ПОИСК СРЕДСТВ ПРОФИЛАКТИКИ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА СРЕДИ АНТИОКСИДАНТОВ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛИДИНА : ПОШУК ЗАСОБІВ ПРОФІЛАКТИКИ ІШЕМІЇ ГОЛОВНОГО МОЗКУ СЕРЕД АНТИОКСИДАНТІВ В РЯДУ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ

brief description

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
ЛУГАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

УДК 616.831005.084:615.21

ОГЛОБЛИНА Мирослава Владимировна

ПОИСК СРЕДСТВ ПРОФИЛАКТИКИ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА СРЕДИ АНТИОКСИДАНТОВ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛИДИНА

14.03.05 фармакология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата
фармацевтических наук

Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки и техники Украины Лукьянчук В.Д.

Луганск 2006

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ......4
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И ФАРМАКОТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКИХ ПОВРЕЖДЕНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)........11
1.1.Современные основы патогенеза острой церебральной ишемии.....11
1.2.Новые подходы к фармакотерапии острой цереброваскулярной недостаточности......23
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..............33
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА 3. СКРИНИНГОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ И СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТИ С АНТИРАДИКАЛЬНЫМИ СВОЙСТВАМИ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛИДИНА.42
3.1. Сравнительная оценка антиоксидантной активности тиазолидинов на различных моделях инициации липидпереокисления ............45
3.2. Биохемилюминисцентный анализ влияния исследуемых соединений на кинетику свободно - радикальных реакций в опытах in vitro ....57
ГЛАВА 4. СКРИНИНГ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРОВ СРЕДИ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛИДИНА НА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛИ ОСТРОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА И ПАРАМЕТРЫ ТОКСИКОМЕТРИИ НАИБОЛЕЕ АКТИВНОГО СОЕДИНЕНИЯ ...63
4.1. Скрининг церебропротекторов в ряду производных тиазолидина при острой ишемии головного мозга ....66
4.2. Параметры токсичности и опасности наиболее активного соединения.....71
ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА ОПТИМАЛЬНОГО РЕЖИМА ДОЗИРОВАНИЯ 5-ФЕНИЛПРОПЕНИЛИДЕН-2-ТИОКСО-4-ОКСОТИАЗОЛИДИН-3-АЦЕТАТА НАТРИЯ (LES-13) КАК НАИБОЛЕЕ АКТИВНОГО ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРА В УСЛОВИЯХ ОСТРОЙ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ........76
ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ LES-13 НА СОСТОЯНИЕ ПРООКСИДАНТНО-АНТИОКСИДАНТНОГО ГОМЕОСТАЗА У ЖИВОТНЫХ С ОСТРОЙ ИШЕМИЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА.......................................87
6.1. Уровень свободных радикалов в биосредах животных с ишемией головного мозга на фоне применения исследуемого соединения ..88
6.2. Содержание продуктов липидпереокисления в организме крыс при применении изучаемого протектора в условиях моделируемой формы цереброваскулярной недостаточности ..92
6.3. Уровень и активность основных компонентов антиоксидантной системы защиты организма при цереброваскулярной недостаточности на фоне введения Les-13 .98
ГЛАВА 7. ВЛИЯНИЕ ПРЕДВАРИТЕЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ LES-13 НА СОСТОЯНИЕ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА У КРЫС С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ ...............108
ГЛАВА 8. ВЛИЯНИЕ ИССЛЕДУЕМОГО ПОТЕНЦИАЛЬНОГО ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРА НА КОМПЛЕКСООБРАЗУЮЩИЕ СВОЙСТВА ТРАНСПОРТНЫХ БЕЛКОВ В УСЛОВИЯХ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 121
ГЛАВА 9. ВЛИЯНИЕ ИССЛЕДУЕМОГО ТИАЗОЛИДИНА НА ГИСТОПАТОЛОГИЧЕСКУЮ КАРТИНУ И МОРФОМЕТРИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ ОСТРОЙ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ .......................130
ЗАКЛЮЧЕНИЕ........140
ВЫВОДЫ.........152
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ..155

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. На сегодняшний день поражения головного мозга являются одной из основных причин смертности и инвалидизации населения не только в Украине, но и во всем мире. Причём, наиболее распространенной и тяжело протекающей сосудистой патологией является ишемический инсульт головного мозга [11,44,54,55,119].
В Украине показатели смертности от цереброваскулярной недостаточности головного мозга остаются самыми высокими в Европе и рост частоты этой патологии продолжается. Так, в нашей стране ежегодно регистрируется около 200 тыс. инсультов, летальность при которых достигает 40% [50,207,211]. В западной Европе этот показатель составляет 100 случаев на 100 тыс. населения [70], что в 4 раза меньше, нежели по Украине в целом. Смертность и инвалидизация от церебрососудистой патологии в последнее десятилетие была наиболее высока в средней возрастной группе, а именно: среди больных с инфарктом мозга 23,6% составили лица в возрасте 41-50 лет, 12,8% были моложе 40 лет, т.е. это болезнь людей трудоспособного возраста, большинство из которых становятся инвалидами и требуют длительного реабилитационного лечения [18,72,75,88,221,233,228].
