ФАРМАКОЛОГІЧНЕ ВИВЧЕННЯ ПРОТИВИРАЗКОВОЇ АКТИВНОСТІ СУПЕРОКСИДДИСМУТАЗИ : Фармакологическое изучение противоязвенными АКТИВНОСТИ супероксиддисмутазы

brief description

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

КУЦЕНКО ТЕТЯНА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК: 615.35.015:577.15:615.243:615.272

ФАРМАКОЛОГІЧНЕ ВИВЧЕННЯ ПРОТИВИРАЗКОВОЇ АКТИВНОСТІ СУПЕРОКСИДДИСМУТАЗИ

14.03.05 фармакологія

Дисертація
на здобуття вченого ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
д.м.н., проф. С.М. Дроговоз

Харків 2004

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ.

4

ВСТУП..

6

РОЗДІЛ 1

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ТА ПЕРСПЕКТИВИ ЗАСТОСУВАННЯ СОД ПРИ ВХ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

12

1.1.

Невирішені проблеми противиразкової терапії..

12

1.2.

Роль процесів ВРО в патогенезі ВХ.

20

1.3.

Фізіологічна роль та фармакологічна характеристика СОД..

31

РОЗДІЛ 2

ОБ`ЄКТ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ.

40

РОЗДІЛ 3

ВИВЧЕННЯ ПРОТИВИРАЗКОВОЇ АКТИВНОСТІ СОД ПРИ ГОСТРОМУ ВИРАЗКОВОМУ УРАЖЕННІ ШЛУНКУ, ЇЇ ВПЛИВУ НА ФУНКЦІОНАЛЬНІ ПОКАЗНИКИ ШКТ ТА ВСТАНОВЛЕННЯ ХРОНОФАРМАКОЛОГІЧНИХ ОСОБЛИВОСТЕЙ ДІЇ СОД..

59

3.1.

Скринінгове дослідження противиразкової дії СОД на моделі спирто-преднізолонової виразки у щурів................

59

3.2.

Вивчення впливу СОД на функціональні показники роботи ШКТ

65

3.2.1.

Вивчення впливу СОД на секреторну функцію шлунку

66

3.2.2.

Вивчення впливу СОД на моторно-евакуаторну функцію ШКТ.

67

3.3.

Вивчення хронофармакологічної залежності противиразкової дії СОД...

68

РОЗДІЛ 4

ВИВЧЕННЯ ПРОТИВИРАЗКОВОЇ АКТИВНОСТІ СОД ПРИ СУБХРОНІЧНОМУ ВИРАЗКОВОМУ УРАЖЕННІ ШЛУНКУ ТА ПРИ НПЗЗ-ГАСТРОПАТІЯХ..

77

4.1.

Вивчення противиразкової дії СОД на моделі аспіринової виразки у щурів при профілактичному режимі введення.

78

4.2.

Вивчення противиразкової дії СОД на моделі аспіринової виразки у щурів при лікувальному режимі введення..

83

4.3.

Вивчення противиразкової дії СОД на моделі аспіринової виразки у щурів при лікувально-профілактичному режимі введення..

88

4.4.

Гістологічне вивчення впливу СОД на перебіг субхронічного виразкового ураження шлунку

98

4.5.

Експериментальне обґрунтування застосування СОД як коректора ускладнень фармакотерапії НПЗЗ..

107

РОЗДІЛ 5

ВИВЧЕННЯ ПРОТИВИРАЗКОВОЇ АКТИВНОСТІ СОД ТА ПОРІВНЯННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ КОМБІНОВАНОЇ ТЕРАПІЇ ПРИ ХРОНІЧНОМУ ВИРАЗКОВОМУ УРАЖЕННІ ШЛУНКУ..

117

5.1.

Вивчення противиразкової дії СОД на моделі ацетатної виразки у щурів при профілактичному режимі введення..

117

5.2.

Вивчення противиразкової дії СОД на моделі ацетатної виразки у щурів при лікувальному режимі введення.

122

5.3.

Вивчення противиразкової дії СОД на моделі ацетатної виразки у щурів при лікувально-профілактичному режимі введення.

126

5.4.

Порівняльне вивчення ефективності комбінацій СОД із сучасними противиразковими препаратами при хронічному виразковому ураженні шлунку....

136

РОЗДІЛ 6

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ.

142

ВИСНОВКИ..

170

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

172

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АДФ аденозиндифосфорна кислота
АОС антиоксидантна система
АТФ аденозинтрифосфорна кислота
АФК активні форми кисню
ВГ відновлений глутатіон
Віт. Е вітамін Е
ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров`я
ВРО вільно-радикальне окислення
ВХ виразкова хвороба
ДК дієнові кон`югати
ДНК дезоксирібонуклеїнова кислота
ДФЦ Державний фармакологічний центр
ЕБС емоційно-больовий стрес
ІХС ішемічна хвороба серця
Кат каталаза
ЛР лікувальний режим введення
Л-ПР лікувально-профілактичний режим введення
МДА малоновий діальдегід
МОЗ Міністерство охорони здоров`я
НАД - нікотинаміддинуклеотид
НАД-іЦДГ НАД-залежна ізоцитратдегідрогеназа
НДР науково-дослідна робота
НПЗЗ нестероїдні протизапальні засоби
НФаУ Національний фармацевтичний університет
ПОЛ перекисне окислення ліпідів
ПР профілактичний режим введення
СОД - супероксиддисмутаза
СОШ слизова оболонка шлунку
СЧВ системний червоний вовчак
УФ ультрафіолетовий
цАМФ циклічний аденозинмонофосфат
ЦНС центральна нервова система
ЦС - цитратсинтаза
ЧАЕС Чорнобильська атомна електростанція
ШКТ шлунково-кишковий тракт
GLP Good laboratory practice

