИ АН СССР, 1986. 134 с.
44. Сичанова Е.В. Влияние динитроортокрезола на некоторые показатели состояния антиоксидантной системы организма / Е.В. Сичанова, Н.Г. Борулько, Е.А. Лысенко // Актуальні проблеми екогігієни і токсикології : міжнар. наук.-практ. конф. : тези доп. К., 1998. С. 239-241.
45. Genotoxic risk assotiated with pesticides: avidences on short-ferm tests / P. Hrelia, M. Moroffi, M. Scoffi [et al.] // Pharmacol. res. 1991. Vol. 22, № 3. P. 93.
46. Ибрагимова В.И. Морфологические сдвиги в органах экспериментальных животных при длительном воздействии ДНОК / В.И. Ибрагимова, А.А. Ахмерова, В.В. Федина // Проблемы гигиены и организации здравоохранения в Узбекистане. Ташкент, 1975. Вып. 3. С. 167-169.
47. Куценко С. А. Основы токсикологии / Куценко С.А. Санкт-Петербург, 2002. 960 с.
48. Gallant P.E. Effects of the external ions and metabolic poisoning on the constriction of the squid giant axon after axotomy / P.E. Gallant // J. Neurosci. 1988. Vol. 8, № 5. P. 1479-1484.
49. Octanoate effects 2,4-dinitrophenol uncoupling in intact isolated ret / B. Sibille, C. Keriel, E. Fontein [et al.] // Eur. J. Biochem. 1995. Vol. 231, № 2. P. 498-502.
50. Effects of metabolic inhibitors and lectins on the menadione-dependent generation of H2O2 by rat thymocytes / A.V. Timoshenko, E.N. Loiko, S.N. Cherenkevich, H.J. Gabius // Biochem Mol. Biol. Int. 1996. Vol. 40, № 6. P. 1149-1158.
51. Korotkov S.M. Changes in the effect of Cd2+ on the respiration of isolated rat liver mitochondria after their preincubation with Ca2+, Sr2+, Ba2+, Mn2+ and ruthenium red / S.M. Korotkov, I.A. Skul`skii // Tsitologia. 1996. Vol. 38, № 4-5. P. 500-509.
52. Bordas E. Actunea pesticiduim «Dinoseb» a supra rinichioz si suprarenalelor de sobolani albi / E. Bordas, A. Zeic // Igiena med. muncs. med. soc. 1990. Vol. 39, № 1. P. 25-29.
53. McHung D. Modulation of Ca2+ channel activity by ATP metabolism and internal Mg2+ in guinea-pig basilar artery smooth muscle cells / D. McHung, D.J. Beech // J. Physiol. 1996. Vol. 492, № 2. P. 359-376.
54. Трунов В.И. Динамика морфологических и морфометрических изменений митохондрий гепатоцитов при интоксикации динитрофенольными пестицидами / В.И. Трунов, В.Д. Лукьянчук // Фармакология и токсикология. 1988. № 23. С.102-106.
55. The rice culture filtrate of Bacillus cereus isolated from emetic-type food poisoning causes mitochondrial swelling in a HEp-2 cell / N. Sakurai, K.A. Koike, Y. Irie, H. Hayashi // Microbiol Immunol. 1994. Vol. 38, № 5. P. 337-343.
56. Priebe L. Functional interaction between K (ATP) channels and the Na+-K+ pump in metabolically inhibited cells of the guinea-pig / L. Priebe, M. Friedrich, K. Benndorf // J. Physiol. 1996. Vol. 492, № 2. P. 405-417.
57. Doolette D.J. Mechanism of adenosine accumulation in the hippocampal slice during energy deprivation / D.J. Doolette // Neurochem. Int. 1997. Vol. 30, № 2. P. 211-223.
58. Буркацкая Е.И. Токсикология динитрофенольных пестицидов и профилактика интоксикации при работе с ними : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня докт. мед. наук : 14.00.07 / Е.И. Буркацкая. К., 1974. 52 с.
59. Oxidative phosphorylation in intact hepatocytes: quantitative characterization of the mechanisms of change in efficiency and cellular consequences / X. Leverve, B. Sibille, A. Devin [et al.] // Mol Cell Biochem. 1998. Vol. 184, № 1-2. P. 53-65.
60. Кравец Д.С. Токсикология динитрофенольных соединений и лечение вызванных ими отравлений (обзор) / Д.С. Кравец, Е.Л. Левицкий, Е.В. Сичанова // Современные проблемы токсикологии. 2000. № 3. С. 16-20.
61. Shormanov V.K. The determination of toxic compounds with a dinitrophenol structure in biological fluids / V.K. Shormanov, I.A. Fursova // Sud. Med. Ekspert. 1995. Vol. 38, № 3. P. 33-36.
62. Буркацкая К.Н. Медицинское обследование лиц, работающих с пестицидами / К.Н. Буркацкая, В.В. Иванова, Г.Г. Лысина. К. : 3доров'я, 1978. 184 с.
63. Chromosome aberrations in vitro related to cytotoxicity of nonmutagenic chemicals and metabolic poisons / C.A. Hilliard, M.J. Armstrong, C.I. Bradt [et al.] // Environ Mol Mutagen. 1998. Vol. 31, № 4. P. 316-326.