В последние годы получила признание концепция роли окислительного стресса в патогенезе ишемии головного мозга. Генерация активных форм кислорода, нарушение регуляции механизмов антирадикальной защиты, истощение эндогенной антиоксидантной системы, неуправляемая активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) являются ключевыми звеньями гибели нейронов при церебральном инсульте ишемического генеза [12,26,76,164,231]. Исходя из этого, становится очевидной целесообразность использования природных или нетоксичных синтетических антиоксидантов ингибиторов свободнорадикального окисления (СРО) в качестве церебропротекторных средств. Однако, лимитирующим фактором применения антиоксидантов в клинической практике является узкий ассортимент используемых препаратов, недостаточно изученный механизм их действия, а также отсутствие методических подходов, позволяющих оценить антиоксидантный потенциал веществ. В этом плане, изучение активности вновь синтезированных органических соединений с целью защиты мозга от свободнорадикального ишемического повреждения является весьма актуальным направлением современной фармакологии.
В последнее время наблюдается всевозрастающий интерес к фармакологии тиазолидинов, способных привести к прогрессивным изменениям в современной фармакотерапии наиболее сложных заболеваний. В 90-е годы XX века значительно расширен спектр фармакологической активности производных тиазолидина, в частности, изучена их антидиабетическая, противомикробная, гепатопротекторная, муколитическая, противоопухолевая и другие виды активности с принципиально новыми механизмами их реализации [46,90,268,269,309,311,347,348]. Следует отметить, что в лаборатории кафедры фармакологии Луганского государственного медицинского университета (ЛугГМУ) была выявлена высокая протекторная активность производного 5-фенилпропенилиден-роданин-3-пропионата натрия в условиях гипоксии замкнутого пространства [225], а также разработан оптимальный режим дозирования данного производного тиазолидина [136]. При этом показана выраженная способность потенциального антигипоксанта регулировать прооксидантно-антиоксидантное равновесие в коре головного мозга [224].
Таким образом, высокий фармакологический потенциал, а также относительная безвредность оригинальных соединений тиазолидинового ряда явились основанием для изучения их в качестве потенциальных церебропротекторов в условиях острой ишемии головного мозга.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Работа выполнена в рамках плановых НИР кафедры фармакологии ЛугГМУ «Експериментальна розробка засобів фармакокорекції екстремальних станів» (№ держ. реєстрації 0198U009100, 1999-2003 р.р.), «Пошук та розробка засобів фармакокорекції екстремальних киснедефіцитних станів» (№ держ. реєстрації 0103U005539, 2004-2008 р.р.), а также поисковой НИР „Пошук засобів профілактики гіпоксичного синдрому серед похідних азолідину та координаційних сполук, отриманих на їх основі” (№ госрегистрации 0104U002060, 2003-2006г.г.).
Цель и задачи исследования. Цель работы - исследовать антиоксидантную активность и антирадикальные свойства в ряду производных тиазолидина с последующей сравнительной оценкой их противоишемического эффекта и определить основные стороны фармакодинамики наиболее перспективного церебропротектора.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
1. Провести виртуальный и традиционный скрининги соединений с антирадикальной и антиоксидантной активностью в ряду оригинальных производных тиазолидина на различных моделях in vitro.
2. Среди наиболее активных антиоксидантов с антирадикальными свойствами провести поиск соединений с церебропротекторной активностью на модели острой ишемии головного мозга.
3. Разработать оптимальный режим дозирования 5-фенилпропенилиден-2-тиоксо-4-оксотиазолидин-3-ацетата натрия (Les-13), как наиболее активного соединения в условиях ишемического инсульта головного мозга.
4. Изучить влияние Les-13 на состояние прооксидантно-антиоксидантного равновесия у животных с моделируемой формой цереброваскулярной недостаточности.
5. Исследовать влияние Les-13 на состояние энергетического гомеостаза в динамике у крыс с церебральным ишемическим инсультом.
6. Определить количественные параметры образования обратимых комплексов «белок-лиганд» на этапе биотранспорта на фоне применения Les-13 в условиях изучаемого экстремального состояния.
7. Оценить влияние исследуемого производного тиазолидина на гистопатологическую картину и морфометрические параметры головного мозга при острой церебральной ишемии.
Объект исследования - 5-фенилпропинилиден-2-тиоксо-4-оксотиазолидин-3-ацетат натрия, применяемый в условиях экспериментального моделирования острой ишемии головного мозга.
Предмет исследования - фармакодинамические эффекты и биотранспорт 5-фенилпропенилиден-2-тиоксо-4-оксотиазолидин-3-ацетата натрия при острой церебральной недостаточности.
Методы исследования - использовался комплексный методический подход с использованием фармкологических, биофизических, биохимических, физико-химических, математических, морфологических методов исследования, включая морфометрию.
Научная новизна полученных данных. Впервые на основе компьютерной программы PASS C&T и Log ACDLabs проведен виртуальный скрининг оригинальных производных тиазолидина для исследования антиоксидантной и противоишемической активностей, на основании чего отобрано 16 потенциально перспективных соединений как лекарствоподобных молекул. Установлена зависимость между химическим строением изучаемых вновь синтезированных тиазолидинов и их антиоксидантной активностью в опытах in vitro, а также церебропротекторным эффектом на экспериментальной модели острой ишемии головного мозга, что позволило выявить фармакофор (фенилпропенилиденовая группировка) наиболее активного соединения (Les-13). На основании метода математического моделирования впервые разработан оптимальный режим (доза и время) применения потенциального церебропротектора в условиях ишемического инсульта.
Впервые установлено, что в основе механизма противоишемического действия исследуемого тиазолидина лежит его способность эффективно регулировать прооксидантно-антиоксидантное соотношение путем предупреждения нарушения состояния обоих звеньев антиоксидантной системы (АОС) защиты организма и преимущественно на уровне реализации антирадикальных свойств. Это в итоге препятствует формированию распространенной мембранопатии, на что указывают данные патоморфологических, в том числе и морфометрических исследований нейронов головного мозга в условиях его острой ишемии. Кроме того, впервые доказана способность Les-13 корригировать энергетический гомеостаз у животных с ишемией головного мозга.
