Експериментальне обґрунтування застосування комбінації глюкозаміну гідрохлориду та диклофенаку натрію при остеоартрозі : Экспериментальное обоснование применения комбинации глюкозамина гидрохлорида и диклофенака натрия при остеоартрозе

brief description

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

ОТрІшко Інна Анатоліївна

УДК: 615.451.6:615.276:616.72:547.995.1

Експериментальне обґрунтування застосування комбінації глюкозаміну гідрохлориду та диклофенаку натрію при остеоартрозі
14.03.05 фармакологія
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор С.Б. Попов

Харків 2005

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
1,8 АНС 1-анілінонафталін-8-сульфонат
АТФ аденозинтрифосфат
ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров´я
в/м внутрішньом´язово
ГА глюкозамін
ГАГ глікозаміноглікани
г/мл грам/мілілітр
ДНК дезоксирибонуклеїнова кислота
ІХС ішемічна хвороба серця
КГц кілогерц
Кд константа дисоціації
ЛЗ лікарський засіб
ЛР лікарська речовина
ЛТ лейкотрієни
М моль
мг міліграм
мг/кг міліграм/кілограм
мкл мікролітр
мкмл мікромілілітр
нм нанометр
НПЗП нестероїдні протизапальні препарати
ОА остеоартроз
ПГ простагландини
ПОЛ перекисне окислення ліпідів
РА ревматоїдний артрит
СОШ слизова оболонка шлунку
ТІ терапевтичний індекс
ТТ травневий тракт
ХС хондроітинсульфат
ЦОГ циклооксигеназа
ШОЕ швидкість осідання еритроцитів
ШКТ шлунково-кишковий тракт
DE50 середньоефективна доза
DL50 середньосмертельна доза
Cmax максимальна концентрація
I50 концентрація речовини, при якій інтенсивність флуоресценції знижується вдвічі
PG E2 простагландини групи Е

ЗМІСТ

ВСТУП

6

Розділ 1.

ФАРМАКОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ЩО ЗАСТОСОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ОСТЕОАРТРОЗУ (огляд літератури)

11

1.1. Сучасні уявлення про етіологію та патогенез остеоартрозу

11

1.2. Основні напрямки фармакотерапії остеоартрозу

17

1.2.1. Застосування хондропротекторних препаратів для профілактики і лікування остеоартрозу

17

1.2.2. Застосування нестероїдних протизапальних препаратів в терапії остеоартрозу

22

1.2.3. Вплив НПЗП на показники метаболізму суглобового хряща

28

1.2.4. Шляхи зниження побічної дії нестероїдних протизапальних препаратів

30

Розділ 2.

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

34

Розділ 3.

ФАРМАКОЛОГІЧНЕ ВИВЧЕННЯ КОМПОЗИЦІЇ ДИКЛОФЕНАКУ НАТРІЮ З ГЛЮКОЗАМІНУ ГІДРОХЛОРИДОМ

44

3.1. Скринінгові дослідження протизапальної активності композицій
на основі диклофенаку натрію і глюкозаміну гідрохлориду

44

3.2. Вивчення гострої токсичності композиції диклофенаку натрію
з глюкозаміну гідрохлоридом

48

3.3. Вплив композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом на ексудативне запалення, викликане різними флогогенними агентами

53

3.4. Вплив композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом на альтеративне і проліферативне запалення

59

3.5. Вивчення анальгетичних властивостей композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом

65

3.5.1. Вивчення периферичного компоненту анальгетичної дії композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом на моделі оцтовокислих корчів

66

3.5.2. Вивчення центрального компоненту анальгетичної дії композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом на моделі електричного подразнення кінцівок мишей

68

3.6. Вивчення впливу композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом на функціональний стан шлунково-кишкового тракту експериментальних тварин

69

Розділ 4.

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ТЕРАПІЯ ПОСТТРАВМАТИЧНОГО ОСТЕОАРТРОЗУ ТА АД´ЮВАНТНОГО АРТРИТУ КОМПОЗИЦІЄЮ ДИКЛОФЕНАКУ НАТРІЮ З ГЛЮКОЗАМІНУ ГІДРОХЛОРИДОМ

74

4.1. Вплив композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом на структурно-метаболічні показники тварин при експериментальному ад´ювантному артриті

74

4.1.1. Вивчення впливу композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом на величину суглобів та деякі показники клінічного аналізу крові у щурів

75

4.1.2. Вплив композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом на біохімічні показники сироватки крові щурів

79

4.2. Вплив композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом на структурно-метаболічні показники тварин при експериментальному моделюванні посттравматичного остеоартрозу

89

4.2.1. Дослідження біохімічних показників тварин на фоні експериментальної терапії посттравматичного остеоартрозу

90

4.2.2. Дослідження гістоморфологічних показників суглобової тканини тварин на фоні експериментальної терапії посттравматичного остеоартрозу

99

Розділ 5.

