Розробка складу та технології м’якої лікарської форми з екстрактом хлорофіліпту

brief description

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Ковальов Володимир Вікторович

615.454.1:615.281:615.041.22

Розробка складу та технології м’якої лікарської форми
з екстрактом хлорофіліпту

15.00.01. Технологія ліків та організація фармацевтичної справи

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Чуєшов Владислав Іванович
доктор фармацевтичних наук, професор

Харків 2009р.

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

5

ВСТУП

6

РОЗДІЛ І. СУЧАСНІ АСПЕКТИ ТЕРАПІЇ ІНФІКОВАНИХ РАН

12

1.1. Атомо-морфологічні особливості ранового процесу

12

1.2. Вибір лікарської форми для застування при інфекційних ускладненнях ран

22

1.3. Медико-біологічні вимоги до лікарських препаратів для лікування гнійних ран

25

1.4. Роль допоміжних речовин при розробці складу мазей

29

1.5. Актуальність створення нового лікарського засобу з антимікробними компонентами рослинного походження

33

ВИСНОВКИ до розділу І

37

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА

РОЗДІЛ ІІ. ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАГАЛЬНОЇ КОНЦЕПЦІЇ ДОСЛІДЖЕНЬ

38

2.1. Теоретичне обґрунтування складу мазі з екстрактом хлорофіліпту

41

2.2 Характеристика об’єктів дослідження

42

2.3 Методи дослідження

44

2.3.1 Фізико-хімічні методи

44

2.3.2 Біофармацевтичні методи досліджень

49

2.3.3 Фармакологічні методи досліджень

51

ВИСНОВКИ до розділу ІІ

52

РОЗДІЛ III. РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ КОМБІНОВАНОЇ МАЗІ З ЕКСТРАКТОМ ХЛОРОФІЛІПТУ

53

3.1. Експериментальне обґрунтування складу мазі з екстрактом хлорофіліпту

53

3.1.1. Обґрунтування введення екстракту хлорофіліпту густого до складу мазі та вибір його концентрації на основі мікробіологічних досліджень

53

3.1.2. Експериментальні дослідження по вибору основи мазі для застосування на І-ІІ фазах ранового процесу та обґрунтування її складу

55

3.1.3. Мікробіологічне обґрунтування введення етакридину лактату до складу мазі і визначення його оптимальної концентрації

60

3.2. Обґрунтування технології мазі з екстрактом хлорофіліпту

62

3.2.1. Дослідження кінетики вивільнення діючих речовин з мазевих основ

62

3.2.1.1. Розробка спектрофотометричної методики визначення концентрації розчинів екстракту хлорофіліпту густого

64

3.2.1.2 Дослідження біодоступності екстракту хлорофіліпту густого у складі мазі методом рівноважного діалізу

71

3.3. Удосконалення складу мазевої основи на підставі вивчення структурно-механічних та осмотичних властивостей мазі

74

3.3.1. Удосконалення складу мазевої основи на підставі вивчення реологічних властивостей мазі

75

3.3.2. Удосконалення складу мазевої основи на підставі вивчення осмотичних властивостей мазі

77

3.4. Експериментальні дослідження з вибору оптимальної концентрації декспантенолу в розроблюваному складі мазі

78

3.5. Дослідження динаміки вивільнення екстракту хлорофіліпту густого

81

3.6. Дослідження кінетики вивільнення етакридину лактату

83

3.7. Обґрунтування технології мазі «Філетол»

86

3.7.1. Обґрунтування температурного режиму введення лікарських речовин до основи

86

3.7.2. Обґрунтування технологічного процесу виготовлення мазі

92

ВИСНОВКИ до розділу ІІІ

96

РОЗДІЛ IV. РОЗРОБКА МЕТОДІВ АНАЛІЗУ МАЗІ «ФІЛЕТОЛ» ТА ЇЇ ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

97

4.1. Розробка методик ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин у мазі «Філетол»

97

4.1.1. Реакції ідентифікації діючих речовин, мазі «Філетол»

97

4.1.2. Кількісне визначення діючих речовин мазі «Філетол»

98

4.1.2.1 Кількісне визначення екстракту хлорофіліпту густого

98

4.1.2.2. Кількісне визначення етакридину лактату

99

4.1.3. Ідентифікація та кількісне визначення декспантенолу

101

4.2. Дисперсний аналіз

105

4.3. Реологічні властивості мазі «Філетол»

105

4.4. Термогравіметричні дослідження комбінованої мазі «Філетол»

109

4.5. Дослідження органолептичних показників мазі «Філетол» та вивчення її стабільності у процесі зберігання

