КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ЗМІН ПУРИНОВОГО ОБМІНУ, МІКРОЕЛЕМЕНТНОГО СТАТУСУ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ У ХВОРИХ НА РЕВМАТОЇДНИЙ І РЕАКТИВНИЙ АРТРИТИ

brief description

Донецький національний медичний університет
ім. М.Горького
Міністерства охорони здоров’я України

На правах рукопису

ГОМОЗОВА ОЛЕНА АНАТОЛІЇВНА

УДК 616-002.14-018+577.17.049]-092

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ЗМІН ПУРИНОВОГО ОБМІНУ, МІКРОЕЛЕМЕНТНОГО СТАТУСУ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ
У ХВОРИХ НА РЕВМАТОЇДНИЙ І РЕАКТИВНИЙ АРТРИТИ

14.01.12 ревматологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Синяченко Олег Володимирович,
доктор медичних наук, професор,
член-кор. АМН України

Донецк 2008

ЗМІСТ

Стор.
СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ 4
ВСТУП 6
РОЗДІЛ 1. ПОРУШЕННЯ ПУРИНОВОГО ОБМІНУ
ТА МІКРОЕЛЕМЕНТНОГО СКЛАДУ В ОРГАНІЗМІ
ХВОРИХ НА НЕПОДАГРИЧНІ АРТРИТИ
(ОГЛЯД лІтературИ) 13
1.1. Порушення пуринового обміну 13
1.2. Порушення мікроелементного складу 22
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ 33
2.1. Характеристика обстежених хворих на РА 33
2.2. Характеристика обстежених хворих на РеА 39
2.3. Методи дослідження 46
РОЗДІЛ 3. КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ
ПОРУШЕНЬ ПУРИНОВОГО ОБМІНУ
ПРИ РЕВМАТОЇДНОМУ АРТРИТІ 49
РОЗДІЛ 4. КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ
ПОРУШЕНЬ ПУРИНОВОГО ОБМІНУ ПРИ РЕАКТИВНОМУ АРТРИТІ 65
РОЗДІЛ 5. ВЗАЄМОЗВ’ЯЗОК ПОРУШЕНЬ ПУРИНОВОГО
ОБМІНУ ТА МІКРОЕЛЕМЕНТНОГО СКЛАДУ В ОРГАНІЗМІ
ХВОРИХ НА РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ 74
РОЗДІЛ 6. ВЗАЄМОЗВ’ЯЗОК ПОРУШЕНЬ ПУРИНОВОГО
ОБМІНУ ТА МІКРОЕЛЕМЕНТНОГО СКЛАДУ В ОРГАНІЗМІ
ХВОРИХ НА РЕАКТИВНИЙ АРТРИТ 83
РОЗДІЛ 7. ЗВ’ЯЗОК ЕФЕКТИВНОСТИ ЛІКУВАННЯ
РЕВМАТОЇДНОГО ТА РЕАКТИВНОГО АРТРИТІВ
З ПОРУШЕННЯМИ ПУРИНОВОГО ОБМІНУ ТА МІКРОЕЛЕМЕНТНИМ СКЛАДОМ В ОРГАНІЗМІ ХВОРИХ 91
7.1. Зв’язок ефективності лікування РА 91
7.2. Зв’язок ефективності лікування РеА 100
УЗАГАЛЬНЕННЯ Й АНАЛІЗ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ
ДОСЛІДЖЕННЯ 114
ВИСНОВКИ 126
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 129
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ 130

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АДА аденозиндезаміназа
ГГФТ гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза
ГКГ глюкокортикоїдні гормони
ІЛ індекс Лансбурі
ІР індекс Річі
КСк кліренс сечової кислоти
КО ксантиноксидаза
ММП матриксна металопротеїназа
НПЗП нестероїдні протизапальні препарати
5НТ 5-нуклеотидаза
ПНФ пуриннуклетидфосфорилаза
ПФС поліферментні суміші
РА ревматоїдний артрит
РеА реактивний артрит
РФ ревматоїдний фактор
СОД супероксиддисмутаза
СРБ С-реактивний білок
СК сечова кислота
СКк сечова кислота крові
СКс сечова кислота сечі
СКе сечова кислота експіратів
СР суглобовий рахунок
ФГ фібриноген
ЦІК циркулюючі імунні комплекси
ЦОГ циклооксигеназа
cAMP циклічний аденозинмонофосфат
cGMP циклічний гуанозинмонофосфат
Cu мідь
D критерій дисперсії
Ig імуноглобулін
IL інтерлейкін
m похибка середнього значення
M середнє значення
Mn марганець
Mo молібден
NO оксид азоту
NOS оксидазотна синтетаза
p критерій вірогідності
Pg простагландин
r коефіцієнт кореляції
R критерій регресії
S критерій Стьюдента
TNF туморонекротичний фактор
WR критерій Вілкоксона-Рао
Zn цинк
c2 критерій Хі-квадрат
s середньоквадратичне відхилення