ВИВЧЕННЯ МЕХАНІЗМУ ПОТЕНЦІЮВАННЯ ДИКЛОФЕНАКУ НАТРІЮ ГЛЮКОЗАМІНУ ГІДРОХЛОРИДОМ МЕТОДОМ ФЛУОРЕСЦЕНТНИХ ЗОНДІВ

114

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ

124

ВисновКи

133

Список використаних джерел

135

ДОДАТКИ

ВСТУП
Актуальність теми.
Оптимізація лікування системних захворювань суглобів є актуальною медико-соціальною проблемою в зв'язку із широким розповсюдженням даної патології, частою інвалідизацією пацієнтів і високими економічними затратами, що включають лікування як основного захворювання, так профілактику і лікування можливих ускладнень фармакотерапії [28, 35, 52, 121].
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) є засобами патогенетичної та/або симптоматичної терапії запально-деструктивних захворювань суглобів, серед яких по частоті зустрічаємості на перше місце виступає остеоартроз (ОА). Проте, тривале застосування НПЗП, обумовлене хронічним перебігом остеоартрозу, призводить до прояву ряду побічних ефектів, найчастіше з боку ШКТ НПЗП-гастропатії [48, 85, 172, 241]. Більшість НПЗП також здатні інгібувати метаболізм суглобового хряща, що є істотним недоліком при лікуванні суглобової патології [37, 148, 187].
Незважаючи на появу нових класів НПЗП селективних і специфічних інгібіторів ЦОГ-2 «класичні» представники даної групи, такі як, диклофенак, ібупрофен, піроксикам, продовжують залишатися одними з найбільш широко застосовуваних НПЗП на сучасному фармацевтичному ринку України, що обумовлено їх високою клінічною ефективністю, відносною безпекою і доступністю [29, 91, 187].
Окрім запального компоненту в патогенезі остеоартрозу мають місце і деструктивні зміни. Для фармакологічної корекції дегенеративних процесів застосовуються хондропротекторні препарати. Серед препаратів з хондропротекторними властивостями особливої уваги заслуговує глюкозаміну гідрохлорид, який є ендогенним метаболітом людського організму, входить до складу ряду сполучнотканинних структур, у тому числі і суглобового хряща [136]. Глюкозамін має хондропротекторну, гастропротекторну, гепатопротекторну, кардіопротекторну, кератопротекторну та ін. види активності [32, 37, 43]. Володіючи слабкою протизапальною активністю, глюкозамін не здатний ефективно пригнічувати запальний процес, що виступає на перший план в активній фазі ряду захворювань суглобів. Тому доцільним і патогенетично виправданим є сумісне застосування протизапального і хондропротекторного препаратів, що може дозволити поряд з посиленням протизапальної дії зменшити або зупинити процеси деструкції суглобового хряща.
У зв'язку з вищевикладеним і з метою розширення потенційних можливостей «класичних» НПЗП актуальним представляється фармакологічне вивчення нового лікарського препарату на основі композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Робота виконана відповідно до планів НДР Національного фармацевтичного університету "Фармакологічні дослідження біологічно-активних речовин і лікарських засобів синтетичного і природного походження, їх застосування в медичній практиці» (№ держ. реєстр. 0103U000478).
Мета і задачі дослідження.
Метою даної роботи стало експериментальне обґрунтування застосування композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом для оптимізації терапії запально-деструктивних захворювань суглобів, зокрема остеоартрозу.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:
1. Провести фармакологічний скринінг композицій на основі диклофенаку натрію і глюкозаміну гідрохлориду різних за кількісним вмістом діючих речовин і вибрати найбільш оптимальне співвідношення.
2. Вивчити антиексудативну, антиальтеративну та антипроліферативну дії відібраної на етапі скринінгових досліджень композиції.
3. Вивчити анальгетичні властивості таблеток.
4. Вивчити гостру токсичність таблеток на основі композиції диклофенаку натрію і глюкозаміну гідрохлориду.
5. Дослідити вплив композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом на функціональний стан шлунково-кишкового тракту експериментальних тварин.
6. Вивчити в умовах експерименту на тваринах вплив композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом на перебіг посттравматичного остеоартрозу та ад´ювантного” артриту.
7. Дослідити механізм потенціювання диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом.
Об'єкт дослідження. Композиція диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом.
Предмет дослідження. Фармакологічна активність композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом в терапії запально-деструктивних захворювань суглобів.
Методи дослідження. При виконанні роботи були використані фармакологічні, токсикологічні, біохімічні, гістологічні, біофізичні методи дослідження та методи математичної статистики.
Наукова новизна отриманих результатів.
Уперше експериментально обґрунтовано склад і проведено фармакологічне вивчення композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом. Показано потенціюючий вплив глюкозаміну гідрохлориду на протизапальні властивості диклофенаку натрію, що дозволяє знизити його ефективну дозу при збереженні високого рівня активності та модифікувати токсикологічні характеристики. Вперше досліджено мембранотропні властивості композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлорридом, що підтверджує ефект потенціювання компонентів композиції.
Установлено, що лікувальне застосування композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом при експериментальному остеоартрозі та ад´ювантному” артриті характеризується вираженим сприятливим впливом на показники обміну хрящової і кісткової тканини, що виявляються в зниженні запально-деструктивних процесів у суглобах, підтверджених даними біохімічного та морфологічного дослідження. Композицію диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом за результатами проведених досліджень можна класифікувати як лікарський засіб з протизапальними та хондропротекторними властивостями.
Новизна роботи підтверджена патентами № 56750 від 15.02. 2005 р. та № 56838 А від 15.05. 2003 р. на технологію та фармакологічне вивчення досліджуваної композиції.
Практичне значення одержаних результатів.
Результати дисертаційної роботи є фрагментом доклінічного вивчення композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом.
На підставі результатів проведених досліджень ЗАТ НВЦ Борщагівський ХФЗ” (м. Київ) здійснює фармацевтичну розробку лікарської форми на основі композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом, на що отримано акт впровадження у виробництво.
Результати роботи впроваджені в навчальний процес на кафедрах фармакології Національного фармацевтичного університету, фармакології з курсом клінічної фармакології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, пропедевтики внутрішніх хвороб № 2 Харківського державного медичного університету, а також у лікувальний процес в Інституті патології хребта та суглобів ім. проф. М.І. Ситенка та МСЧ № 12 ВО Моноліт”.
Особистий внесок здобувача.
Разом з науковим керівником визначені мета і завдання дослідження, розроблені методичні підходи, згідно з якими відібрані моделі та методи для виконання експериментальної частини дисертації. Особисто проведені: патентно-інформаційний пошук, експериментальні дослідження, статистична обробка, аналіз та систематизація отриманих результатів, сформульовані висновки дисертації. У наукових працях, опублікованих у співавторстві, дисертантом наведені результати власних експериментальних досліджень, прийнята участь в аналізі та узагальненні отриманих даних, у написанні статей.
Електронно-мікроскопічні дослідження проведені на базі лабораторії морфології та експериментальної патології Інституту патології хребта і суглобів ім. проф. М.І. Ситенко АМН України. Дослідження механізму потенціювання компонентів композиції методом флуоресцентного аналізу проведені у співробітництві з відділом біофізики Інституту проблем кріобіології та кріомедицини НАН України.
Апробація результатів дисертації.
Основні положення дисертаційної роботи викладені і обговорені на ІІ міжнародній науковій конференції Мікроциркуляція та її вікові зміни” (м. Київ, 2002), ІV Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю Нове в клінічній фармакології та фармакотерапії захворювань внутрішніх органів” (м. Харків, 2002); IX Конгресі СФУЛТ (Луганськ-Київ-Чикаго, 2002); Всеукраїнській науково-практичній конференції Фармація ХХІ століття” (м. Харків, 2002); ІІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції Клінічна фармація в Україні” (м. Харків, 2002); підсумковій науковій конференції молодих учених Харківської медичної академії післядипломної освіти Нові технології в медицині” (м. Харків, 2002); ІІІМіжнародній науково-практичній конференції Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія” (м. Харків, 2003); V Всеукраїнській науково-практичній конференції Клінічна фармація в Україні” (м. Харків, 2004).
Публікації.