HP Helicobacter pylori

ВСТУП

Актуальність теми.
Проблема ВХ посідає центральне місце в гастроентерології. Це пов`язане як з її поширеністю, так і з соціальною та економічною (тому що ВХ вражає здебільшого осіб працездатного віку) значущістю [3, 39, 48, 73, 80, 81, 86, 102, 113, 118, 135, 145, 159].
Стрімке поширення ВХ пов`язують з урбанізацією, емоційною перенапругою, порушенням ритму життя, нераціональним харчуванням, забрудненням навколишнього середовища [113, 135].
Дані світової статистики свідчать, що ВХ є одним з найчастіших захворювань внутрішніх органів: 6-10% дорослого населення страждає на ВХ [14, 71, 80].
У країнах Східної Європи за останні десятиріччя відбулося навіть збільшення захворюваності. Зокрема, в Україні частота ВХ складає 7 випадків на 1000 населення, в Білорусі 5, в Молдові 5,4, в Росії 4,9 [102, 119].
В Україні у зв`язку з несприятливими соціально-економічними та екологічними факторами, урбанізацією, частими стресами, недостатнім харчуванням захворюваність на ВХ продовжує зростати [53, 126, 135, 150]. Згідно зі статистикою, ВХ в Україні посідає друге місце (після хронічних гастритів та дуоденітів) та останніми роками складає 20-30% від всіх захворювань органів травлення серед дорослого населення [53].
При цьому привертає увагу досить висока частота атипічних форм та появи ускладнень захворювання [69, 81, 102, 116]. Важливо, що з 1979 року смертність незалежно від локалізації виразки не знизилася [102].
Хронічний рецидивуючий перебіг, поліетіологічність та поліпатогенетичність, поліморфізм клінічних проявів, тяжкі ускладнення, що характеризують ВХ, а також з`ясування ролі хелікобактерної інфекції у розвитку захворювання, створюють певні труднощі для його успішного лікування. Тому, не дивлячись на наявність чисельних методів лікування ВХ та великої кількості противиразкових препаратів, проблема лікування даної патології залишається невирішеною [8, 34, 39, 55, 57, 58, 74, 108, 118, 148].
Широке застосування антисекреторних та антибактеріальних препаратів відображає досить однобічний підхід, який свідчить про те, що навіть ці нові програми лікування, істотно не змінюють загальних показників захворюваності, рецидивування, госпіталізації, інвалідізації, виникнення ускладнень та летальності внаслідок ВХ [3, 17, 39, 50, 51, 58, 118].
Питання лікування виразкових уражень гастродуоденальної ділянки активно дискутуються в науковій літературі, однак, на сьогодні залишаються далекими від повного з`ясування, що в цілому доводить актуальність продовження досліджень з пошуку та створення противиразкових засобів.
Особливості етіології та патогенеза ВХ вказують на необхідність створення нових, ефективних та безпечних, противиразкових засобів бажано природного походження, здатних одночасно впливати на різні ланки патогенезу ВХ, призводячи до нормалізації систем гомеостазу [14, 39, 58, 68, 113, 132, 150, 159, 165, 189, 205, 232].
Зацікавлення з цього приводу викликає антиоксидантна терапія ВХ, тому що процеси ВРО, за сучасними уявленнями, відіграють важливу роль в патогенезі даного захворювання [39, 44, 55, 58, 167, 170, 184, 189, 241].
Відомо, що традиційна фармакотерапія ВХ не призводить до нормалізації баланса «ВРО-АОС», тому останніми роками в світовій медичній практиці виник новий напрямок в лікуванні ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної ділянки застосування антиоксидантних препаратів [109].
Враховуючи вищевикладене, перспективним є створення та експериментальне обґрунтування доцільності застосування як потенційного противиразкового засобу представника ферментативної ланки антиоксидантної системи людського організму ензима СОД, що й стало об`єктом нашого дослідження.
Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертація виконана згідно плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблем МОЗ України «Створення нових лікарських препаратів на основі рослинної та природної сировини, зокрема продуктів бджільництва, для дорослих та дітей» (№ державної реєстрації 0198U007008). Частина результатів дисертаційних досліджень є фрагментом НДР на тему: «Створення на основі СОД нового антиокислювального препарату» (ДК № 8/1 99), а дисертант є співвиконавцем названої НДР.