112

ВИСНОВКИ до розділу ІV

116

РОЗДІЛ V. ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ФАРМАКОЛОГІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ МАЗІ «ФІЛЕТОЛ»

117

5.1. Вивчення гострої токсичності мазі "Філетол"

118

5.2. Результати вивчення специфічної активності мазі "Філетол"

121

5.2.1. Дослідження репаративної активності мазі "Філетол" та препаратів порівняння на моделі лінійної різаної рани у щурів

121

5.2.2. Дослідження протизапальної (антиексудативної) активності мазі Філетол” та препаратів порівняння на моделі карагенінового набряку стопи у щурів

125

5.2.3. Дослідження протизапальної активності мазі „Філетол” та препаратів порівняння на моделі термічного запалення лапи у мишей.

127

5.3. Вивчення мікробіологічної чистоти мазі

130

ВИСНОВКИ до розділу V

131

ВИСНОВКИ

132

СПИСОК ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

134

ДОДАТКИ

152

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АНД аналітична нормативна документація
АТ акціонерне товариство
ВАТ відкрите акціонерне товариство
ГЛБ гідрофільно-ліпофільний баланс
ДЗ дослідний зразок
ДФЦ. державний фармакопейний центр
ДП ДНЦЛЗ” Державне підприємство Державний науковий центр лікарських засобів”
ДФУ Державна фармакопея України
ЄФ Європейська фармакопея
ЗАТ ФФ „Дарниця” Закрите акціонерне товариство „Фармацевтична фірма „Дарниця”
КУО колонієутворюючі одиниці
ЛЗ лікарський засіб
МІК мінімальна інгібуюча концентрація
МЛФ ‑ м’які лікарські форми
МОЗ Міністерство охорони здоров’я
НТД науково-технічна документація
НФаУ Національний фармацевтичний університет
ПАР поверхнево-активна речовина
ПГ ‑ пропіленгліколь
ПЕО поліетиленоксид
СЗ стандартний зразок
УФ-спектроскопія ультрафіолетова спектроскопія
ФС фармакопейна стаття
ФСЗ фармакопейний стандартний зразок
ЦНДЛ Центральна науково-дослідна лабораторія
ШОЕ швидкість осаду еритроцитів