За матеріалами даної дисертації опубліковано 22 наукові роботи. З них 12 статей (у тому числі 10 робіт у наукових фахових журналах), 8 тез доповідей, 2 патенти.

bibliography

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ

За останні роки питанням терапії запально-деструктивних захворювань суглобів, зокрема остеоартрозу, та імунозапальних захворювань ревматоїдному артриту приділяється особлива увага, що пов'язано з досить частою зустрічаємістю даних патологій і відсутністю високоефективних і доступних препаратів для їх лікування.
Патогенетично обґрунтованим є застосування в терапії остеоартрозу нестероїдних протизапальних препаратів і хондропротекторів. НПЗП є однією з найбільш широко застосовуваних фармакологічних груп, представлених сьогодні на фармацевтичному ринку України більше, ніж 250 препаратами в різних лікарських формах. Незважаючи на появу нових класів НПЗП селективних і специфічних інгібіторів ЦОГ-2, «класичні» НПЗП (диклофенак, ібупрофен, піроксикам та ін.) продовжують залишатися одними з найбільш затребуваних препаратів в силу своєї високої ефективності та доступності. Проте, ряд НПЗП, що мають виражену протизапальну дію, здатні інгібувати біосинтез ГАГ і колагену в суглобовому хрящі, що призводить до подальшої деградації хряща, і як наслідок, до прогресування захворювання. Тому, актуальною представляється проблема модифікації стандартних НПЗП з метою розширення їх потенційних можливостей і можливого нівелювання побічних ефектів.
Ринок хондропротекторних препаратів України на сьогоднішній день обмежений і представлений виключно препаратами іноземного виробництва. Дослідження з метою створення вітчизняних хондропротекторних засобів є своєчасним і перспективним напрямком сучасної фармакології.
З метою оптимізації лікування запально-деструктивних захворювань суглобів і підвищення комплайєнтності, тобто готовності пацієнтів виконувати лікарські призначення, вченими НФаУ розроблена таблетована лікарська форма на основі композиції диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом. В якості протизапального компоненту для композиції обрано диклофенак натрію, який, по праву, визнаний «золотим стандартом ревматології» і добре зарекомендував себе в клінічній практиці як високоефективний і порівняно безпечний препарат. Хондропротекторний компонент препарату представлений глюкозаміну гідрохлоридом. Ендогенне походження аміноцукру обумовлює його абсолютну нешкідливість, а раніше проведені дослідження [37] підтвердили виразну хондропротекторну активність.
Етапи та основні методи досліджень представлені на схемі.