ВСТУП

Актуальність теми. На початку XXI ст. ревматологія розвивається в рамках проголошеного Міжнародного десятиріччя кістково-м’язових порушень. Ця глобальна акція покликана об’єднати ідеї допомоги людям із хворобами суглобів, зокрема з ревматоїдним артритом (РА) і хламідійіндукованим реактивним артритом (РеА), які призводять до раннього порушення функціональної здатності пацієнтів, тимчасової та стійкої втрати працездатності [3, 6, 19, 62, 88, 89].
РА характеризується симетричним хронічним ерозивним синовітом периферичних кісткових зчленувань і системним імунним ураженням внутрішніх органів [13, 41, 67, 84, 85] і вважається найчастішим запальним захворюванням суглобів, розповсюдженість якого в популяції досягає 1,3% [32, 39, 52, 58]. У деяких регіонах України, наприклад, у Вінницькій, Київській, Хмельницькій областях, на РА страждають більше 1,2% людей [18, 45].
РеА — системне захворювання імунної природи, яке проявляється ураженням урогеніталій, опорно-рухового апарату, очей, шкіри та внутрішніх органів (уретроокулосиновіальний синдром”) [1, 11, 20, 21, 27, 66, 72, 73, 242]. Нині частота РеА у світі досягає 5 на 100 тис. населення [119, 191, 196, 328], а в Україні щорічно виявляють приблизно 5 тис. нових хворих [28, 35], при цьому їх кількість збільшується [2,82].
Останнім часом обговорюється роль порушень пуринового обміну в патогенезі РА [79, 140, 184, 226, 250] и РеА [281, 306]. У такої категорії хворих весь каскад метаболічних реакцій пуринового циклу забезпечує велику кількість ензимів, які безпосередньо впливають на імунологічну реактивність [37]. Гіперпуринова дієта є фактором ризику РА й інших захворювань суглобів [114, 240], а гіперурикемія та ознаки кристаліндукованого запалення, викликаного мононатрієвим уратом, є частими проявами РА [155, 168].
У синовіальному середовищі суглобів хворих на РА реєструється високий вміст СК [168], а солі уратів, що відкладаються, здатні стимулювати активацію індуцибельної NOS і ядерного фактора NFkB, а також продукцію матриксної металопротеїнази-9 (желатинази-В) синовіальними макрофагами [165]. Метаболіт пуринового обміну СК, трансформуючись в алантоїн, в артикулярних тканинах замінює попередні прооксидантні ефекти на антирадикальні [318]. Внаслідок розвитку гіперурикемії констатується виникнення подагри на фоні РА [239] і РеА [281, 308].
Крім того, цікавим є вивчення мікроелементів, які визначають стан метаболізму пуринів, в організмах хворих на артрити [161, 188, 249, 320]. Рівень деяких мікроелементів змінюється під впливом патогенетичної терапії [93, 290]. Донині значущість порушень пуринового обміну та мікроелементного статусу при РА та РеА не вивчено, не розроблено методи їх корекції. Можна припустити, що з’ясування цих питань буде сприяти визначенню нових ланок патогенезу захворювань, поліпшенню якості ранньої діагностики патологічного процесу, розробленню критеріїв, що дозволять прогнозувати перебіг хвороби та ефективність лікувальних заходів.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася згідно з основним планом НДР Донецького національного медичного університету і є фрагментом конкурсної теми МОЗ України Оптимізація патогенетичної терапії уражень опорно-рухового апарату та внутрішніх органів при ревматичних захворюваннях (клініко-експериментальні дослідження)” (№ держреєстрації 0105U008727). Здобувач є співвиконавцем цієї теми.
Мета дослідження: довести патогенетичне значення порушень пуринового обміну й мікроелементного статусу та можливості їх корекції при РА і РеА, визначити прогностичні критерії перебігу захворювань.
Задачі дослідження:
1. Дослідити стан пуринового обміну у хворих з різними клініко-лабораторними варіантами РА, з’ясувати патогенетичну значущість гіперурикемії, гіперурикурії та інших порушень метаболізму в ураженні суглобів і внутрішніх органів, їх зв’язок зі станом імунітету, виділити критерії, що дозволяють прогнозувати перебіг захворювання.
2. Визначити пуриновий обмін у хворих на РеА залежно від особливостей суглобового синдрому, наявності тендовагінітів, ентезопатій, сакроілеїту, спондилопатії, уражень урогеніталій, очей, шкіри та внутрішніх органів, встановити патогенетичне значення змін окремих параметрів метаболізму, виділити критерії для прогнозу перебігу хвороби.
3. Вивчити у волоссі хворих на РА рівень мікроелементів, які беруть участь в пуриновому обміні й відіграють роль у розвитку кістково-суглобової патології, з’ясувати їх значущість в ураженні внутрішніх органів, зв’язок зі станом імунітету, виділити прогностичні критерії перебігу захворювання.
4. Встановити частоту змін складу окремих мікроелементів в організмі хворих на РеА з різним клініко-лабораторним перебігом хвороби, з’ясувати взаємозв’язок зі станом пуринового обміну, їх вплив на розвиток суглобового синдрому та екстраартикулярних проявів патологічного процесу, визначити прогностичну значущість мікроелементозів.