Получены новые данные о способности исследуемого тиазолидина модифицировать комплексообразующие свойства транспортных белков на фоне острой цереброваскулярной недостаточности за счет повышения константы ассоциации обратимых комплексов „белок-лиганд” и числа мест связывания на молекулах сывороточных протеинов.
По материалам диссертации выдан декларационный патент Украины на изобретение „5-фенілпропеніліден-роданин-3-ацетат натрію, який виявляє протиішемічну активність” (№ 20040604945 от 15 марта 2005г.).
Практическое значение полученных результатов. На основании полученных результатов исследования разработаны и изданы методические рекомендации „Експериментальне вивчення взаємодії лікарських засобів із сироватковим альбуміном”, утвержденных на заседании Научно-экспертного Совета Государственного Фармакологического центра (ГФЦ) МЗ Украины (протокол № 5 от 27.05.2004г.).
Полученные в работе данные легли в основу планирования поисковой темы НИР кафедры фармакологии ЛугГМУ 2003-2006г.г. „Пошук засобів профілактики гіпоксичного синдрому серед похідних азолідину та координаційних сполук, отриманих на їх основі” (№ госрегистрации 0104U002060).
Экспериментально обоснованный подход к лекарственной профилактике острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу при применении 5-фенилпропинилиден-2-тиоксо-4-оксотиазолидин-3-ацетата натрия позволил установить одно из перспективных направлений целенаправленного синтеза оригинальных высокоэффективных и безопасных органических биологически активных соединений на основе производных тиазолидина, обладающих противоишемической активностью, которые используются в работе сотрудников кафедры фармацевтической, органической и биоорганической химии Львовского национального медицинского университета им. Данила Галицкого.
Материалы исследований внедрены в учебный процесс на кафедрах фармакологии Национального фармацевтического университета, Винницкого национального медицинского университета им. М.И. Пирогова и Львовского национального медицинского университета им. Д. Галицкого, на кафедрах общей и клинической фармакологии Одесского государственного медицинского университета, Ивано-Франковского государственного медицинского университета, на кафедре фармации Буковинского государственного медицинского университета, а также на кафедре фармацевтической, органической и биоорганической химии Львовского национального медицинского университета им. Д. Галицкого.
Результаты диссертации могут служить экспериментальным обоснованием для клинических исследований в части оптимизации медикаментозной профилактики и фармакотерапии заболеваний, в основе патогенеза которых лежит цереброваскулярная недостаточность.
Личный вклад диссертанта. Автором самостоятельно сформулированы цель и задачи, определены направление, объем и методические подходы к исследованию, проведен патентно-информационный поиск с использванием серверов Yandex, Alta Vista, Rambler, а также медицинской базы данных Medline сети Интернет.
Все этапы экспериментального исследования, написание обзора литературы, а также заключения, статистическая обработка полученных результатов, разработка основных положений работы, ее выводов автором проведены лично.
Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертационной работы докладывались и получили положительную оценку на І Межрегиональной конференции молодых ученых Актуальні питання біології та медицини” (Луганськ, 2003); Международной научнопрактической конференции „Україна наукова 2003” (Днепропетровск, 2003); VII Международной научнопрактической конференции „Наука і освіта 2004” (Днепропетровск, 2004); II Межрегиональной конференции молодых ученых Актуальні питання біології та медицини” (Луганськ, 2004); V Международной медицинской конференции студентов и молодых ученых „Молодь медицини майбутнього” (Днепропетровск, 2004); Юбилейной научнопрактической конференции преподавателей посвященной 10-летию существования Луганского государственного медицинского университета (Луганск, 2004); IV Украинской научнопрактической конференции с международным участием по клинической фармакологии „Актуальні питання фармакології” (Винница, 2004); Международной научнопрактической конференции молодых ученых „Вчені майбутнього” (Одесса, 2004); Научнопрактической конференции с международным участием „Від фундаментальних досліджень до прогресу в медицині” (Харьков, 2005); Юбилейном VIII съезде Всеукраинского врачебного общества (Ивано-Франковск, 2005); I Региональной научнопрактической конференции молодых ученых и студентов „Перспективи розвитку фармацевтичної науки та практики в Україні” (Луганск, 2005); XLVIII Итоговой научнопрактической конференции „Здобутки клінічної і експериментальної медицини” (Тернополь, 2005).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 21 научную работу, в т.ч. 8 статей в специализированных периодических изданиях, 1 методические рекомендации, утвержденные ГФЦ МЗ Украины, 11 тезисов докладов на научных форумах, а также получен 1 декларационный патент Украины на корысную модель.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из вступления, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследований», 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, который включает 251 отечественный и 111 зарубежных источников. Работа изложена на 154 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 рисунками и 26 таблицами.

bibliography

ВЫВОДЫ
В диссертации дано новое решение актуальной научной задачи, которая определяется экспериментально теоретическим обоснованием целесообразности применения вновьсинтезированого производного тиазолидина (Les-13), в качестве высокоэффективного и безопасного средства предупреждения нарушений, формирующихся в условиях острой тотальной ишемии головного мозга. Церебропротекторная активность Les-13 реализуется комплексом впервые изученных фармакодинамических эффектов и особенностями фармакокинетики данного соединения.
1. Комплексными скрининговыми исследованиями с использованием метода компьютерного прогнозирования биологической активности соединений и в опытах in vitro на различных моделях инициации ПОЛ, а также при сравнительной оценке кинетики свободнорадикальных реакций доказано, что из 16 испытанных оригинальных производных в ряду тиазолидинов наиболее перспективным, для дальнейшего углубленного изучения в качестве потенциального средства профилактики острого нарушения мозгового кровообращения ишемического генеза является 5-фенилпропенилиден-2-тиоксо-4-оксотиазолидин-3-ацетат натрия (Les-13).