64. Hidalgo F.J. Oxidant-induced haemoprotein degradation in rat tissue slices: effect of bromotrichloromethane, antioxidants and chelators / F.J. Hidalgo, R. Zamora, A.L. Tappel // Biochim. Biophys. Acta. 1990. Vol. 1037, № 3. P. 313-320.
65. Teratogenicity of dinosebi role of the oliet / E. Giavini, M.Z. Broceia, M. Ptati [et al.] // Bull. Environ. Contam. and Toxicol. 1989. Vol. 43, № 2. P. 215-219.
66. World health Organization: Recommended Health Based Limits in Occupational Exposure to Pesticides. Geneva, 1982. P. 85-107.
67. Лук'янчук В.Д. Вплив силібору на мо­дифікацію хемобіокінетики динітроортокрезолу / В.Д. Лук'янчук, О.В. Січанова, Д.С. Кравець // Ліки. 1999. № 2. С. 86-90.
68. Кравец Д.С. Токсикокинетика динитроортокрезола в условиях острого отравления / Д.С. Кравець // Актуальные проблемы токсикологии: научн. конф. посвященная 75-летию со дня рождения член-корр. НАН, АМН Украины, профессора, д. мед. н. Ю.С. Кагана: тез. докл. Киев, 1999. С. 46-47.
69. Сичанова Е.В. Экспериментальное обоснование использования силибора для профилактики интоксикации динитроортокрезолом : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : 14.03.05 «Фармакологія» / Е.В. Сичанова. К., 1999. 42 с.
70. Кравець Д.С. Детоксикація організму силібором в комбінації з вітаміном Е на етапі біотранспорту в умовах гострого отруєння ДНОК / Д.С. Кравець // Інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров’я № 17. Луганськ, 2000. 3 с.
71. Лукьянчук В.Д. Характеристика биотранспорта динитроортокрезола на фоне применения средств комбинированной детоксикации / В.Д. Лукьянчук, Д.С. Кравец // Актуальные проблемы медицины труда и экологии Донбасса: матер. междунар. научн.-практ. конф., посвященной 75-летию НИИ медико-экологических проблем Донбасса и угольной промышленности : сборник статей. Донецк, 2000. С. 179-180.
72. Лакин К.М. Биотрансформация лекарственных веществ / К.М. Лакин, Ю.Ф. Крылов. М. : Медицина, 1981. 344 с.
73. Кравець Д.С. Вплив комбінації силібору з вітаміном Е на характер розподілу динітроортокрезолу в організмі / Д.С. Кравець // VIII конгрес Світової Федерації Українських лікарських товариств : тези доп. Львів-Трускавець, 2000. С. 450.
74. Кравец Д.С. Хемобиокинетика динитроортокрезола и ее модификация комбинацией лекарственных средств / Д.С. Кравец // Информационный листок о нововведении в системе здравоохранения № 36. Луганск, 2000. 4 с.
75. Лукьянчук В.Д. Молекулярные механизмы взаимодействия сывороточного альбумина с динитроортокрезолом / В.Д. Лукьянчук // Вопросы мед. химии. 1983. № 2. С. 8-11.
76. Сродство к сывороточному альбумину как показатель биологической активности ксенобиотиков / А.И. Луйк, В.Д. Лукьянчук, О.И. Лебедь [и др.] // Докл. Акад. наук СССР. 1982. Т. 268, № 2. С. 488-492.
77. Луйк А.И. Механизмы конформационной адаптации альбумина к липидам различного химического строения / А.И. Луйк, Б.С. Бравер-Чернобульская, В.Д. Лукьянчук // Биохимия. 1983. Т. 48, № 4. С. 645-651.
78. Фармакокінетичні аспекти взаємодії лікарських речовин з сироватковим альбуміном // В.Д. Лук’янчук, О.І. Луйк, І.В. Данова [та ін.] // Фармацевтичний журнал. 1986. № 3. С. 31-34.
79. Лук’янчук В.Д. Вплив силібору, ацетату a-токоферолу та їх комбінації на комплексоутворювання сироваткових білків з динітроортокрезолом / В.Д. Лук’янчук, Д.С. Кравець // Ліки. 2000. №5. С. 83-85.
80. Toxicity of bile acids on the electron transport chain of isolated rat liver mitochondria / S. Krahenbuhl, C. Talos, S. Fischer, J. Reichen // Hepatology. 1994. Vol. 19, № 2. P. 471-479.
81. Лукьянчук В.Д. Метод определения динитроортокрезола в органах и тканях / В.Д. Лукьянчук, Д.С. Кравец // Современные проблемы токсикологии. 1999. № 4. С. 39-40.
82. Пат. 33477А Україна, МКІ А 61 К 5/0205. Спосіб індикації динітроортокрезолу / Лук’янчук В.Д., Кравець Д.С., Гур’янов Б.М., Савченкова Л.В.; заявники та патентовласники Луг. держ. мед. ун-т. заявл. 25.02.1999; опубл. 15.02.2001. Бюл. № 1.
83. Кравець Д.С. Визначення динітроортокрезолу в органах та тканинах організму / Д.С. Кравець // Інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров’я №18-99. Луганськ, 1999. 3 с.
84. Приваленко М.М. Влияние легалона на проницаемость клеточных мембран при экспериментальных токсических поражениях печени / М.М. Приваленко, А.С. Логинов, Т.В.