Мета та завдання дослідження.
Метою даної роботи є експериментальне вивчення СОД як противиразкового засобу для обґрунтування доцільності її використання при ВХ.
Для досягнення вказаної мети необхідно було вирішити наступні завдання:
- теоретично обґрунтувати перспективність застосування антиоксиданта СОД при ВХ;
- провести скринінгові дослідження противиразкової активності СОД;
- довести наявність та порівняти противиразкову дію СОД на різних моделях виразкового ураження шлунка;
- порівняти противиразкову дію СОД при різних режимах введення на різних моделях експериментальних виразок;
- порівняти здатність СОД пригнічувати перебіг виразкового процесу з аналогічною дією вітаміну Е;
- дослідити вплив СОД на функціональні показники роботи ШКТ;
- вивчити здатність СОД зменшувати гастротоксичність НПЗЗ;
- з`ясувати особливості дії СОД в комплексній терапії з класичними противиразковими препаратами;
- дослідити хронофармакологічні особливості противиразкової дії СОД.
Об`єктом дослідження є рекомбінантна Cu-Zn-СОД.
Предметом дослідження є противиразкова активність рекомбінантної Cu-Zn-СОД.
Методи дослідження. При виконанні дисертаційної роботи були використані фармакологічні, біохімічні, гістологічні методи дослідження та методи математичної статистики.
Наукова новизна одержаних результатів.
Вперше встановлена та експериментально доведена противиразкова активність рекомбінантної СОД. Показане, що виражена противиразкова дія зумовлена здатністю СОД ефективно пригнічувати процеси перекисної деструкції, нормалізувати антиоксидантний статус та біоенергетичні процеси в СОШ. Вперше встановлені особливості противиразкової дії СОД, які дозволяють раціонально застосовувати її при ВХ як в моно-, так і у складі комбінованої терапії. Доведена ефективність СОД при НПЗЗ-гастропатіях та наявність хронофармакологічної залежності противиразкової дії СОД. Вперше досліджений вплив СОД на функціональні показники активності ШКТ.
Проведені дослідження дозволяють рекомендувати СОД для подальшого вивчення з метою розширення асортимента противиразкових засобів.
Наукова новизна дисертаційної роботи підтверджена деклараційним патентом на винахід № 65695А від 15.04.04р.
Практичне значення одержаних результатів.
Одержані результати стали експериментальним обґрунтуванням доцільності використання СОД при ВХ. Матеріали проведеного дослідження використані при складанні методичних рекомендацій «Оптимізація вибору антиоксидантів при виразковій хворобі». Інформація, викладена у виданих методичних рекомендаціях, впроваджена у лікувальний процес у 11 клініках та у навчальний процес у 14 вищих навчальних закладах України.
Особистий внесок здобувача.
Разом з науковим керівником визначені мета та завдання дослідження, розроблені методичні підходи до фармакологічного вивчення противиразкової активності СОД. Здобувачем особисто проведені патентно-інформаційний пошук, пошук та аналіз літературних джерел для написання огляду літератури, відпрацьовані методики, здійснені експериментальні дослідження, статистична обробка, аналіз та систематизація одержаних результатів, зроблені висновки до дисертації. Окремі біохімічні дослідження проведені на базі та спільно з центральною науково-дослідною лабораторією (ЦНДЛ) Харківського державного медичного університету та ЦНДЛ НФаУ. Гістологічні дослідження проведені на базі та спільно з кафедрою патологічної анатомії Харківської медичної академії післядипломної освіти.
Апробація роботи.
Результати дисертаційної роботи були представлені на ІІ Національному з`їзді фармакологів України (м. Дніпропетровськ, 2001р.), ІХ Російському Національному конгресі «Человек и лекарство» (м. Москва, 2002р.), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Фармація - ХХІ століття» (м. Харків, 2002р.), українській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Ліки людині» (м. Харків, 2003р.), 78й підсумковій науковій конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю (м. Чернівці, 2004р.); конференціях молодих вчених (м. Харків, 2001р.) та студентів НФаУ (м. Харків, 2002р., 2003р., 2004р.); наукових засіданнях ЦНДЛ та кафедр медико-біологічного циклу НФаУ.