2. На экспериментальной модели острой тотальной ишемии головного мозга установлено, что из всех испытанных соединений наиболее высокую церебропротекторную активность оказывает Les-13, что реализуется высоким выживанием животных, отдалением сроков их гибели, а также благоприятным течением клинической картины моделируемого неотложного состояния, находясь на уровне референтного препарата кавинтона и превосходя аналогичные показатели в сравнении с пирацетамом (р<0,025).
3. Результаты токсикометрических исследований свидетельствуют, что Les-13 при однократном интраперитониальном введении является малотоксичным (IVкласс) и практически безопасным соединением для теплокровных, в т.ч. и для человека, в плане возникновения и развития острых отравлений со смертельным исходом.
4. При разработке режима дозирования Les-13 в условиях острой цереброваскулярной недостаточности с использованием метода математического моделирования установлено, что церебропротекторная активность этого соединения зависит от дозы и экспозиции его введения, наиболее оптимальными из которых являются: доза 91,8 мг/кг и время применения 138 минут до начала моделирования ишемического инсульта головного мозга.
5. Биохемилюминисцентный анализ противоишемического действия Les-13 свидетельствует о его способности существенно корригировать кинетику сверхслабого свечения в сторону снижения интенсивности процессов генерации и накопления свободных радикалов в сыворотке крови и коре головного мозга крыс с ишемическим инсультом. Кроме того, потенциальный церебропротектор эффективно регулирует прооксидантно-антиоксидантное равновесие путем предупреждения накопления в организме животных при цереброваскулярной недостаточности ишемического генеза продукции первичных (диеновых конъюгатов) в среднем в 1,3 раза и промежуточных (ТБК-реактантов) продуктов липидпереокисления в 1,2-1,8 раза, существенно сохранения при этом пула ферментативных (супероксиддисмутаза, каталаза) и неферментативных (глутатион восстановленный, SH-группы) компонентов антиоксидантной системы защиты организма.
6. Противоишемическая активность Les-13 реализуется способностью предупреждать нарушение процессов энергообеспечения в клетке путем сохранения пула макроэргов за счет усиления синтеза АТФ с одновременным увеличением основных параметров энергетического гомеостаза (энергетический заряд на 13-25%, энергетический потенциал 7-30%, индекс фосфорилирования 32-52%), а также повышением активности лактатдегидрогеназы (на 8,7-11,7%) и снижением (в среднем в 2 раза) креатинкиназы, что, в свою очередь, препятствует разобщению процессов окисления и фосолирирования в условиях острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу.
7. Фармакокинетическая особенность церебропротекторного действия Les-13 заключается в повышении в динамике связующей способности сывороточных белков путем увеличения константы ассоциации обратимых комплексов «белок-лиганд» и числа мест фиксации на молекуле транспортного белка, что можно расценивать как усиление естественных защитно-адаптационных механизмов организма под воздействием потенциального противоишемического средства в условиях моделируемой формы острого церебрального инсульта.
8. Профилактическая эффективность Les-13 у животных с цереброваскулярной недостаточностью ишемического генеза подтверждается предупреждением формирования структурных нарушений в ткани головного мозга за счет снижения явлений отека, увеличения количества функционирующих капилляров (в среднем в 1,5 раза) и увеличением плотности сохраненных нейроцитов (на 15,0-177,3%), а также уменьшением количества деформированных нейронов в течении всего периода исследования.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1. Абрамов А.В., Колесник Ю.М. Влияние гипоксии на функциональное состояние нейросекреторной системы гипоталамуса крыс // Физиол. Журнал. 1992. - №7.- С.21-26.
2. Абакумов Г.З. Нарушение углеводного и фосфорного обмена в головном мозге крыс при острой гипоксии и коррекция его аденозином, никотинамидом и НАД //Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: Матер.2-ой всесоюзной конф.- Часть 1.-Гродно,1991.-С.127.
3. Абрамец И.И., Кузнецов Ю.В., Самойлович И.М. Исследование церебропротекторного действия ноотропов // Акт. Проблемы клин. фарм.- Винница, 1998.- С.38.
4. Абуллаходжаева М.С., Утепов Я.Ю. Атлас ультраструктуры гиппокампа в норме и в патологии.- Ташкент: Медицина,1981.-171с.
5. Агрегация клеток крови и окислительный стресс в патогенезе ишемического инсульта / Т.Ф.Федорова, М.В.Александров, В.В.Соколовский // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение «Инсульт»).- 2004.- Вып.10.- С.39-46.
6. Активность маркерных ферментов клеточных мембран крыс при адаптации к гипоксической гипоксии / И.Н.Маньковская, Г.Л.Вавилова, О.Н.Харламова и др. // Укр. биохим. журн.- 1997.-Т.69, №2.-С.79-87.
7. Алексондровская М.М. Сосудистые изменения в мозгу.- М.: Медгиз, 1955.- 307с.
8. Анализ зарубежных исследований ноотропных препаратов (на примере пирацетама) / А.С.Аведисова, Р.В.Ахапкин, В.И.Ахапкина, Н.Н.Вериго // Российский психиатрический журнал.- 2001.- №1.- С.46-53.
9. Анисимова А.В., Кузин В.М., Колесникова Т.И. Клинико-диагностические критерии и некоторые вопросы патогенеза ранних стадий хронической ишемии головного мозга // Журнал неврологи и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение „Инсульт”).- 2003.- №8.- С.64-75.