5. Оцінити ефективність лікування хворих на РА, її залежність від використання окремих засобів медикаментозної патогенетичної терапії, початкового дисбалансу в організмі метаболітів пуринового обміну та вмісту мікроелементів, виділити критерії, що дозволяють прогнозувати ефективність лікувальних заходів, обґрунтувати застосування інгібіторів КО й АДА при РА, довести їх ефект.
6. Визначити ефективність етіопатогенетичної терапії хворих на РеА, вплив на неї різних медикаментозних препаратів, зв’язок з наявністю окремих проявів захворювання, станом пуринового обміну та мікроелементним складом, виділити прогностичні критерії, розробити коригувальні підходи до лікування дисметаболізму пуринів і продемонструвати доцільність їх використання в клінічній практиці.
Об’єкт дослідження — метаболізм пуринів і мікроелементів при різних варіантах перебігу РА та РеА.
Предмет досліження клініко-рентгенологічний перебіг РА та РеА, стан пуринового обміну (вміст СК у крові, сечі й експіратах, її нирковий кліренс, активність ферментов КО, АДА, 5НТ), рівень мікроелементів (Cu, Mn, Mo, Zn) у волоссі, їх патогенетична значущість, зв’язок показників із характером суглобового синдрому, екстраартикулярними ознаками захворювань і параметрами системи імунітету, ефективність лікування хворих на РА й РеА, вплив на неї різних клінічних факторів, початкового метаболізму пуринів і мікроелементного статусу, корекція виявлених порушень.
Методи дослідження: клінічні (розпитування, фізичне обстеження хворих, оцінка СР, ІР та ІЛ), рентгенологічні (рентгенографія периферійних суглобів, крижово-здухвинних зчленовувань і хребта), ультразвукові (сонографія суглобів), інструментальні (електрокардіографія, ехокардіографія, спірографія), бактеріоскопічні (вивчення хламідій в урогеніталіях), атомно-емісійно- й атомно-абсорбційно-спектрометричні (визначення мікроелементів Cu, Mn, Mo, Zn у волоссі), біохімічні (дослідження рівнів СК у біологічних рідинах, ФГ, КО, АДА, 5НТ у крові), імунологічні (титри РФ, рівні CD4, CD8, CD16, CD22, CD95, IgG, IgM, IgA, ЦІК), імуноферментні (рівень антитіл до хламідій у крові, параметри СРБ, IL1b, IL4, TNFa), статистичні (варіаційний, кореляційний, регресійний, одно- й багатофакторний дисперсійний комп’ютерний аналіз).
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше встановлено взаємозв’язки змін пуринового обміну й мікроелементного статусу між собою та зі станом імунітету, доведено їх патогенетичну роль за наявності різних клініко-лабораторних варіантів перебігу РА й РеА, ступінь впливу порушень окремих показників на подальші результати лікування та динаміку на фоні терапії параметрів СКк, СКс, СКе, Кск, КО, АДА, 5НТ, Mn, Mo, Cu, Zn.
Практичне значення отриманих результатів. На основі вивчения показників пуринового обміну й мікроелементного статусу в організмі хворих на РА і РеА виділено критерії для оцінки перебігу патологічного процесу й прогнозування ефективності терапії захворювань, а обґрунтовані способи корекції встановленого дисметаболізму пуринів дозволили підвищити ефективність лікування патологічного процесу.
Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику ревматологічного відділення Донецького обласного клінічного територіального медичного об’єднання, у терапевтичних клініках Інституту невідкладної та відновної хірургії ім.В.К.Гусака АМНУкраїни та Донецького національного медичного університету им.М.Горького, у Донецькому центрі Біотична медицина”, а також у педагогічний процес Донецького національного медичного університету ім.М.Горького.
Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в одержані результати досліджень є основним і полягає в розробці наукової концепції дисертації, аналізі літературних джерел з проблеми, доборі, обстеженні й медикаментозному лікуванні хворих на РА й РеА. Автор запропонувала критерії, що дозволяють прогнозувати перебіг захворювань і контролювати ефективність терапевтичних заходів, самостійно виконала статистичну обробку результатів і їх впровадження в практику. Дисертант не використовувала результати та ідеї співавторов публікацій.
Апробація результатів дисертації. Дисертаційну роботу апробовано на спільному засіданні кафедр пропедевтики внутрішніх хвороб, пропедевтичної терапії і клінічної кардіології, загальної практики-сімейної медицини, шпитальної терапії, внутрішніх хвороб №2 Донецького національного медичного університету ім.М.Горького. Основні положення дисертаційної роботи обговорено на IV Національному конгресі ревматологів України (Полтава, 2005), II з’їзді нефрологів України (Харків, 2005), науково-практичній конференції, присвяченій пам’яті академіка Л.Т.Малої, Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб” (Харків, 2005), науково-практичних конференціях Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології і ревматології” (Вінниця, 2006), Актуальні питання біомінералогії” (Луганськ, 2006), Метаболічний синдром в практиці кардіолога” (Харків, 2006), Актуальні аспекти неспецифічних запальних захворювань суглобів” (Хмельницький, 2007), Метаболічний синдром в практиці терапевта” (Харків, 2008).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 19 наукових праць, серед яких 9 статей в журналах, 2 ‑ в збірниках, 8 робіт в матеріалах наукових форумів.