Публікації.
За матеріалами дисертації опубліковано 1 монографію, 7 статей (з яких 5 статей у фахових журналах, рекомендованих Вищою атестаційною комісією України), 1 методичні рекомендації, 1 деклараційний патент на винахід, 9 тез доповідей.
Об`єм та структура дисертації.
Дисертаційна робота викладена на 200 сторінках машинопису, містить 28 таблиць, 30 рисунків, 9 фотографій. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, характеристики об`єкту та методів дослідження, 3 розділів власних експериментальних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків. Список використаних джерел містить 159 посилок на вітчизняні та 89 на закордонні літературні джерела.

bibliography

ВИСНОВКИ

В даній дисертаційній роботі теоретично обґрунтоване та експериментально проведене фармакологічне вивчення ферменту-антиоксиданту СОД як противиразкового засобу.
1.Встановлено, що СОД володіє противиразковою дією на різних моделях експериментальних виразок (гострої, субхронічної, хронічної) шлунку, яка значно (у середньому в 2 рази) перебільшує ефективність референс-препарату токоферолу ацетату. Противиразкова активність СОД залежно від моделі виразки змінюється наступним чином: спирто-преднізолонова (77,48%) > аспіринова (62,11%) > ацетатна (42,02%). Встановлена умовно-терапевтична доза СОД за противиразковою дією 20 мкг/кг.
2.Противиразкова дія СОД реалізується через зниження інтенсивності ВРО, підвищення антиоксидантного статусу та біоенергетичного обміну у СОШ.
3.СОД має противиразкову активність при 3 режимах введення (ПР, ЛР, Л-ПР), що дозволяє використовувати останню як з профілактичною (в міжрецидивний період), так і з лікувальною (у період загострення) метою. Максимальна противиразкова активність СОД відмічена при лікувально-профілактичному режимі, мінімальна при профілактичному.
4.Доведена здатність СОД зменшувати гастротоксичність НПЗЗ, яка у середньому майже у 2 рази перевищує аналогічну дію у токоферолу ацетату. Встановлений ефект дозволяє рекомендувати СОД як коректор фармакотерапії НПЗЗ (індометацином, бутадіоном, ортофеном, аспірином).
5.Включення СОД у схему комплексної противиразкової терапії разом з класичними противиразковими засобами дозволяє достовірно покращити результати лікування, що виражається у достовірному зниженні площі виразкового ураження порівняно з монотерапією та може бути використане для оптимізації терапії ВХ: зменшення дози або кількості базисних препаратів в комплексній схемі, підвищенні ефективності терапії при ускладненому перебігу хвороби.
6.Встановлено, що СОД не впливає на секрецію та моторику ШКТ. Відсутність антисекреторної дії у СОД дає можливість застосовувати останню при ВХ зі зниженою та нормальною кислотністю, а також в комплексній терапії ВХ з підвищеною кислотністю (у поєднанні з антисекреторними засобами).
7.Встановлена наявність хронофармакологічної залежності противиразкової дії СОД, яка має значення при складанні схем раціональної терапії даним антиоксидантом, зокрема корекції дози або частоти вживання залежно від пори року.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абдуллаев А.Х., Мустанов Т.Б., Шоисламов Б.Ш. Влияние моноаммонийной соли глицирризиновой кислоты на лечение нервно-рефлекторных язв желудка // Тез. доп. ІІ Нац. з`їзду фармакологів України, 1-4 жовтня 2001р. Дніпропетровськ, 2001. С. 3.
2. Абрагамович О.О., Павловський М.П., Виговський В.П. Диференційована оцінка стану перекисного окислення ліпідів та антиоксидантної системи у хворих у віддаленому періоді після резекції шлунка // Лікарська справа. 1994. - № 3-4. С. 72-75.
3. Абрамова Т.Г., Бурлак Н.П., Мошко Ю.А. Показатели основных иммунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов в крови у больных язвенной болезнью в стадии обострения // Гастроентерологія: Міжвід. зб. Вип. 28. Дніпропетровськ, 1999. С. 331-333.
4. Алексеев В., Яковлев В., Полунина Т. Профилактика и лечение изъязвлений в желудке и двенадцатиперстной кишке, обусловленных нестероидными противовоспалительными препаратами // Врач. 1996. -№10. С. 15-16.
5. Алексеева А.В., Муравьев Ю.В. Подходы к прогнозированию риска возникновения гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами // Терапевтический архив. 2000. - Т. 72, №5. С. 25-28.
6. Андреева А.И., Шарова С.А. Некоторые показатели влияния пиразидола на желудочно-кишечный тракт // Фармакология и токсикология. 1978.- №4. С. 428-432.
7. Бабенко О.І. Застосування синглетно-кисневої терапії у лікуванні виразкової хвороби дванадцятипалої кишки // Сучасна гастроентерологія. 2002. - №4 (10). С. 42-44.
8. Барчук М.А., Прилепова І.А. Динаміка показників перекисного окислення ліпідів та ферментної ланки антирадикального захисту під впливом лікування пацієнтів з виразковою хворобою // Сучасна гастроентерологія. 2002. - №2 (8). С. 59-61.
9. Березнякова М.Е., Бездетко Е.П., Кононенко Н.Н. Биологические ритмы в физиологии и патологии // „Лекарства человеку”: Сб. науч. тр. - Т. XVI, № 1-2. Х., 2001. С. 70-75.
10.Березнякова М.Е., Бездетко Е.П., Кононенко Н.Н. Влияние сезонных и суточных биоритмов на фармакологический эффект и токсичность лекарственных средств // „Лекарства человеку”: Сб. науч. тр. Т. XVI, № 1-2. - Х., 2001. С. 76-82.
11.Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. - №4. С. 21-25.