10. Антиагрегантная терапия в профилактике инфарктов мозга / Л.Матвеева, Ф.Горбачева, Г.Натяжкина, В.Квасов // Врач. - 1999.- №10.- С.26-27.
11. Антиамнестический эффект цитофлавина и нейронола при ишемическом нарушении мозгового кровообращении у крыс / В.В.Бульон, Ю.О.Федотова, А.Л. Коваленко и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2004.- Т.67, №5.- С.5-8.
12. Антиоксидантное действие милдроната и L-карнитина при лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга / З.А.Суслина, Т.Н.Федорова, М.Ю.Максимов, Е.К. Ким // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2003.- №3.- С.32-35.
13. Антиоксиданты как нейропротекторы при ишемическом инсульте / О.В.Поварова, Е.И.Каленикова, Е.И.Городецкая, О.С. Медведев // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2003.- Т.66, №3.- С.69-73.
14. Антирадикальная и антиокислительная активность произодных 1,2,4-триазола и хиназолина при ишемии головного мозга / В.В. Дунаев, И.Ф.Беленичев, С.И. Коваленко и др. // Укр. биохим. журн. 1996.- Т. 68, №1. С.100-104.
15. Артюхина Н.И., Саркисова К.Ю. Структурно-функциональные изменения мозга у крыс с разным типом поведения в отдаленные периоды циркуляторной гипоксии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1994.-№11.-С.529-534.
16. Баклаваджян М.О., Акопов С.Э., Дарбинян В.Ж. Церебральная ишемия и перегрузка кальцием // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-1999.-№11.-С.49-50.
17. Барабой В.А., Сутковой Д.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии. В 2 частях.- К.: Чернобыльинтеринформ, 1997.- 406с.
18. Бархатов Д.Ю., Джибладзе Д.Н. Гемодинамический резерв (аналитический обзор) // Журнал неврологи и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение „Инсульт”).- 2005.- №13.- С.63-69.
19. Бекетов А.И., Громова Т.М. Кальций, антагонисты кальция и мозговое кровообращение //Фармакология и токсикология.- 1988.-№2.-С.103-107.
20. Бекетов О.І., Полевик І.В., Ященко І.А. Агапурин в профілактиці і терапії цереброваскулярних порушенб (огляд) // Ліки. - 1999.- № 5-6.- С.44-47.
21. Беленичев И.Ф. Целенаправленный поиск веществ с антиоксидантной активностью в ряду производных 1,2,4-триазола и хиназолина: Автореф. дис. канд. биол. наук.- 14.03.05 / Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины.- К, 1991.-20с.
22. Бронштейн И.Н., Семендяев К.А. Справочник по математике. - М.:Наука, 1967.- 608 с.
23. Белостоцкая Л.И., Чайка Л.А., Гомон О.Н. Влияние циннаризина на митохондриальную систему окисления мозга, антиокислительную активность крови и поведение крыс при гипоксии // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2003.- Т.66.- №6.- С.16-19.
24. Белоус А.М., Малахов В.А. Клеточные механизмы сосудистой патологии // Журн. АМН Украины.-1998.-Т.4,№4.-С.581-596.
25. Белоусов Ю.Б., Явелов И.С., Гуревич К.Г. Вторичная профилактика инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение «Инсульт»).- 2004.- Вып.10.- С.10-17.
26. Беридзе М.З., Мегрешвили М.К., Шакаришвили Р.Р. Динамика азотзависимого оксидатного стресса в острой стадии ишемического инсульта // Журнал неврологи и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение „Инсульт”).- 2005.- №13.- С.58-62.
27. Бєленичев І.Ф. Порівняльна оцінка антиоксидантної і протиішемічної активності тіотриазоліну за умов експериментальної ішемії головного мозку // Одеський мед. журн.- 1999.-Т.54, №4.-С.28-31.
28. Бєленічев І.Ф., Левицький Є.Л., Коваленко С.І. Продукти вільнорадикального перекисного окислення та методи їх ідентифікації// Современные проблемы токсикологии.-2002.-№4.-С.9-14.
29. Бєлоусова І.П. Фармакотерапевтична ефективність пентоксифіліну при гіпоксичному синдромі // Ефективні методи лікування захворювань серця, судин і інших органів: Матеріали республіканської науково-практичної конференції з міжнародною участю. Вінниця, 1999.- С. 9-10
30. Бибик В.В., Болгов Д.М. Тиотриазолин: фармакология и фармакотерапия (обзор литературы) // Український медичний альманах.- 2000.- Т3, №4.- С.226-229.
31. Бибик Е.Ю., Лысенко Е.А., Савченкова Е.А. Сравнительная оценка состояния процессов липидпереокисления в различных структурах мозга при острой церебральной ишемии на фоне комбинированного применения ацелизина и тиотриазолина // Буковинський медичний вісник. 2001. - №4. С.143-147.
32. Бибик О.Ю. Експериментальне обгрунтування комбінованого застосування ацелізину та тіотриазоліну в умовах гострої ішемії головного мозку: Автореф. дис.... канд. мед. наук: 14.03.05 / Інститут фармакології та токсикології АМН України.- К, 2002.-20с.
33. Бибик О.Ю. Пошук засобів медикаментозної профілактики гострої ішемії головного мозку // Ліки.- 1999.- №2.-С.83-85.
34. Биохимия человека / Под редакцией проф. Марри К. (перевод с анг.). В 2 томах .- М.: Мир, 1993. 760с.
35. Биоэнергетические параметры мозга крыс с различной резистентностью к гипоксии / А.М.Дудченко, Г.Н.Чернобаева, В.А.Белоусова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1993.-№3.-С.251-254.