Початковим етапом нашої роботи стало скринінгове дослідження композицій різних по співвідношенню діючих речовин диклофенаку натрію та глюкозаміну гідрохлориду. У результаті проведених досліджень на моделі карагенінового набряку в мишей установлене найбільш оптимальне співвідношення компонентів, що склало (1:8) у дозі 36 мг/кг (4 мг/кг диклофенаку натрію, 32 мг/кг глюкозаміну гідрохлориду відповідно). У зазначеному співвідношенні та дозі відмічена найвища антиексудативна активність досліджуваної композиції. Отримані дані показують, що сумісне застосування диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом приводить до потенціювання фармакологічного ефекту, що виявляється в зниженні DE50 композиції, розрахованої за диклофенаком натрію до 4,04 мг/кг (DE50 субстанції диклофенаку натрію 7,69 мг/кг). На підставі отриманих даних проведено перерахунок доз по Ю.Р. Риболовлєву і запропонована таблетована лікарська форма зі слідуючим вмістом діючих речовин: диклофенаку натрію 15 мг, глюкозаміну гідрохлориду 125 мг.

СПИСОК ВиКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. А.с. 960626 (СССР) МКИ3 G 09 № 23/28. Способ определения гексозаминогликансульфатов в сыворотке крови / М.Р. Штерн, О.П. Тимошенко, Ф.С. Леонтьева, Г.Ф. Клюева (СССР). Заявка № 2998857/28-13; Заявл. 23.10.80; Опубл. 23.09.82. Бюл. № 35.
2. Алексеева А.В., Муравьев Ю.В. Подходы к прогнозированию риска возникновения гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами // Тер. архив. 2000. Т. 72, № 5. С. 25 28.
3. Алексеева Л.И., Беневоленская Л.И., Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Карякин А.Н. Структум (хондроитин сульфат) новое средство для лечения остеоартроза // Терапевтический архив. 1999. № 5. С. 51 53.
4. Алиханов Б.А., Беляков П.Е., Мельникова С.Ю. и др. Иммунный ответ на антигены хряща и хондропротекторы при остеоартрозе // Материалы IХ Российского Национального конгресса "Человек и лекарство". М. 2002. С. 559.
5. Альберт А. Избирательная токсичность. М: Медицина, 1989. Т. 1. С. 80 87; Т. 2. С. 184 186.
6. Ангелуца П.А., Викторов А.П., Коваленко В.Н. Клиническая фармакология и фармакотерапия в ревматологии. К., 1995. 504с.
7. Андреева Н.И., Шарова С.Д. Определение влияния веществ на секрецию соляной кислоты в желудке // Фармакология и токсикология. 1978. № 4. С. 428 432.
8. Астапенко М.Г. Проблема артрозов в современной ревматологии // Вопросы ревматизма. 1977. № 3. С. 62 73.
9. Бездітко Н.В., Рядних О.К. Вплив глюкозамінової кислоти на фармакологічні властивості нестероїдних протизапальних засобів // Клінічна фармація. 2000. Т.4, № 3. С. 42 44.