12.Бурнусус З.И., Сурай П.Ф., Бурнусус К.Г. Определение α-токоферола в сыворотке крови // Лабораторное дело. 1991. - №4. - С. 49-51.
13.Бутов М.А. Об этиологии и патогенезе язвенной болезни // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. - №5. С. 5-9.
14.Бутов М.А., Алебастров А.П., Кузнецов П.С. Характеристика различных вариантов комплексного лечения язвенной болезни // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003.- №5. С. 31-34.
15.Буюклинская О.В., Ходасевич Л.С., Крылов И.А. Превентивное действие каротинсодержащих препаратов на модели острого гастрита // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. Т.64, №1. С. 53-56.
16.Василюк В.М., Фаренюк С.Г., Василюк В.В. Способи моделювання виразок шлунка // Лікарська справа. 1997. - №3. С. 36-40.
17.Верткин А.Л., Мартынов А.И., Колобов С.В. Побочные эффекты антигеликобактерной терапии: прогностические критерии их развития и коррекция // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000. - №1. С. 34-38.
18.Гірін С.В. Сумісна дія ксенобіотиків на стан антиоксидантної системи організму // Украинский биохимический журнал. 1999. Т.71, №1. С. 103-107.
19.Гончарик И.И. Болезни желудка и кишечника: Справ. пособие. Мн.: Выш. шк., 1994. 160с.
20.Горчакова Н.О., Олійник С.А., Гаркава К.Г. Антиоксидантні засоби необхідні компоненти комплексної фармакотерапії // Фітотерапія в Україні. 2000. - №1. С. 7-13.
21.Гребенева Л.С., Насонова С.В., Цветкова Л.И. Побочные эффекты лечения нестероидными противовоспалительными препаратами и пути их коррекции // Клиническая медицина. 1997. - Т. 75, №5. С. 42-45.
22.Григорьев П.Я., Исаков В.А. Этиологические и патогенетические подходы к лечению язвенной болезни // Терапевтический архив. 1991.- Т.63, №2. С. 27-30.
23.Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Повреждения желудка и двенадцатиперстной кишки при лечении нестероидными противовоспалительными препаратами // Клиническая медицина. 1997. - Т. 75, №3. С. 69-71.
24.Губський Ю.І. Біологічна хімія: Підручник. К.-Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. 508с.
25.Гурин Н.Н., Логунов К.В. Медикаментозные язвы желудка взгляды последних лет // Терапевтический архив. 1998. - №8. С. 84-85.
26.Дегтярева И.И., Тотева Э.Ц., Литинская Э.В. Уровень перекисного окисления липидов и концентрация витамина Е при лечении больных язвенной болезнью // Клиническая медицина. 1991. - Т. 69, №7. С. 38-42.
27.Дегтярева С.С., Кондратенко Е.И., Теплый Д.Я. Околосуточные колебания процессов перекисного окисления липидов в печени самок крыс при холодовом воздействии и предварительном введении витамина Е // Итоговая науч. конф. АГПУ, г. Астрахань, 26 мая 2000: Тез. докл.: Ботаніка, Зоология, Физиология. Астрахань, 2000. С. 46.
28.Демидов В.М., Торбинський А.А., Марков В.О. Ліпосомальна форма даларгіну виявляє антиоксидантні ефекти за умов експериментальної виразкової хвороби у щурів // Гастроентерологія: Міжвід. зб. Вип. 30. Дніпропетровськ, 2000. С. 199-203.
29.Деримедведь Л.В., Черепак Л.Н. Хронофармакологическая зависимость противовоспалительного действия супероксиддисмутазы // Таврический медикобиологический вестник. 2000. - Т. 3, № 1-2. С. 132-134.
30.Деримедвідь Л.В. Фармакологічне вивчення гепатозахисної дії супероксиддисмутази: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. К., 1995. 20с.
31.Деримедвідь Л.В. Фармакологічне дослідження гепатозахисної дії рекомбінантної супероксиддисмутази при хронічних гепатитах // Ліки. 1999. - №3-4. С. 14-17.
32.Деримедвідь Л.В., Черепак Л.М., Каліл Хайдер. Вивчення протизапальних якостей екзогенної супероксиддисмутази // Сучасні проблеми фармації: Тез. доп. Респ. наук.-практ. конф. Х., 1994. С. 246.
33.Деримедвідь Л.В., Черепак Л.М., Негодяєва С.В. Вивчення протизапальної активності рекомбінантної супероксиддисмутази // Тез. доп. студ. наук. конф., присвяч. 75-річчю УкрФА. Х., 1996. С. 90.
34.Дземан М.І. Загальноадаптивні реакції організму у хворих на виразкову хворобу (пептичну виразку) // Гастроентерологія: Міжвід. зб. Вип. 31. Дніпропетровськ, 2000. С. 36-40.
35.Дзяк Г.В., Степанов Ю.М., Гриценко В.І. Сучасний погляд на гастропатії, викликані нестероїдними протизапальними препаратами. Целекоксиб і стан секреторної функції шлунка // Сучасна гастроентерологія. 2003. - №1 (11). С. 4-10.
36.Доклінічні дослідження лікарських засобів: Метод. рек. / За ред. чл.-кор. АМН України О.В. Стефанова. К.: «Авіценна», 2001. 528с.
37.Дубинина Е.Е. Характеристика внеклеточной супероксиддисмутазы // Вопросы медицинской химии. 1995. - Т. 41, № 6. С. 8-12.
38.Дудченко М.А. Дифференциальные подходы в лечении язвенной болезни // Вестник проблем современной медицины. 1995. - №5. С. 65-69.
39.Дуць Р.П. Використання даларгіну та магнітотерапії в комплексному лікуванні гастродуоденальних виразок // Гастроентерологія: Міжвід. зб.- Вип. 31. Дніпропетровськ, 2000. С. 309-314.
40.Дядик О.І., Ларина Т.Ф., Галаєва Я.Ю. Ускладнення терапії нестероїдними протизапальними препаратами // Ліки. 1998. - №2. С.48-54.
41.Зарудий Р.Ф., Мышкин В.А., Зарудий Ф.С. Противоязвенное действие дибунола (тонарола) // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. - Т. 61, №5. С. 21-23.
42.Звершхановский Ф.А., Вайнштейн С.Г. Свободно-радикальное окисление липидов и антиоксидантная система в патогенезе гастродуоденальных изъязвлений // Врачебное дело. 1987. - №9. С. 42-47.