36. Бодыхов М.К., Федоров В.Н., Скворцова В.И. Свободные радикалы при ишемии головного мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение „Инсульт”).- 2004.- Вып.10.- С.33-38.
37. Болдырев А.А. Парадоксы окислительного метаболизма мозга //Биохимия.- 1995.-Т.60, №9.- С.1536-1542.
38. Буравкова Л.Б., Маилян Э.С., Коваленко Е.А. Роль циклических нуклеотидов в патогенезе острой гипоксии // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-1983.-№5.-С.40-43.
39. «Быстрые» и «медленные» компоненты психотропного действия препаратов с ноотропными свойствами / Г.Г.Незнамов, С.А.Сюняков, И.А.Давыдова, Е.С.Телешова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 2000.- №6.- С33-37.
40. Ваизова О.Е., Плотникова Т.М., Плотников М.Б. Влияние этомерзола на локальный мозговой кровоток и отек мозговой ткани в условиях хронической ишемии //Экспериментальная и клиническая фармакология.-1994.-Т.57, №7.-С.25-27.
41. Вайнштейн Г.Б., Парфенов В.Е., Гайдар Б.В. Динамика мозгового кровотока и реактивности церебральных сосудов после двухсторонней окклюзии сонных артерий //Физиолог.журнал СССР им. Сеченова.-1988.-№6.-С.820-826.
42. Вдовиченко В.И. О целесообразности клинического применения янтарной кислоты // Терапевтическое действие янтарной кислоты.- Пущено, 1976.- С. 31-36.
43. Верещагин В.К. Влияние винпоцитина на мозговое кровообращение у крыс после радиационного воздействия // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2003.- Т66, №5.- С.14-16.
44. Верещагин Н.В. Гетерогенность инсульта: взгляд с позиции клинициста // Журнал неврологи и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение „Инсульт”).- 2003.- №9.- С.8-10.
45. Верещагин Н.В. Патология вертебро-базилярной системы и нарушения мозгового кровообращения.- М.: Медицина,1980.-310с.
46. Вивчення закономірностей взаємозв’язку структура біологічна активність серед похідних тіазолідину / Б.С.Зіменковський, Р.Б.Лесик, В.Д.Лук’янчук, Н.Є.Штойко, О.М.Роман // Фізіологічно активні речовини.-2002.-№2.-С.58-64.
47. Викторов И.В. Роль глутамата и других возбуждающих аминокислот в гипоксическом повреждении нейронов // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний.- Матер. 2-ой Всесоюзной конф.-Гродно,1991.-С.7.
48. Виленский Б.С., Семенова Г.М., Широков Е.А. Применение церебролизина при ишемическом инсульте // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 1999.- №4.- С.65-70.
49. Винничук С.М. Терапевтическая эффективность препарата Эспа-липон в лечении диабетической полинейропатии // Журнал практического врача.- 1999.- №3.- С. 50-52.
50. Винничук С.М., Черенько Т.М. Ишемический инсульт: эволюция на стратегию лечения. К., 2003.- 120с.
51. Винничук С.М., Трепет Л.Н. Эффективность малых доз гепарина в остром периоде ишемического инсульта // Фармакологический вестник.- 1998.- №6.- С.65-69.
52. Вислобокова А.И., Марышева В.В., Шабанов П.Д. Мембранные механизмы действия антигипоксантов бемитила и алмида на нейроны моллюсков // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2003.- Т.66.- №6.- С.9-11.
53. Вільнорадикальне окислення та антирадикальний захист мозку щурів під час адаптації до інтенсивного фізичного навантаження / Е.Ф.Баринов, Н.М.Бондаренко, О.Д.Якубенко, М.Е.Баринова // Укр. біох. журн.-1999.-Т.71, №2.-С.61-64.
54. Віничук С.М. Судинні захворювання нервової системи. - К.: Наукова думка,1999.- 246с.
55. Віничук С.М. Сучасні досягнення у вивченні патогенезу та лікуванні ішемічних порушень мозкового кровообігу / Актова промова 23 вересня1998.-К.,1998.-27с.
56. Власова И.Г., Агаджанян Н.А. Индивидуальная устойчивость к гипоксии организма и нервной клетки // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1994.-№11.-С.454-457.
57. Влияние аноксии и ингибиторов энергетического метаболизма на гомеостаз калия и натрия в нейронах брюхоногого моллюска / И.А.Скульский, Н.Б.Пивоварова, С.А.Гапон и др. // Нейрофизиология.-1991.-Т.23, №3.-С.313-319.
58. Влияние антиоксиданта тиотриазолинаа на состояние углеводно-энергетического обмена у больных с ишемическими офтальмопатиями / С.Ф. Максименко, И.Ф. Беленичев, И.А.Мазур и др. // Ліки.-1995.-№1.-С.32-35.
59. Влияние ишемии и реперфузии головного мозга крыс на процессы перекисного окисления липидов и защитный эффект антиоксидантов / М.В.Беленко, В.И. Тельпухов, Т.Д. Чумаков, П.Г.Комаров // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1998.- Т.105, №4.- С.394-397.
60. Влияние пероксида водорода и гипохлорита на активность Na/К-АТФазы мозга / А.А.Болдырев, Е.Р.Булыгина, Е.А.Волынская и др. // Биохимия.-1995.- Т.60, №10.-С.1688-1695.
61. Воронина Т.А. Экспрериментальная характеристика противогипоксических свойств ноотропных препаратов // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний / Под ред. проф. Л.Д. Лукьяновой М.,1989. С. 125-132.