10.Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия (Руководство для врачей). М.: Универсум, 1997. С. 311 322.
11. Беспалов В.Т., Троян Д.Н., Петров А.С. и др. Торможение развития опухолей ортофеном // Химико-фармац. журнал. 1990. Т. 24, № 7. С. 86 87.
12. Биологические мембраны. Методы: Пер. с англ. / Под ред. Дж. Б. Финдлея, У.Г. Эванза. М.: Мир, 1990. 424 с.
13. Битнер М.К. Особенности содержания и обмена коллагена и гликозаминогликанов в костной и хрящевой тканях при старении: Автореф. Дис. канд. биол. наук. К., 1999. 20 с.
14. Білозецька-Сміян С.І. Клініко-імунологічні показники при різних стадіях первинного деформуючого остеоартрозу // Укр. кардіол. журн. 1995. № 6. С. 54 55.
15. Богачик О., Светличная Н. Анализ фармацевтического рынка нестероидных противовоспалительных средств и анальгетиков-антипиретиков в Украине // Провизор. 1998. №5. С. 18.
16. Болдырев А.А. Введение в биохимию мембран. М.: Высш. Шк., 1986. 112 с.
17. Бурчинская М.К. Биохимия костной ткани // Журнал практического врача. 1996. № 6. С. 33 35.
18. Бусурина З.А., Комиссаров И.В., Сореко В.Р. Исследование молекулярных механизмов действия НПВС на пролиферативную фазу воспаления // Нарушение механизмов регуляции и их коррекции: Тез. докл. IV Всесоюзного съезда патофизиологов, 3-6 октября 1989. Кишинев, 1989. Т.2, № 1. С. 430.
19. Введение в биомембранологию / Под ред. А.А. Болдырева. М.: Изд-во МГУ, 1990. 208 с.
20. Владимиров Ю.А., Добрецов Г.Е. Флуоресцентные зонды в исследовании биологических мембран. М.: Наука. 1980. 320 с.
21. Власов Б.Я., Войтович Т.Г. К методике определения активности костного изофермента щелочной фосфатазы в сыворотке крови // Реабилитация и инвалидность от травм. Иркутск, 1979. С. 96 97.
22. Володина Т.Т., Печенова Т.Н., Пляцко В.В. и др. Коллаген суставного хряща человека при деформирующем остеоартрозе // Укр. биохим. журн. 1991. № 63 (4). С. 47 51.
23. Воспаление / Руководство для врачей / Под ред. В.В. Серова, В.С. Паукова. М.: Медицина, 1995. 640 с.
24. Галицкая А.К., Гармиш Е.А., Шолохова Л.Б. Использование различных лекарственных форм ингибиторов ЦОГ-2 в лечении больных с остеоартрозом // Український ревматологічний журнал. 2001. № 1. С. 32 35.
25. Ганджа І.М., Коваленко В.М., Лисенко Г.І., Свінціцький А.С. Ревматологія: Навчальний посібник. К.: Здоров'я, 1996. 302 с.
26. Гистология / Под ред. Ю.И. Афанасьева, Н.А. Юриной. 4-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1989. 672 с.
27. Гроппа Л.Г., Мынзату И., Карасава М. И др. Эффективность алфлутопа у больных деформирующим артрозом // Клин. ревматология. 1995. № 3. С. 20 22.
28. Дзяк Г.В., Викторов А.П., Гришина Е.И. Нестероидные противовоспалительные препараты. К.: Морион, 1999. 112с.
29. Диклофенак найпопулярніший протизапальний препарат останніх десятиріч знову у центрі уваги дослідників (Огляд літератури) / Підг. В. Семенів // Медицина світу. 1998. Т. 5. Ч. 2. С. 117 120.
30. Добрецов Г.Е., Лысковцев В.В., Векшин Н.А. Связь между структурой, сродством к фосфолипидным мембранам и антиаритмической активностью 10-ацилоаминопропионильных производных фенотиазина // Фармакология и токсикология. 1979. Т. 42, № 2. С. 136 141.
31. Дроговоз С.М., Зупанец И.А., Мохорт Н.А. и др. Экспериментальное (доклиническое) изучение фармакологических веществ, рекомендуемых в качестве нестероидных противовоспалительных средств // В кн. Доклинические исследования лекарственных средств (Методические рекомендации) / Под ред. Стефанова А.В. К: Авиценна, 2002. С. 311 326.
32. Дроговоз С.М., Зупанець І.А., Яковлєва Л.В. та ін. Глюкозаміни перспективні цукри для створення протизапальних засобів // Фармацевтичний журнал. 1992. № 2. С. 37 41.
33. Дядик О.І., Ларина Т.Ф., Галієва Я.Ю. Нестероїдні протизапальні препарати. Проблеми терапії // Ліки. 1998. № 3. С.26 30.
34. Заводовский Б.В., Коваленко Е.А., Фофанова Н.А., Новикова О.В., Зборовский А.Б. Связь уровня антител к гликозаминогликанам хряща у больных остеоартрозом с эффективностью лечения хондропротекторами // Терапевтический архив. 1999. № 5. С. 51 53.
35. Зейгарник М.А. Стоимость длительного лечения НПВС: выбор есть // Ремедиум. 1999. № 11. С. 58 60.
36. Зупанец И.А. Критерии выбора нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и ненаркотических анальгетиков // Провизор. 1998. № 19 20. С. 42 44.