43.Звершхановский Ф.А., Симонян М.А., Вайнштейн С.Г. Протективное действие супероксиддисмутазы на поражение слизистой оболочки желудка крыс при эмоционально-болевом стрессе // Вопросы медицинской химии. 1987. - №3. С. 49-53.
44.Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И., Дахер Джордж М. Патогенетические механизмы липопероксидации и антирадикальной защиты в развитии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Сучасна гастроентерологія. 2002. - №1 (7). С. 49-51.
45.Зиганшина Л.Е., Зиганшин А.У. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств: механизмы возникновения и возможности лекарственной коррекции // Казанский медицинский журнал. 1997. - Т. 78, №3. С. 213-217.
46.Зиганшина Л.Е., Султанова А.Ф., Хазиахметова В.Н. Новые подходы к прогнозированию риска развития гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. Т. 65, №2. С.49-52.
47.Зиновьев Е.В. Применение препарата эритроцитарной СОД в комплексной терапии ожогового шока (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2000. 18с.
48.Зоря А.В. Особливості патофізіологічних змін при загостренні виразкової хвороби // Гастроентерологія: Міжвід. зб. Вип. 31. Дніпропетровськ, 2000. С. 32-36.
49.Зупанець І.А., Яковлева Л.В., Прописнова В.В. Обгрунтування використання комбінації етанол-преднізолон у скринінгу гастропротекторів // Клінічна фармація. 1998. - Т.2, №3. С. 29-33.
50.Ивашкин В.Т. Эрадикация инфекции Helicobacter pylori и ремиссия язвенной болезни: однозначны ли эти состояния? // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1999. - Т.9, №3. С.71-74.
51.Ивашкин В.Т., Рапопорт С.И. Новое время новые задачи гастроэнтерологии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2003. - №1. С. 10-14.
52.Ивашкин В.Т., Шептулин А.П. Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловленные НПВС // Врач. 2001. - №3. С. 22-23.
53.Калугіна С.М. Оцінка антиульцерогенної дії калефлону при моделюванні ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної ділянки // Ліки. 2001. - №3-4. С.88-91.
54.Каратеев А.Е., Насонова В.А., Муравьев Ю.В. Оценка влияния глюкокортикостероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов на развитие эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта у больных с ревматическими заболеваниями // Терапевтический архив. 1999. - №2. С. 26-30.
55.Каримов Х.Я., Даминов Ш.Н., Хорошаев В.А. Влияние перфторана на морфо-функциональное состояние органов пищеварительной системы при экспериментальной язве двенадцатиперстной кишки // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. Т. 62, №4. С. 33-36.
56.Катеренчук І.П. Пептична виразка: патогенетичні ланки виразкоутворення та рецидивування // Сучасна гастроентерологія. 2002. - №2 (8). С. 94.
57.Катеренчук І.П., Тарасовський В.О., Коршунов Г.М. Етапне лікування хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки // Гастроентерологія: Міжвід. зб. Вип. 30. Дніпропетровськ, 2000. С. 47-54.
58.Катеренчук І.П., Циганенко І.В. Застосування імуномодуляторів та антиоксидантів у комплексі профілактичних заходів хворим на виразкову хворобу // Гастроентерологія: Міжвід. зб. Вип. 28. Дніпропетровськ, 1999. С. 146-149.
59.Квитко А.Ф., Чурилова И.В., Легковицкая А.А. Применение супероксиддисмутазы в лечении ишемии конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. 2000. - №3. С. 55.
60.Ковалев В.Б., Ковзан В.В., Колчина Е.Ю. Механизмы лечебного действия биофлавоноида кверцетина (Обзор литературы) // Український медичний альманах. 1999. - Т. 2, №4. С. 176-184.
61.Коваленко В.Н. Лечение и профилактика НПВС-гастропатий // Сучасна гастроентерологія. 2001. - №2. С. 14-17.
62.Коломоец М.Ю., Мещишен И.Ф., Волошин А.И. Состояние системы глутатиона при язвенных паоражениях желудка и двенадцатиперстной кишки // Клиническая медицина. 1991. - Т. 69, №7. С. 66-68.
63.Коломоец М.Ю., Федив А.И. Содержание углеводно-белковых компонентов соединительной ткани в крови и некоторые показатели свободно-радикального окисления при язвенной болезни в динамике восстановительного лечения // Врачебное дело. 1993. - №9. С. 63-67.
64.Комаров Ф.И., Рапопорт М.И. Хронобиология и хрономедицина. М.: „Триада-Х”, 2000. 488с.
65.Компендіум 2003 лікарські препарати / За ред. В.М. Коваленка, О.П. Вікторова. К.: «Моріон», 2003. 1388с.
66.Кондратенко Е., Зайцева Н., Тимонина Л. Изменение интенсивности перекисного окисления липидов печени белых крыс в условиях длительной световой экспозиции и введения витамина Е // Итоговая науч. конф. АГПУ, г. Астрахань, 26 мая 2000: Тез. докл.: Ботаника, Зоология, Физиология. Астрахань, 2000. С. 51.
67.Корнейчук Л.М. Периодическая секреторная деятельность желудка и некоторые механизмы ее регуляции у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетанной с хроническим холециститом и хроническим панкреатитом, с учетом циркадианного ритма // Гастроентерологія: Міжвід. зб. Вип. 28. Дніпропетровськ, 1999. С. 155-159.
68.Костинська Н.Є., Галушко Н.В. Нові підходи до лікування виразкової хвороби // Клінічна фармація. 2000. - Т.5, №1. - С. 28-31.
69.Крылова С.Г., Зуева Е.П., Разина Т.Г. Сухой экстракт коры осины в экспериментальной терапии язвенной болезни желудка // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. - Т. 63, №2. С. 44-47.