62. Гаевый М.Д., Погорелый В.А., Арльт А.В. Сравнительная эффективность эмоксипина, лития оксибутирата и пикамилона при экспериментальной ишемии мозга // Тез. докл. V Рос. Нац. Конгресса «Человек и лекарство».- Москва, 1998.- С.554.
63. Ган О.А., Гладилина И.И. Распеределение воды в головном мозге у умерших нейрохирургических больных и поиски клинико-анатомической связи //Анестезиол. и реаниматология.-1996.-№2.-С.63-65.
64. Ганучарян Г.Г., Меликян Т.В., Агаян А.А. Динамика биоэлектрической активности головного мозга у больных с ишемическим инсультом при воздействии электрофореза антиагрегантных препаратов и углекислых ванн //Вопр. курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры.-1991.-№3.-С.49-51.
65. Изучение факторов риска возникновения инсульта по программе ВОЗ „MONICA psychosocial” / В.В.Гафаров, Е.А.Громова, И.В.Гагулин, П.И.Пилипенко // Журнал неврологи и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение „Инсульт”).- 2005.- №13.- С.36-41.
66. Григорова И.А. Патогенетические механизмы ишемического церебрального инсульта // Лік. справа.- 1998.-№1.-С.58-65.
67. Григорова І.А. Порушення прооксидантно-антиоксидантної системи, зміни фракцій фосфоліпідів в клітинних мембранах у хворих на ішемічний мозковий інсульт та їх медикаментозна корекція // Клінічна фармація.- 1997.- Т.1,№1.-С.44-47.
68. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. - М.: Медицина, 1978. 286 с.
69. Гусев Е.И., Пышкина Л.И., Дзугаева Ф.К. Церебральная и центральная гемодинамика у больных с вертебрально-базилярным инсультом // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-1994.- Т.94,№2.-С.9-11
70. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 2003.- №9 .- С. 3-5.
71. Гусев Е.И., Бурд Г.С., Гехт А.Б. Метаболическая терапия ишемического инсульта: применения ноотропила // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 1997.- Т.97, №10.- С.24-28.
72. Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Маманова А.И. Этиология и факторы риска сосудистой мозговой недостаточности и мозгового инсульта // Журнал неврологи и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение „Инсульт”).- 2001.- №1.- С.41-46.
73. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга.- М.: Медицина, 2001 328 с.
74. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Насонов Е.Л. Исследование пептидергических иммуномодуляторов в остром периоде полушарного ишемического инсульта (клинический и биохимический мониторинг) // Сосудистые заболевания головного мозга.- СПБ.: Воен.-мед. Академия, 1998.- 257с.
75. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская А.В. Эпидимиология инсульта в России // Журнал неврологи и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение „Инсульт”).- 2003.- №8.- С.4-9.
76. Дезрегуляция коллатерального кровообращения и нарушение перекисного окисления липидов основа негативного влияния эмоционального стресса на течение церебральной ишемии / И.В.Ганнушина, Е.В.Коплик, И.Л.Конорова и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение „Инсульт”).- 2004.- Вып.12.- С.46-52.
77. Джеймс Е. Коттрелл Защита мозга //Анестезиол. и реаниматология.-1996.-№2.-С.81-85.
78. Дзубан К.М. Експериментальне обгрунтування профілактичного застосування блокаторів кальцієвих каналів в умовах гіпоксії на фоні перегріву: Автореф. дис.... канд. мед. наук: 14.03.05 / Інститут фармакології та токсикології АМН України.- К, 1996.-20с.
79. Дзяк Л.А., Голик В.А., Эффективность лечения ишемии мозга, обусловленной изменениями в магистральных артериях головы с использованием препарата «Танакан» (EGB) // Лікарська справа. - 1998.- №6.- С.125-127.
80. Дзяк Л.А., Шульга О.М. Особливості стану вегетативної нервової системи у хворих з гострими церебральними ішеміями у каротидному басейні, захворювання яких закінчилося летально // Клін. медицина.- 1999.-Т.4, №1.-С.24-26.
81. Доклинические исследования лекарственных средств: Методические рекомендации / Под ред. член-кор. АМН Украины А.В. Стефанова. К., 2001. 567с.
82. Доклиническое изучение специфической активности фармакологических средств, предназначенных для лечения нарушений мозгового кровообращения: Методические рекомендации / А.И. Бекетов, И.Д. Сапегина, И.В. Полевик К.: ГФЦ МЗ Украины, 2002.- 31с.
83. Дубинина Е. Антиоксидантная система плазмы крови // Укр. биохимич. журнал.- 1992.- Т.64, №2.- С.3-15.
84. Експериментальне вивчення взаємодії лікарських засобів із сироватковим альбуміном: Методичні рекомендації / В.Д. Лук’янчук, Д.С. Кравець, Д.М. Болгов, Є.В. Ткаченко, М.В. Оглобліна - К.: ДФЦ МОЗ України, 2004. 31 с.
85. Елементи віруального скринігу як об’єктивні критерії планування фармакологічного експерименту на прикладі групи оригінальних похідних тіазолідину / Б.С.Зіменковський, Р.Б.Лесик, М.В.Оглобліна, В.Д. Лук’янчук // Український медичний альманах .- 2005.- №1.- С.69-73.
86. Зайцев В.Г., Островский О.В., Закревский В.И. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2003.- Т.66, №4.- С.66-70.
87. Захарова Н.Б., Рубин В.И. Тонкослойная хроматография нуклеотидов эритроцитов на пластинках силуфол // Лабораторное дело. 1980. - №12. С.735-738.
88. Звягина Л.А. Применение альфа-липоевой кислоты (препарат эспа-липон) для лечения больных с хроническим нарушением мозгового кровообращения // Фармакологічний вісник .- 2000.- №6.- С. 22-24.