37. Зупанец И.А. Экспериментальное обоснование использования глюкозамина и его производных в медицине: Дис. в форме научного доклададокт. мед. наук. Купавна, 1993. 90 с.
38. Зупанец И.А., Дроговоз С.М., Бездетко Н.В. и др. Влияние глюкозамина на антиэкссудативный эффект нестероидных противовоспалительных средств // Фармакология и токсикология. 1991, Т. 54, № 2. С. 61 63.
39. Зупанец И.А., Дроговоз С.М., Марван Мансур, Исаев С.Г., Плющ С.И., Прописнова В.В. и др. Метод определения N-ацетилглюкозамина в биологическом материале // Информац. письмо. Харьков: РПК "Фармация", 1996. Вып. 3. 4 с.
40. Зупанец И.А., Дроговоз С.М., Яковлева Л.В., Павлий А.И., Быкова О.В. Физиологическое значение глюкозамина // Физиологический журнал. 1990. Т. 36, № 2. С. 115 120.
41. Зупанец И.А., Корж Н.А., Дедух Н.В., Коваленко В.Н., Мальцев В.И. и др. Методические рекомендации по экспериментальному исследованию и клиническому изучению противоартрозных (хондромодулирующих) лекарственных средств. К., 1999. 56 с.
42. Зупанец И.А., Прописнова В.В., Безуглая Н.П. Перспективы применения аминосахара глюкозамина и его производных в терапии воспалительных заболеваний для предупреждения НПВС-гастропатий // Сучасна гастроентерологія і гепатологія. 2000. № 2. С. 31 34.
43. Зупанець І.А., Туляков В.О., Осадченко С.М. Особливості механізму дії глюкозаміну на хрящ суглобів // Клінічна фармація. 2001. Т.5, № 1. С. 14 17.
44. Иваницкая Л.Н. Результаты длительного мониторинга больных с ревматоидным артритом и остеоартрозом // Український ревматологічний журнал. 2000. № 2. С. 45 47.
45. Иванов Л.В., Пиминов А.Ф., Зеленин Ю.В. Изучение механизмов влияния поверхностно-активных веществ на биодоступность и фармакологическую активность мягких лекарственных средств // Вісник фармації. 2002. № 2 (30). С. 146 148.
46. Камышников В.С. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика: Справочник: В 2 т. Т. 1. 2-е изд. Мн.: Интерпрессервис, 2003. 495 с.; Т. 2. 2-е изд. Мн.: Интерпрессервис, 2003. 463 с.
47. Каратеев А.Е., Насонова В.А., Муравьев Ю.В. Оценка влияния глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных препаратов на развитие эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта у больных с ревматическими заболеваниями // Тер. архив. 1999. Т. 71, № 2. С. 26 31.
48. Каратеев Д.Е. Нестероидные противовоспалительные препараты // Медицинская газета. 1999. № 82. С. 8 9.
49. Киценко Л.С., Иванова Т.Б. Клиническая эффективность препаратов, воздействующих на метаболизм хряща при остеоартрозе // Материалы YII Российского Национального конгресса "Человек и лекарство". М. 2000. С. 244.
50. Клінічні лабораторні методи дослідження: Навч. посіб. / І.А. Зупанець, В.Ф. Москаленко, С.В. Місюрьова та ін.; За ред. І.А. Зупанця, В.Ф. Москаленка. Х.: Вид-во НФАУ; Золоті сторінки, 2001. 178с.
51. Коваленко В.М., Корнацький В.М., Шуба Н.М., Борткевич О.П. Ревматичні хвороби в Україні: сучасний стан проблеми і надання медичної допомоги та шляхи покращання. Київ, 2002. С. 23 26.
52. Коваленко В.Н., Борткевич О.П. Остеоартроз. Практическое руководство. К.: Морион, 2003. 448 с.
53. Коваленко В.Н., Гуйда П.П., Латогуз И.К. Диагностика и лечение ревматических болезней. Харьков: Основа, 1999. 288 с.
54. Коваленко В.Н., Шолохова Л.Б. Эффективность селективних ингибиторов ЦОГ-2 при лечении больных с остеоартрозом // Український ревматологічний журнал. 2000. № 1. С. 37 40.
55. Кожем’якін Ю.М., Хромов О.С., Філоненко М.А., Сайфетдінова Г.А. Науково-практичні рекомендації з утримання лабораторних тварин та роботи з ними / Державний фармакологічний центр МОЗ України. Київ, 2002. 155 с.
56. Комиссарова И.А., Нарциссов Я.Р. Основные направления развития метаболитной терапии нового направления фармакологии // YI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл. Москва, 1999. С. 422.
57. Компанцев В.А., Погорєлов В.И., Алябьев А.А. и др. Разработка лекарственных средств на основе аминогликанов // Материалы IХ Рос­сий­ского Национального конгресса "Человек и лекарство". М. 2002. С. 633.
58. Компанцев В.А., Самокиш И.И., Казаков А.Л. и др. Разработка нормативной документации на новый лекарственный препарат глюкозамин гидрохлорид // Тезисы докл. VII Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», 2000. С. 611.
59. Компендиум 2003 лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: МОРИОН, 2003. 1388 с.