70.Кузьмин-Крутейский М.И., Борисов А.Е., Шанихина В.Е. Роль ферментных антиоксидантов в патогенетической терапии длительнорубцующихся и острых гастродуоденальных язв (Клинико-эндоскопическая оценка) // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Сб. тез. СПбМАПО, 2001. С. 131-132.
71.Лазебник Л.Б., Васильев Ю.Б., Григорьев П.Я. Практическая терапия кислотозависимых заболеваний. Первое московское соглашение, 5 февраля 2003г. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. - №4. С. 3-18.
72.Маковецький В.П., Жирнов В.В. Антиоксидантна активність похідних триметилфенолу in vitro // Тез. доп. ІІ Нац. з`їзду фармакологів України, 1-4 жовтня 2001р. Дніпропетровськ, 2001. С. 159.
73.Малоштан Л.М., Башура О.Г., Ковальова Т.М. Вивчення регенеруючої та противиразкової активності настойки листя горіха волоського // Клінічна фармація. 1999. - Т. 3, №2. С. 152-155.
74.Матущак О.М., Дутка Р.Я., Кельнер З.А. Клініко-імунологічні особливості виразкової хвороби дванадцятипалої кишки при комплексній терапії з включенням ехінацеї пурпурної // Гастроентерологія: Міжвід. зб. Вип. 30. Дніпропетровськ, 2000. С. 265-269.
75.Мегро Ф. Резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. - №3. С. 71-80.
76.Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальних окислительных процессов // Успехи современной биологии. 1993. - Т. 113, Вып. 4. С. 442-455.
77.Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К. Окислительный стресс при воспалении // Успехи современной биологии. 1997. - Т.117, Вып.2. С. 155-171.
78.Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники. М.: «Медицина», 1969. 420с.
79.Методы биохимических исследований (липидный и энергетический обмен): Учебное пособие / Под ред. М.И. Прохоровой. Л.: Изд-во Ленинградского ун-та, 1982. 272с.
80.Минушкин О.Н., Зверков И.В., Елизаветина Г.А. Язвенная болезнь: Учеб. пособие для врачей. М., 1995. 152с.
81.Миронова К.А., Чернов А.Ю., Сапсай А.В. Изучение эффективности и переносимости тройной терапии препаратами Улькопрол (Омепразол), Азатрил (Азитромицин) и Тинидазол у больных с Helicobacter pylori-ассоциированной язвой желудка и двенадцатиперстной кишки // Сучасна гастроентерологія. 2003. - №1(11). С. 102-104.
82.Мороз Г.З., Дробінська О.В. Перекисне окислення ліпідів та антиоксидантна ферментативна система слизової оболонки шлунка у хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки, які постійно мешкають на забруднених радіонуклідами територіях // Український медичний часопис. 1998. - №1. С. 113-116.
83.Морозов В.П., Перелыгин В.Г., Савранский В.М. Перекисное окисление липидов в крови и тканях у больных язвенной болезнью // Клиническая медицина. 1992. - Т. 70, №2. С.75-77.
84.Моругова Т.В., Лазарева Д.Н. Влияние лекарственных средств на свободно-радикальное окисление // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. - Т. 63, №1. С. 71-75.
85.Мосійчук Л.М., Демешкіна Л.В., Кудрявцева В.Є. Ефективність застосування аутологічних цитокінів і антихелікобактерних засобів у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки // Гастроентерологія: Міжвід. зб. Вип. 32. Дніпропетровськ, 2001. С. 173-179.
86.Мягкова Л.П., Склянская О.А., Лапина Т.Л. Характер репарации слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при язвенной болезни // Клиническая медицина. 1997. - №5. С. 21-25.
87.Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (часть ІІ) // Клиническая медицина. 2000. - №4. С. 4-9.
88.Настрога Т.В. Корекція порушень стану ПОЛ-АОЗ та зсувів вищої нервової діяльності у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки // Гастроентерологія: Міжвід. зб. Вип. 31. Дніпропетровськ, 2000. С. 288-293.
89.Нейко Є.М., Бабенко О.І. Корекція розладів антиоксидантної системи при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки за допомогою біоспорину // Сучасна гастроентерологія. 2002. - №2 (8). С. 98.
90.Нетяженко В.З., Казимирко В.К., Мальцев В.І. Використання антиоксидантних комплексів для профілактики та комплексного лікування внутрішніх хвороб: Метод. рек. К., 1999. 22с.
91.Опарін А.Г., Опарін О.А., Благовещенська О.В. Активність антиоксидантної системи у пацієнтів з виразкою дванадцятипалої кишки залежно від ступеня обсіменіння слизової оболонки Helicobacter pylori // Сучасна гастроентерологія. 2002. - №2 (8). С. 99.
92.Опарін О.А. Вплив Helicobacter pylori на процеси перекисного окислення ліпідів у пацієнтів з виразковою хворобою дванадцятипалої кишки // Сучасна гастроентерологія. 2002. - №2 (8). С. 99.
93.Опарін О.А., Опарін А.Г., Благовещенська А.В. Вплив даларгіну на стан перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки // Гастроентерологія: Міжвід. зб. Вип. 32. Дніпропетровськ, 2001. С. 373-377.
94.Остапчук Н.В. Участие лизосомальных ферментов в лекарственном ульцерогенезе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1991. - Т. 111, №4. С. 384-386.
95.Остапчук О.І. Вплив антиоксидантів та омепразолу на протизапальну активність, побічну дію та фармакокінетику індометацину: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. К., 1999. 17с.
96.Парамонов Б.А., Сидельников В.О., Нечипоренко И.Ю. Применение препарата «Эрисод» в комплексной терапии респираторного дисстресс-синдрома взрослых (РДСВ) // Тез. юбилейной конф., посвящ. 100-летию организации скорой медицинской помощи в Санкт-Петербурге «Организационные и клинические аспекты работы скорой медицинской помощи». СПб., 1999. С. 105.