89. Здесенко І.В. Застосування вазоактивних препаратів у осіб з цереброваскулярними порушеннями, які зазнали радіаційного впливу внаслідок авар на ЧАЕС // Клінічна фармація.- 1998.- Т.2, №3.- С.45-48.
90. Зіменковський Б.С., Лесик Р.Б. 4-тіазолідони. Хімія, фізіологічна дія, перспективи.- Вінниця: Нова книга, 2004.- 106с.
91. Зозуля І.С., Поліщук М.Є., Чернікова О.А. Гострі порушення мозкового кровообігу за типом ішеміі, зумовленні синдромом обкрадання // Укр. мед. часопис.- 1998.- №5 (7).-С. 107-109.
92. Зозуля Ю.А., Боровой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологи головного мозга. М.: «Знание - М», 2000.- 344с.
93. Иванова Т.М., Подосиновиков Н.П., Долго-Сабуров В.Б. Полиморфизм фармакологических эффектов блокаторов кальциевых каналов // Фармакология и токсикология.- 1990.- №3.- С. 15-18.
94. Изучение показателей метаболизма при экспериментальной ишемии тканей головного мозга / В.В.Дунаев, Л.С.Никоненко, И.Н.Бакшин, И.Ф.Беленичев // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: Матер. 2-ой Всесоюзной конф.- Часть 1.-Гродно,1991.-С.149.
95. Исследование эффективности семакса при глобальной ишемии мозга in vivo / Е.В.Яковлева, В.С.Кузенко, В.Н.Федоров и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1999.- Т.128, №8.- С.172-173.
96. Іщенко М.М., Гара І.І. Вплив дилтіазему на системно-церебральну гемодинаміку та реологічні властивості крові у хворих на ішемічний інсульт на фоні атеросклеротичного ураження магістральних артерій голови //Лікарська справа.-1995.-№9-10.-С.124-131.
97. Іщенко М.М., Корольов О.С. Вплив кавінтону і корглікону на центральну та церебральну геодинаміку у хворих на ішемічний інсульт при стенозах і оклюзіях магістральних артерій голови // Лікарська справа. - 1998.- №6.- С.120-124.
98. Карп В.К., Храпак В.П. Антигіпоксичні властивості унітіолу // Современные проблемы токсикологи. 2002. - №2. С.76-78.
99. Капля А.А. Физиологическая и адаптационная значимость изоферментов Na/К-АТФазы // Укр. биохим. журн.- 1998.-Т.70,№3.-С.3-11.
100. Капля А.А. Чувствительность изоформ каталитической субъединицы Na/К-АТФазы мозга крыс к пероксидной модификации мембран // Укр. биохим. журн.- 1998.-Т.70,№4.-С.118-120.
101. Квитницкий-Рыжов Ю.Н. Основные направления современного изучения структурных реакций головного мозга на кислородное голодание //Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 1991.-Т.91,№ 3.- С.107-113.
102. Кечін І.Л. Вплив німодипіну в полімерних плівках на циркуляторні і метаболічні порушення у головному мозку при експериментальній гострій гіпертонічній енцефалопатії // Вісник наукових досліджень.- 1999.- №2.- С. 43-45.
103. Киреев М.М., Конвой В.Д., Корпачев В.Г. Нуклеотидный фонд головного мозга крыс в восстановительном периоде после реанимации // Вопр. мед. химии.-1990.- №2.- С.158-162.
104. Клинико-нейрофизиологическое исследование влияния церебролизина на функциональное состояние головного мозга в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта / Е.И.Гусев, Г.С.Бурд, А.Б.Гехт и др //Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.-1994.-Т.94, №1.-С. 9-13.
105. Колпиков О.С., Фархутдинов Р.Р., Магжанов Р.В. Влияние некоторых препаратов, используемых в лечении цереброваскулярных расстройств, на процессы свободнорадикального окисления в модельных системах // Журнал неврологии и психиатрии.- 2002.- №8.- С.22-25.
106. Кометиани П.А. Биохимические аспекты ишемии головного мозга // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-1980.-№5.-С.79-84.
107. Комплексная оценка антиоксидантной активности in vitro производных (3,4-дигидрохиназолон-4-ил-3)-a(b)-карбоновых кислот / И.Ф.Беленичев, С.И.Коваленко, И.А.Мазур и др. // Фармаком.- 1995.- №5-6.- С.40-43.
108. Комплексное клинико-нейрофизиологическое изучение эффективности фармацевтического препарата глицина в остром периоде ишемического инсульта // Е.А.Скворцова, Е.И.Гусев, И.А. Комиссарова и др.//Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.-1995.-Т.95,№1.-С.11-18.
109. Корнеев А.А., Комиссарова И.А., Нарциссов Я.Р. Использование глутатиона в качестве протекторного средства при гипоксическом воздействии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1993.-№9.-С.261-265.
110. Королюк В.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. Метод определения активности каталазы //Лаб. дело. 1988. - №1.-С. 16-19.
111. Костюк В.А., Потапович И.И., Ковалева Ж.В. Простой и чувствительный метод определения активности СОД, основанный на реакции окисления кверцетина // Вопр. мед. химии. 1990. - №2. С. 88-90.
112. Кравец Д. С. Оптимизация методических приемов расчета параметров хемобиокинетики с помощью прикладных программ для ЭВМ // Укр.. мед. альманах.- 2000.- Т1., №2.- С. 90-91.
113. Кравець Д.С. Токсикокінетика динітроортокрезолу в умовах профілактичного застосування силібору з ацетатом a-токоферолу: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Інститут фармакології та токсикології АМН України. - К. , 2001