60. Конев С.В., Волотовский И.Д. Структурные перестройки биологических мембран // Биомембраны. Структура, функция и методы исследования. Рига. 1977. С. 42 47.
61. Корж Н.А., Дедух Н.В., Горидова Л.Д. Остеоартроз: новые подходы к лечению // Літопис травматології та ортопедії. 1999. С. 42 43.
62. Костинська Н.Є., Мартиненко А.Б., Руда О.В. Нові підходи до лікування процесів запалення// Фармакологічний вісник. 1999. № 5. С. 10 13.
63. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. 528 с.
64. Кукес В.Г., Мурашкина Л.В. и др. Проникновение ортофена через биологические мембраны // Хим.-фарм. журн. 1991. № 12. С. 77 79.
65. Курський М.Д., Кучеренко С.М. Біомембранологія. К.: Вища школа, 1993. 260 с.
66. Куценко Л.С., Иванова Т.Б. Клиническая эффективность препаратов, воздействующих на метаболизм хряща при остеоартрозе // Тезисы докл. VII Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», 2000. С. 244.
67. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel. К.: Морион, 2000. 320 с.
68. Лапса Ю.Ю., Слуцкий Л.И. Опыт контроля за результатами пункционной папаинотерапии межпозвонкового остеохондроза / Тр. ІІІ Всесоюзн. съезда ортопедов и травматологов. М., 1975. ч. І. С. 158 159.
69. Лидбури П.С. Концепция ЦОГ // Межд. мед. журнал. 1999. № 5 6. С. 348 354.
70. Липосомы в биологических системах / Под ред. Грегориадиса Г., Аллисона А. М.: Медицина, 1983. 384 с.
71. Листопад А. Современные нестероидные противовоспалительные средства на фармацевтическом рынке Украины // Провизор. 1999. № 21. С. 36 40.
72. Логинов С.А., Боброва Е.А., Дзяк Г.В. Терапевтическая эффективность и осложнения терапии диклофенаком натрия у больных ревматическими поражениями суставов // Матеріали Другого Національного Конгресу ревматологів України. Київ, 1997. С. 101.
73. Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Хондропротективный препарат алфлутоп в лечении остеоартроза // Научн.-практ. ревматология. 2001. № 2. С. 51 53.
74. Лысенко Г.И., Матюха Л.Ф., Теслюк П.В., Бенца Т.М. Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 новое направление терапии ревматических заболеваний // Проблемы медицины. 1999. № 4. С.18 20.
75. МакКенна Ф. Обзор клинических данных об артротеке // Межд. мед. журнал. 1998. № 4. С. 345 348.
76. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека, Т.2. М.: Мир, 1993. С. 299 -318.
77. Маршелл Э. Биофизическая химия. М.: Мир, 1981. Т. 1. С. 82 89.
78. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 Т. М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000. Т 1. 540 с. Т. 2. 608 с.
79. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление / АМН СССР. М.: Медицина, 1991. 272 с.
80. Мембранный гидролиз и транспорт: Новые данные и гипотезы / Под ред. акад. А.М. Уголева. Л.: Наука, 1986. 240 с.
81. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. С.-Пб.: Фолиант,2002. 520 с.
82. Мохорт М.А., Чайка Л.О. Сучасні напрями створення нових протизапальних засобів // Фармакологічний вісник. 1997. № 6. С. 17 23.
83. Нарциссов Я.Р. Молекулярные механизмы действия лекарственных препаратов на основе естественных метаболитов // Тезисы докл. VII Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», 2000. С. 419.
84. Насонов Е.Л. Ингибирование циклооксигеназы-2: современная концепция // Тер. архив. 1999. Т. 71, № 11. С. 54 57.
85. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). М.: Анко. 2000. 144 с.