97.Пасечников В.Д., Мосин В.И., Вирганский А.О. Перекисное окисление липидов и антиокислительная ферментная система слизистой оболочки желудка при язвенной болезни // Терапевтический архив. 1988. - №2. С. 30-33.
98.Пасечников В.Д., Погромов А.П., Лашкевич А.В. Роль свободных радикалов в патогенезе язвенной болезни (Обзор). // Медицинский реферативный журнал. 1990. - Разд. 17, №11. С. 3-7.
99.Пасиешвили Л.М. Антиоксидантная обеспеченность организма и перекисное окисление липидов у больных язвенной болезнью, имевших контакт с ионизирующей радиацией // Вестник проблем современной медицины. 1995. - № 8. С. 65-68.
100. Пасиешвили Л.М., Бобро Л.Н. Дисрегуляторный синдром у больных язвенной болезнью, возникшей на фоне действия малых доз радиации // Гастроентерологія: Міжвід. зб. Вип. 30. Дніпропетровськ, 2000. С. 127-132.
101. Пасиешвили Л.М., Бобро Л.Н. Использование вермилата в комплексной терапии язвенной болезни // Клінічна фармація. 2000. - Т.4, №4. С. 68.
102. Пелещук А.П., Передерій В.Г., Свинцицький А.С. Гастроентерологія. К.: «Здоров`я», 1995. 304с.
103. Пентюк Н.О., Остапчук О.І, Станіславчук М.А. Вплив недостатності вітамінів А і Є та додаткового введення ретинолу, токоферолу, селену та дибунолу на ульцерогенну дію ортофену, напроксену та індометацину // Ліки. 1998. - №4. С. 12-15.
104. Петров Е.Е. Антиоксидантная обеспеченность организма и перекисное окисление липидов у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки // Лікарська справа. 1996. - № 7-9. С. 13-17.
105. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса //Патологическая физиология. 1986. - №5. С.85-92.
106. Погромов А.П., Лашкевич А.В. Гипоксический фактор и его значение в формировании гастродуоденальных заболеваний // Клиническая медицина. 1996. - №1. С. 3-7.
107. Подзорова А.В. Методы экспериментального моделирования язвы в различных отделах желудочно-кишечного тракта // Вестник проблем биологии и медицины. 1999. - №2. С. 48-52.
108. Подопригорова В.Г., Хибин Л.С., Барсель В.А. Влияние антиоксиданта дибунола на отдельные показатели гемостаза у больных язвенной болезнью с длительно нерубцующимися язвами // Клиническая медицина. 1996. - №1. С. 43-45.
109. Подопригорова В.Г., Хибин Л.С., Козлов Н.Б. Изучение эффективности синтетических антиоксидантов в лечении больных язвенной болезнью (открытое контролированное рандомизированное исследование) // Клиническая медицина. 1999. - Т. 77, №3. С. 32-35.
110. Поставный В.Е. Состояние перекисного окисления липидов у больных хроническим гастритом // Лікарська справа. 1998. - №1. С. 86-88.
111. Поташов Л.В., Савранский В.М., Морозов В.П. Состояние свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной системы при различных типах течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Международные медицинские обзоры. 1994. - Т.2, №2. С. 118-120.
112. Поярков С.А., Афонина Г.Б., Брюзгина Т.С. Изучение состояния свободно-радикальных процессов в крови больных язвенной болезнью, работников водного транспорта, ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС // Фізіологія і патологія перекисного окислення, гомеостазу та імуногенезу: Тез. доп. наук. конф. Полтава, 1996. С.42.
113. Прописнова В.В. Фармакологическое изучение гастропротекторных свойств аминосахаров и их производных: Автореф. дис. канд. фарм. наук. Купавна, 1999. 26с.
114. Пропіснова В.В., Зупанець І.А., Аліферов О.В. Вивчення впливу аміноцукру Д-(+)-глюкозаміну на перебіг процесів перекисного окислення ліпідів при виразковій хворобі шлунку // Фізіологія і патологія перекисного окислення, гомеостазу та імуногенезу: Тез. доп. наук. конф. Полтава, 1996. С.42-43.
115. Радбиль О.С. Свободные радикалы и заболевания органов пищеварения (Обзор иностранной литературы) // Клиническая медицина. 1989. - №3. С. 17-21.
116. Рак О.Л., Федів О.І., Коломоєць М.Ю. Вплив антиоксидантів на процеси перекисного окиснення ліпідів та стан протиоксидантної системи при виразковій хворобі, ускладненій гострою шлунково-кишковою кровотечею // Український терапевтичний журнал. 2000. - Т. 2, №1. С. 54-57.
117. Рапопорт С.И., Коган М.Б., Хуцишвили М.Б. Гипоксия, генерация активных форм кислорода лейкоцитами и лазерная терапия при язвенной болезни // Клиническая медицина. 1997. - Т. 75, №4. С. 65.
118. Расін М.С., Гаєвський С.О., Герасименко Н.Д. Тенденції захворюваності на виразкову хворобу шлунка та дванадцятипалої кишки в Полтавській області та перспективи імунотерапії // Гастроентерологія: Міжвід. зб. Вип. 30. Дніпропетровськ, 2000. С. 28-34.
119. Ревенок К.М., Соловйова Г.А., Колодій А.А. Особливості морфологічних змін слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки різного віку // Гастроентерологія: Міжвід. зб. Вип. 30. Дніпропетровськ, 2000. С. 115-121.
120. Решетилов Ю.И. Концепция развития язвенной болезни луковицы двенадцатиперстной кишки // Гастроентерологія: Міжвід. зб. Вип. 30. Дніпропетровськ, 2000. С. 86-94.
121. Руководство по методам анализа качества и безопасности пищевых продуктов / Под ред. М.М. Скурихина, В.А. Тутельяна. М.: Медицина «Брандес», 1998. С. 128-130.
122. Рыболовлев Ю.Р., Рыболовлев Р.С. Дозирование веществ для млекопитающих по константам биологической активности // Доклады АН