Структура і об'єм дисертації. Дисертацію викладено українською мовою на 169 сторінках тексту, який складається зі вступу, 7 розділів (зокрема огляду літератури, матеріалів і методів, 5 розділів власних досліджень), узагальнення і аналізу отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури (на 40 сторінках), що містить 331 найменування (91 кирилицею та 240 латиницею). Роботу ілюстровано 47 таблицями й 19 рисунками.

bibliography

ВИСНОВКИ

У дисертації представлено теоретичне узагальнення результатів і досягнуто вирішення наукового завдання: доведено патогенетичну роль порушень пуринового обміну й мікроелементного статусу марганцю, молібдену, міді та цинку в організмі хворих на РА і хламідій-асоційованим РеА, продемонстровано зв’язок показників з окремими клініко-лабораторними ознаками хвороби, визначено критерії, які дозволяють прогнозувати перебіг і ефективність лікування захворювань, а в результаті застовування інгібіторів КО й АДА поліпшено результати терапії.
1. При РА показники СКк вірогідно збільшуються на 53%, СКс — на 18%, активність КО — на 16%, АДА — на 50% і 5НТ — на 7%, що відповідно реєструється у 76%, 54%, 48%, 59% и 35% хворих. Гіперурикемію виявлено в 45% спостережень, а гіперурикурію — в 16%. При цьому стан пуринового обміну залежить від активності захворювання, його серопозитивності та ступеня імунного дисбалансу, визначаючи ураження кардіореспіраторної системи, кількість імуноцитів у крові, рівень імуноглобулінів і прозапальних цитокінів.
2. При РеА гіперурикемія розвивається у 53% пацієнтів, а гіперурикурія — у 21%, причому рівні СКк вірогідно зростають на 47%, СКс — на 34%, активність АДА — на 25% і 5НТ — на 9%. Зміни відповідно реєструються у 83%, 80%, 35% і 28% випадків. Це залежить від ступеня активності захворювання, функціональної тяжкості суглобового синдрому, наявності сакроілеїту, ентезопатій, спондилопатії, вегетосудинної дистонії, уражень урогеніталій, нирок, серця, шкіри та периферичної нервової системи, а порушення пуринового обміну визначають розміри камер серця, зміни аортального клапана та появу синдрому ранньої реполяризації шлуночків.
3. РА супроводжується збільшеним у 25 разів вмістом молібдену в організмі і майже вдвічі — міді на фоні зниження концентрації марганцю (відповідно у 97%, 93% і 91% хворих). При цьому показники прямо корелюють між собою й залежать від тривалості захворювання, а мікроелементний склад визначає стан пуринового обміну з появою гіперурикемії та дисбалансу системи імунітету, розвиток порушень електричної провідності серця, зміни його клапанного апарата й камер, залежачи від ураження легень, а не від характеру суглобової патології.
4. У хворих на РеА спостерігається збільшення в 21 раз концентрації молібдену в організмі і в 1,4 раза — міді на фоні зменшення марганцю в 5 разів (відповідно у 96%, 87% і 95% пацієнтів), показники яких корелюють між собою, визначаючи виразність суглобового синдрому, рівень урикемії та активність 5НТ. Вміст цинку впливає на порушення збудливості міокарда, електричної провідності серця, його клапанний апарат і розміри камер, а мікроелементний склад залежить від ступеня активності захворювання, тяжкості артриту й тендовагінітів, уражень урогеніталій, очей, шкіри, серця та нирок.
5. Позитивний ефект від проведених лікувальних заходів при РА констатовано у 97% хворих. Він пов’язаний з використанням ГКГ і ПФС у комплексній терапії, з початковим станом системи імунітету, пуринового обміну та мікроелементного статусу, зокрема, з кількістю CD95 у крові, рівнями СКк і цинку у волоссі, визначаючи динаміку урикемії, ниркового Кск, концентрації міді та цинку, а за наявності гіперурикемії поліпшення результатів лікування досягається застосуванням інгібіторів КО й АДА.
6. Поліпшення й значне поліпшення в процесі етіопатогенетичної терапії досягаються у 90% хворих на РеА. Це пов’язане з використанням ГКГ і ПФС. На результати лікування негативно впливають наявність сакроілеїту й посилена легенева екскреція СК, причому ефективність лікування та використані медикаментозні засоби (антибіотики, НПЗП, ПФС) визначають динаміку параметрів пуринового обміну та рівень цинку у волоссі, а корекція гіперурикемії та високої активності АДА значно підвищують результати терапії.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