86. Насонов Е.Л., Алексеева Л.И. Хондроитин сульфат (Структум) при лечении остеоартроза: патогенетическое обоснование и клиническая эффективность // Терапевт. архив. 2001. № 11. С. 87 89.
87. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (Часть 1) // Клин. медицина. 2000. Т. 78, № 3. С. 4 10.
88. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (Часть 2) // Клин. медицина. 2000. Т. 78, № 4. С. 4 8.
89. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.Л. Селективное ингибирование циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека // Тер. архив. 1998. № 5. С. 8 14.
90. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Лебедева О.В. Противовоспалительная терапия ревматических болезней / Под ред. Е.Л. Насонова. М., 1996. С. 60 83.
91. Насонова В.А. Клиническая оценка нестероидных противовоспалительных препаратов в конце ХХ века // РМЖ. 2000. Т. 8, № 17. С. 714 717.
92. Насонова В.А. Рациональное применение нестероидных противовспалительных препаратов в ревматологии // РМЖ. 2002. № 6. С. 302 306.
93. Насонова В.А. Системные заболевания соединительной ткани: этиология и патогенез // Врач. 2000. № 9. С. 3 5.
94. Насыбуллина Н.М. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. 1999. № 2. С. 30 35.
95. Насыров Х.М., Лазарева Д.Н. Влияние современных лекарственных средств на репаративную стадию воспаления // Фармакология и токсикология. 1984. № 1. С. 84 89.
96. Нейко Є.М., Головач І.Ю. Сучасні уявлення про патогенез деформуючого остеоартрозу // Укр. ревмат. журн. 2000. № 1 (1). С. 9 12.
97. Николенко В.В., Дроговоз С.М., Осадченко С.М., Черепак Л.М. Омельянено З.П. Обгрунтування вибору сучасних НПЗЗ при запальних захворюваннях з перевагою явищ альтерації та проліферації // Фармацевтичний журнал. 1999. № 6. С. 42 46.
98. Остеоартроз. Консервативна терапія / За ред. М.О. Коржа, Н.В. Дєдух, І.А. Зупанця. Х.: Прапор, 1999. 336 с.
99. Пастушенко Т.В., Маруший Л.Б., Жуков А.А., Пилипенко Ю.А. Экспресс-метод определения среднесмертельных доз химических веществ // Гигиена и санитария. 1985. №6. С.46 48.
100. Поворознюк В.В., Головач І.Ю. Порівняльна характеристика структурно-функціонального стану кісткової тканини при ревматоїдному артриті та остеоартрозі // Ортопедия, травматология и протезирование. 1999. № 4. С. 75 79.
101. Подчалимова В.В. Распространенность и некоторые патогенетические аспекты деформирующего остеоартроза // Вопр. ревматизма. 1982. № 1. С. 44 48.
102. Полунина Т.Е., Раков А.Л., Тюрин В.П. Безопасность и эффективность применения артротека для профилактики эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) // Межд. мед. журнал. 1998. № 6. С. 552 557.
103. Прописнова В.В. Фармакологическое изучение гастропротекторных свойств аминосахаров и их производных: Автореф. дис. ...канд. мед. наук. Купавна, 1999. 23 с.
104. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов при лечении заболеваний суставов: Метод. рекомендации / Под ред. И.А. Зупанца, В.Н. Коваленко, Н.А. Коржа. Х.: 2001. 28 с.
105. Рыболовлев Ю.Р., Рыболовлев Р.С. Дозирование веществ для млекопитающих по константам биологической активности // Доклады АН СССР. 1979. Т. 247, № 6. С. 1513 1516.
106. Свінціцький А.С., Хомченкова Н.І., Пузанова О.Г. Патогенез остеоартрозу: сучасний стан проблеми // Клінічна фармакологія, фізіологія, біохімія. 1998. № 3. С. 138 144.
107. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология). М.: Медицина, 1981. 312 с.
108. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения. В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ. М., 1973. Вып. 13. С. 47 57.
109. Слуцкий Л.И. Биохимия нормальной и патологически измененной соединительной ткани. Л.: Медицина, 1969. 375 с.
110. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика. М.: Медицина, 1980. 424с.
111. Тареева И.Е., Андросова С.О. Влияние ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов на почки // Тер. архив. 1999. Т.71, №6. С.17 23.
112. Уикли Б. Электронная микроскопия для начинающих. М.: Мир. 1980. 98 с.
113. Филиппенко В.А., Леонтьева Ф.С., Тимошенко О.П., Хвисюк А.Н., Истомин А.Г., Ситенко Т.А. Диагностика артрозов и артритов крупных суставов по биохимическим параметрам // Ортопедия, травматология и протезирование. 1999. № 3. С. 85 87.
114. Фильчагин Н.М. Косягин Д.В., Астапенко М.Г. Изменения концентрации гликозаминогликанов в сыворотке крови и хрящевой ткани у больных деформирующим остеоартрозом // Вопр. ревматизма. 1982. № 4. С.34 36.
115. Фильчагин Н.М., Мылов Н.М., Агабабова Э.Р. К изучению сульфополисахаридов синовиальной жидкости при инфекционном неспецифическом полиартрите для характеристики деструктивных процессов в суставах // Вопр. ревматизма. 1969. № 10. С. 19 20.
116. Хаджай Я.И. О графическом способе определения эффективной дозы ее доверительных границ при учете реакций в градуированной форме // Фармакология и токсикология. 1968. № 1. С. 118 123.
117. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: Гэотар мадицина, 2000. 664 с.
118. Хрящ / Павлова В.Н., Копьева Т.Н., Слуцкий Л.И., Павлов Г.Г. М.: Медицина, 1988. 320 с.
119. Хьюз Р. Гликопротеины / Пер. с англ. М.: Мир, 1985. 140 с.
120. Хэм А., Кормак Д. Гистология / Пер. с англ. Т.3. М.: Мир, 1983. 294 с.
121. Цурко В.В., Хитров Н.А. Остеоартроз // Терапевтический архив. 2000. № 5. С. 62 66.
122. Чекман И.С., Корпан М.И., Фиалка В. Клиническая фармакология некоторых нестероидных противовоспалительных средств // Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997. № 4. С. 54 56.
123. Чекман І.С., Казак Л.І. Диклофенак натрію нові аспекти клінічної фармакології // Фармакологічний вісник. 1999. Т.36, № 2. С. 152 120.
124. Чепой В.М. Диагностика и лечение болезней суставов. М.: Медицина, 1990. 304 с.
125. Чичасова Н.В. Суставная боль при деформирующем остеоартрозе / В кн. Современные аспекты рационального обезболивания в ме