1. АбрагамовичО.О. Перший досвід застосування флуренізиду в комплексному лікуванні пацієнтів з реактивним артритом хламідійної етіології / О.О.Абрагамович, Р.К.Жураєв // Укр. ревматол. журн. ‑ 2004. ‑ Т.18, №4. ‑ С.14‑16.
2. АбрагамовичО.О. Розчин для лікування хворих на реактивні хламідійасоційовані артрити з суглобовим синдромом / О.О.Абрагамович, Р.К.Жураєв // Укр. ревматол. журн. ‑ 2004. ‑ Т.17, №3. ‑ Додаток. С.2.
3. АбрагамовичО.О. Хвороба (синдром) Рейтера: до питання термінології / О.О.Абрагамович, Р.К.Жураєв, І.О.Винник-Жураєва // Укр. ревматол. журн. ‑ 2005. ‑ Т.19, №1. ‑ С.20‑22.
4. АлексееваА.В. Подходы к прогнозированию риска возникновения гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами / А.В.Алексеева, Ю.В.Муравьев // Тер. арх. ‑ 2000. ‑ Т.72, №5. ‑ С.25‑28.
5. АлмазовВ.А. Влияние аденозина на уровень простагландинов в крови и агрегацию тромбоцитов при экспериментальном инфаркте миокарда / В.А.Алмазов, В.С.Гуревич, В.В.Елисеев // Бюлл. экспер. биол. мед. ‑ 1999. ‑ №7. ‑ С.37‑38.
6. АмирджановаВ.Н. Ревматоидный артрит с позиций оценки качества жизни больных / В.Н.Амирджанова // Тер. арх. ‑ 2007. ‑ Т.79, №5. ‑ С.15‑20.
7. АмозовМ.Л. Клинические аспекты иммунотерапии в лечении хронической урогенитальной инфекции: опыт применения препарата циклоферон / М.Л.Амозов, А.И.Дьяченко // Актуал. вопр. дерматол. венерол.: сб. науч. трудов. ‑ Благовещенск, 1998. ‑ С.11‑14.
8. АрефьеваН.А. Продукция цитокинов у больных риносинуситом при лечении циклофероном / Н.А.Арефьева, Д.Ф.Азнабаева, А.Л.Коваленко // Леч. врач. ‑ 2000. ‑ №4. ‑ С.71‑73.
9. БаженовА.Н. Препараты кальция и витамина D при стероидном остеопорозе у больных ревматоидным артритом / А.Н.Баженов, И.В.Плесовская, Л.В.Илюшина // Тер. арх. ‑ 2007. ‑ Т.79, №5. ‑ С.89‑92.
10. БалкаровИ.М. Острый подагрический артрит / И.М.Балкаров // Врач. ‑ 1999. ‑ №5. ‑ С.32‑34.
11. БенцаТ. Реактивные артриты / Т.Бенца // Ліки України. ‑ 2005. ‑ №7‑8. ‑ С.41‑43.
12. БоровиковВ.П. STATISTICA / В.П.Боровиков, И.П.Боровиков. ‑ М. : Б.и., 1998. 583с.
13. БорткевичО.П. Оценка поражения суставов кистей у больных ранним ревматоидным артритом / О.П.Борткевич, К.А.Терзов // Укр. ревматол. журн. ‑ 2005. ‑ Т.20, №2. ‑ С.45‑48.
14. БугерукВ.В. Возможности и перспективы антицитокиновой терапии в базисном лечении больных ревматоидным артритом / В.В.Бугерук, С.А.Тихонова, Я.М.Гончаренко // Укр. ревматол. журн. ‑ 2004. ‑ Т.18, №4. ‑ С.44‑48.
15. БутовЮ.С. Влияние ровамицина и циклоферона на течение урогенитального хламидиоза / Ю.С.Бутов, Г.Т.Сухих, О.Т.Евсеева // Рос. журн. кожн. венерич. болезн. ‑ 1999. ‑ №1. ‑ С.53‑57.
16. ВаршавскийБ.Я. Клиренс уратов в диагностике почечной патологии у детей / Б.Я.Варшавский, В.А.Цемахович // Клин. лаб. диагн. ‑ 1998. ‑ №6. ‑ С.15‑16.
17. ВікторовО.П. Сучасні проблеми моніторінгу безпеки нестероїдних протизапальних лікарських засобів / О.П.Вікторов // Мат. IV націонал. конгресу ревматол. України. ‑ Полтава, 2005. ‑ С.94.
18. ГайдаєвЮ.О. Стан здоров’я населення України та забезпечення надання медичної допомоги (аналітично-статистичний посібник) / Ю.О.Гайдаєв, В.М.Коваленко, В.М.Корнацький. Київ : МОЗУкраїни, 2007. 98с.
19. ГалютінаО.Ю. Функція ендотелію у пацієнтів з ревматоїдним артритом, її зв’язок з перебігом захворювання / О.Ю.Галютіна, М.А.Станіславчук // Укр. ревматол. журн. ‑ 2007. ‑ Т.28, №2. ‑ С.48‑51.
20. ГамаюновИ.В. Кардиопатия при болезни Рейтера / И.В.Гамаюнов // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: зб. наукових праць. Київ Луганськ ‑ Харьків, 2001. ‑ Т.43, №4. ‑ С.37‑41.
21. ГамаюновИ.В. Критерии диагностики болезни Рейтера для эпидемиологических исследований / И.В.Гамаюнов // Вестник гигиены и эпидемиологии. ‑ 2002. ‑ Т.6, №1. ‑ С.43‑46.
22. ГнилорыбовА.М. Нейропептиды и нейрогенные механизмы артрита / А.М.Гнилорыбов // Укр. ревматол. журн. ‑ 2004. ‑ Т.16, №2. ‑ С.8‑15.
23. ГнилорыбовА.М. Базисная терапия ревматоидного артрита: новая стратегия подбора препаратов и контроля их эффективности / А.М.Гнирорыбов // Мат. IV націонал. конгресу ревматол. України. ‑ Полтава, 2005. ‑ С.59.
24. ГнилорыбовА.М. Нейротрансмиттеры крови и эффективность базисной терапии ревматоидного артрита / А.М.Гнилорыбов, Т.П.Хрещакова, Т.В.Звягина // Укр. ревматол. журн. ‑ 2005. ‑ Т.19, №1. ‑ С.3‑6.
25. ГоловачИ.Ю. Возрастные особенности глюкокортикоид-индуцированного остеопороза у больных ревматоидным артритом / И.Ю.Головач // Укр. ревматол. журн. ‑ 2001. ‑ Т.5‑6, №3‑4. ‑ С.77‑81.
26. ГриглевскиР.Е. Участие свободных радикалов в преображениях эндотелиального простациклина и окиси азота / Р.Е.Григлевски // Новости фармац. мед. ‑ 1997. ‑ №1‑2. ‑ С.2‑8.
27. ДенисоваО.М. Діагностика уражень нирок при хворобі Рейтера / О.М.Денисова, О.В.Синяченко, Г.А.Ігнатенко // Урологія. ‑ 2001. ‑ №2. ‑ С.46‑50.
28. ДжусМ.Б. Реактивні артрити: визначення, епідеміологія та етіологія / М.Б.Джус, В.В.Чоп’як, Г.М.Гаврилюк // Укр. ревматол. журн. ‑ 2002. ‑ Т.8, №2. ‑ С.24‑28.
29. ДзякГ.В. Аспекты лечения и реабилитации больных ревматоидным артритом / Г.В.Дзяк, Т.А.Симонова, М.Г.Гетман // Мат. IV націонал. конгресу ревматол. України. ‑ Полтава, 2005. ‑ С.129.
30. ДударьЛ.В. Динамика показателей апоптоза мононуклеарных лейкоцитов у больных ревматоидным артритом под влиянием базисной терапии: прогностическое значение / Л.В.Дударь, А.В.Петров // Укр. ревматол. журн. ‑ 2005. ‑ Т.19, №1. ‑ С.18‑21.
31. ДударьЛ.В. Клиническая оценка безопасности применения некоторых видов базисной терапии у больных ревматоидным артритом старших возрастных групп / Л.В.Дударь, А.В.Петров, С.Н.Захарова // Мат. IV націонал. конгресу ревматол. України. ‑ Полтава, 2005. ‑ С.112.
32. ДядыкА.И. / А.И.Дядык, А.Э.Багрий, Е.Л.Стуликова // Укр. ревматол. журн. ‑ 2006. ‑ Т.25, №3. ‑ С.38‑41.
33. ЖаворонковА.А. Микроэлементы и естественная киллерная активность / А.А.Жаворонков, А.В.Кудрин // Арх. патол. ‑ 1999. ‑ №6. ‑ С.62‑67.
34. Ждан В.М. Анемія ревматоїдного артриту: деякі аспекти лікування метотрексатом // Мат. IV націонал. конгресу ревматол. України.-Полтава, 2005.-С.114.
35. ЗагребаР.П. 20-летний опыт ведения пациентов с реактивным артритом / Р.П.Загреба, Т.Л.Моченева, Ю.Я.Кицкало // Укр. ревматол. журн. ‑ 2004. ‑ Т.15, №1. ‑ С.22‑24.
36. ЗборовскийА.Б. Ферменты пуринового метаболизма в диагностике и дифференциальной диагностике остеоартроза и подагрического артрита / А.Б.Зборовский, М.Ю.Стажаров, В.Ф.Мартемьянов // Тер. арх. ‑ 2000. ‑ Т.72, №4. ‑ С.21‑24.
37. ЗборовскийА.Б. Клинико-патогенетическое значение исследования активности энзимов пуринового метаболизма при ревматоидном артрите / А.Б.Зборовский, В.Ф.Мартемьянов, Е.Э.Мозговая // Укр. ревматол. журн. ‑ 2001. ‑ Т.5‑6. №3‑4. ‑ С.64‑67.
38. ЗенинаТ.И. Метотрексат в терапии ревматоидного артрита / Т.И.Зенина // Укр. ревматол. журн. ‑ 2004. ‑ Т.17, №3. ‑ Додаток. ‑ С.27.
39. ІгнатенкоГ.А. Особливості сучасної діагностики кардіопатії у пацієнтів з ревматоїдним артритом / Г.А.Ігнатенко, І.В.Мухін, Т.В.Сероштан // Укр. ревматол. журн. ‑ 2004. ‑ Т.15, №1. ‑ С.12‑16.
40. КазимиркоВ.К. Порівняльний вплив деяких нестероїдних протизапальних препаратів на розвиток побічних ускладнень у хворих на ревматоїдний артрит / В.К.Казимирко, Л.М.Іваницька, І.А.Давидов // Укр. ревматол. журн. ‑ 2002. ‑ Т.10, №4. ‑ С.34‑37.
41. КлубоваГ.Ф. Структура хворих на ревматоїдний артрит / Г.Ф.Клубова // Укр. ревматол. журн. ‑ 2002. ‑ Т.8, №2. ‑ С.57‑58.
42. КлючаревГ.В. Критерии диагностики и принципы антибактериальной терапии болезни Рейтера / Г.В.Ключарев, М.Е.Старченко, С.В.Ключарева // Вестн. дерматол. венерол. ‑ 2000. ‑ №4. ‑ С.54‑57.
43. КовалевЮ.Н. Болезнь Рейтера / Ю.Н.Ковалев // ЗППП. ‑ 1998. ‑ №1. ‑ С.22‑24.
44. КоваленкоА.Л. Исследование внутриклеточной локализации циклоферона, связывания его с ДНК и стимуляции экспрессии цитокинов в клетках при воздействии циклоферона / А.Л.Коваленко, В.И.Казаков, А.В.Слита // Цитология. ‑ 2000. ‑ Т.42, №7. ‑ С.659‑664.
45. КоваленкоВ.М. Сучасний стан здоров’я народу та напрямки його покращення в Україні / В.М.Коваленко, В.М.Корнацький, Т.С.Манойленко. Київ : АМНУкраїни, 2005. 141с.
46. КоваленкоВ.Н. Оценка эффективности терапии ревматоидного артрита на основе системной энзимотерапии по данным 5-летнего мониторинга / В.Н. Коваленко, Н.М.Шуба, И.В.Головацкий // Укр. ревматол. журн. ‑ 2002. ‑ Т.10, №4. ‑ С.23‑27.
47. КоваленкоВ.Н. Оценка эффективности и безопасности инъекционной и таблетированной формы мелоксикама у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом / В.Н.Коваленко, Г.А.Проценко, Е.А.Гармиш // Укр. ревматол. журн. ‑ 2005. ‑ Т.19, №1. ‑ С.50‑53.
48. КоваленкоВ.Н. Нестероидные противовоспалительные препараты: роль и место в современной ревматологической практике на основе данных доказательной медицины / В.Н.Коваленко, О.П.Борткевич, Г.А.Проценко // Укр. ревматол. журн. ‑ 2006. ‑ Т.23, №1. ‑ С.17‑29.
49. КрачекА.А. Применение циклоферона в комплексной терапии пациентов с ревматоидным артритом / А.А.Крачек // Укр. ревматол. журн. ‑ 2004. ‑ Т.15, №1. ‑ С.49‑51.
50. КудринА.В. Микроэлементы в онкологии: Часть 2: Микроэлементы и противоопухолевый иммунитет / А.В.Кудрин, А.В.Скальный // Микроэлементы в медицине. ‑ 2001. ‑ Т.2, №2. ‑ С.31‑39.
51. КузьмінаГ.П. Зміни згортальної системи крові у хворих на ревматичний васкуліт з ураженням судин / Г.П.Кузьміна // Укр. ревматол. журн. ‑ 2002. ‑ Т.10, №4. ‑ С.44‑47.
52. КурятаА.В. Зависимость между клинической формой течения, степенью функционального нарушения суставов и изменением психологического профиля у пациенток с ревматоидным артритом / А.В.Курята, И.Д.Спирина, А.Е.Николенко // Укр. ревматол. журн. ‑ 2004. ‑ Т.15, №1. ‑ С.34‑37.
53. ЛашинаН.Ю. Сравнительное изучение эффективности сверхвысоких доз дексавена (дексаметазон) и метипреда (6-метилпреднизолон) у больных ревматоидным артритом / Н.Ю.Лашина, С.К.Соловьев, Р.М.Балабанова // Тер. арх. ‑ 2000. ‑ Т.72, №5. ‑ С.28‑31.
54. ЛевашовИ.Н. Опыт применения циклоферона при лечении псориаза / И.Н.Левашов, Ф.И.Ершов, А.А.Тищенко // Вестн. дерматол. венерол. ‑ 1999. ‑ №2. ‑ С.23‑24.
55. МухинН.А. Некоторые клинические аспекты проблемы этиологии внутренних болезней / Н.А.Мухин // Клин. мед. ‑ 2000. ‑ Т.78, №8. ‑ С.7‑11.
56. НасоновЕ.Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека / Е.Л.Насонов // Тер. арх. ‑ 2001. ‑ Т.73, №8. ‑ С.43‑46.
57. НасоновЕ.Л. Применение сульфасалазина в ревматологии: новые данные / Е.Л.Насонов // Укр. ревматол. журн. ‑ 2002. ‑ Т.8, №2. ‑ С.9‑14.
58. НасоновЕ.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита в эру генно-инженерных биологических препаратов / Е.Л.Насонов // Тер. арх. ‑ 2007. ‑ Т.79, №5. ‑ С.5‑8.
59. НикифоровБ.Н. Эффективность циклоферона при урогенитальных хламидиозах / Б.Н.Никифоров, А.Л.Коваленко, Н.И.Чижов // Сб. науч. трудов. ‑ СПб, 1997. ‑ С.59‑60.
60. ОлюнинЮ.А. Определение активности ревматоидного артрита в клинической практике / Ю.А.Олюнин, Р.М.Балабанова // Тер. арх. ‑ 2005. ‑ Т.77, №5. ‑ С.23‑26.
61. ПетровА.В. Прогностическая значимость некоторых показателей клеточного иммунитета у пациентов с ревматоидным артритом / А.В.Петров // Укр. ревматол. журн. ‑ 2004. ‑ Т.15, № 1. ‑ С.52‑58.
62. ПетровА.В. Порушення клітинного імунітету в дебюті ревматоїдного артриту: можливе діагностичне значення / А.В.Петров // Укр. ревматол. журн. ‑ 2005. ‑ Т.19, №1. ‑ С.7‑11.
63. ПетровА.В. Прогноз відповіді хворих на ревматоїдний артрит на базисну терапію: можлива значущість деяких показників клітинного імунітету / А.В.Петров, Л.В.Дудар // Мат. IV націонал. конгресу ревматол. України. ‑ Полтава, 2005. ‑ С.113.
64. ПинчукВ.Г. Иммуноцитохимия и моноклональные антитела в онкогематологии / В.Г.Пинчук, Д.Ф.Глузман, В.А.Нагорная. ‑ К.: Наукова думка, 1990. 232с.
65. ПішакО.В. Віддалені результати комплексного лікування з використанням системної ензимотерапії хворих на ревматоїдний артрит і остеоартроз / О.В.Пішак // Мат. IV націонал. конгресу ревматол. України. ‑ Полтава, 2005. ‑ С.217.
66. ПознякА.Л. Острые хламидийные поражения нервной системы: этиология, диагностика, клиника / А.Л.Позняк, Ю.В.Лобзин, А.А.Михайленко // Клин. мед. ‑ 2002. ‑ Т.80, №9. ‑ С.31‑34.
67. ПопковаТ.В. Сердечно-сосудистые заболевания при ревматоидном артрите / Т.В.Попкова, А.Н.Хелковская, Є.С.Мач // Тер. арх. ‑ 2007. ‑ Т.79, №5. ‑ С.9‑14.
68. РапопортИ.Э. Магнитно-резонансная томография в ранней диагностике и прогностической оценке ревматоидного артрита / И.Э.Рапопорт, А.В.Смирнов // Тер. арх. ‑ 2007. ‑ Т.79, №5. ‑ С.92‑96.
69. РемизоваМ.И. Роль оксида азота в норме и при патологии / М.И.Ремизова // Вестн. службы крови России. ‑ 2000.‑ №2. ‑ С.53‑57.
70. РоманцовМ. Первые итоги клинического применения циклоферона индуктора интерферона М.Романцов, А.Коваленко, Ф.Ершов // Врач. ‑ 1998. ‑ №7. ‑ С.20‑22.
71. СиняченкоО.В. Подагра / О.В.Синяченко, Э.Ф.Баринов. Донецк: Донеччина, 1994. 248с.
72. СиняченкоО.В. Болезнь Рейтера / О.В.Синяченко, Г.А.Игнатенко. Донецк: Донеччина, 2002. 246с.
73. СиняченкоО.В. Клиника, диагностика и лечение болезни Рейтера / О.В.Синяченко // Лікування діагност. ‑ 2003. ‑ №4. ‑ С.21‑28.
74. СиняченкоО.В. Клініко-лабораторні аспекти пуринового обміну: норма та патологія / О.В.Синяченко, Г.А.Ігнатенко, І.В.Мухін // Медиц. залізн. трансп. України. ‑ 2004. ‑ Т.9, №1. ‑ С.96‑100.
75. СкрипкинЮ.К. Проблема диагностики и лечения урогенитального хламидиоза в России / Ю.К.