ВСТУП
Швидкий розвиток фармацевтичної науки зумовлює розробку нових лікарських форм, що поряд з ефективністю, не повинні виявляти побічної дії на організм пацієнта. До того ж, розповсюдженість ранових інфекцій та виникнення резистентних штамів зумовлює необхідність розробки лікарських форм для зовнішнього застосування які здатні проявляти антимікробну активність на резистентні штами та запобігати формуванню антибіотикорезистентності мікробними клітинами.
Актуальність теми. Інфекційні ускладнення ран є однією з важливих проблем сучасної медицини та фармації. Для їх лікування найчастіше використовують м’які лікарські форми, що містять антибіотики та антисептики синтетичного походження. Проте досить часто ці лікарські засоби проявляють небажані властивості. Мазі, що розроблені на основі рослинних компонентів, часто бувають менш ефективні ніж синтетичні, але майже не виявляють побічних ефектів. Крім того, велика кількість препаратів розроблена для місцевого лікування інфекційно-ускладнених ранових процесів, що є на сучасному фармацевтичному ринку України, випускається закордонними виробниками.
Вищезазначене вказує на актуальність пошуку ефективних та безпечних вітчизняних препаратів на основі речовин як рослинного, так і синтетичного походження, які б поряд з високою антимікробною дією, сприяли перебігу репаративних процесів і забезпечували найкращі умови життєдіяльності уражених тканин, а також не виявляли токсичного впливу на організм в цілому. Розробка та впровадження у виробництво такого препарату дозволить підвищити ефективність лікування інфекційних ускладнень ран та розширити асортимент вітчизняних препаратів для застосування в дерматології та хірургії.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету («Фармакогностичне вивчення біологічно активних речовин, створення лікарських засобів рослинного походження», № державної реєстрації 0103U000476 та «Хімічний синтез і аналіз біологічно активних речовин, створення лікарських засобів синтетичного походження», № державної реєстрації 0103U00475) та проблемної комісії «Фармація» МОЗ України.
Мета та завдання дослідження. Метою дисертаційної роботи є розробка науково обґрунтованого складу, технології та методів аналізу мазі комбінованої дії для лікування інфекційних ускладнень ран на І та ІІ фазах ранового процесу.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:
- провести аналіз джерел літератури для з'ясування сучасних аспектів місцевого лікування інфекційних ускладнень ран та обґрунтувати вибір лікарської форми з метою застосування на І та ІІ фазах ранового процесу;
- провести комплекс технологічних, фізико-хімічних, мікробіологічних та біологічних досліджень з метою вибору та обґрунтування оптимального складу м’якої лікарської форми для лікування місцевої ранової інфекції на І та ІІ фазах ранового процесу;
- обґрунтувати технологію мазі та вивчити вплив допоміжних речовин на її властивості;
- вивчити біофармацевтичні, структурно-механічні, осмотичні властивості розробленого препарату;
- розробити методики ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин у складі мазі;
- вивчити специфічну активність і біологічну нешкідливість запропонованого препарату;
- визначити умови та термін зберігання;
- розробити проекти аналітичної нормативної документації та технологічного регламенту на препарат.
Об’єкт дослідження. Субстанції: екстракт хлорофіліпту густий, етакридину лактат, декспантенол; гідрофільні, гідрофобні та емульсійні мазеві основи; допоміжні речовини: пропіленгліколь, твін-80, вода очищена; мазь комбінованої дії під умовною назвою «Філетол».
Предмет дослідження. Розробка науково обґрунтованого складу та технології мазі комбінованої дії на поліетиленоксидній основі для застосування на І та ІІ фазах ранового процесу. Визначення оптимальної концентрації діючих і допоміжних речовин, що входять до складу мазі, їх сумісності, а також вивчення фізико-хімічних і біологічних властивостей препарату.
Методи дослідження. Для визначення антимікробної активності діючих речовин у складі мазі і встановлення їхньої концентрації використовували метод серійних розведень та метод дифузії в агар. Структурно-механічні властивості мазевої основи та дослідних зразків мазі вивчали за допомогою ротаційного віскозиметра «Реотест-2». Осмотичні властивості мазі ‑ методом рівноважного діалізу. Температурні режими введення діючих і допоміжних речовин обґрунтовано за допомогою термогравіметричного аналізу. Показник рН мазей ‑ потенціометричним методом. Якісний і кількісний вміст діючих речовин визначали методами УФ‑спектроскопії та високоефективної рідинної хроматографії. Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.
Наукова новизна одержаних результатів. На підставі результатів технологічних, фізико-хімічних, мікробіологічних та біологічних досліджень науково обґрунтовано склад та розроблено технологію виготовлення мазі комбінованої дії для лікування інфікованих ускладнень ран, яка разом із елімінаційною дією на антибіотикочутливі та антибіотикорезистентні штами, також запобігає мікроорганізмам формувати відповідну або множинну антибіотикорезистентність, сприяє перебігу репаративних процесів і забезпечує оптимальні умови життєдіяльності уражених тканин у рані.
Уперше розроблено склад мазі, яка містить природний (екстракт хлорофіліпту) та хімічний (етакридину лактат) антисептики, речовину, що має виражені репаративні властивості (декспантенол). Вивчено вплив допоміжних речовин на технологічні властивості мазі. Уперше доведено, що введення етакридину лактату дозволяє значно знизити, в розробленому складі мазі концентрацію екстракту хлорофіліпту густого.
Запропоновані методики якісного та кількісного визначення лікарських речовин в мазі «Філетол», що дозволяють контролювати її якість під час виробництва та тривалого зберігання.
Доклінічними дослідженнями доведено біологічну нешкідливість і високу специфічну активність мазі для лікування місцевої ранової інфекції на І та ІІ фазах ранового процесу.
Новизна досліджень з розробки складу та технології мазі «Філетол» захищена патентом України на корисну модель (№37725 «Засіб у вигляді мазі для лікування місцевих гнійно-запальних процесів різної етіології», Бюл. №23 від 10.12.08 р.).
Практичне значення одержаних результатів. На підставі проведених досліджень створено і запропоновано для практичної охорони здоров’я комбіновану мазь на гідрофільній основі під умовною назвою «Філетол», призначеної для лікування місцевої ранової інфекції на І та ІІ фазах ранового процесу.
Розроблено проекти технологічного регламенту на виробництво мазі «Філетол» та аналітичної нормативної документації, що містить описання методик контролю якості препарату. Технологія виготовлення мазі апробована в умовах промислового виробництва на ВАТ Хімфармзавод „Червона зірка” (Акт апробації від 23.11.08 р.). Для забезпечення можливості виготовлення мазі в умовах аптек підготовлено інформаційний лист.
Фрагменти роботи впроваджені в навчальний процес: кафедри технології лікарських засобів Одеського державного медичного університету (Акт впровадження від 28.08.08 р.), кафедри військової фармації Української військово-медичної академії (Акт впровадження від 29.08.08 р.), кафедри фармацевтичної технології і біофармації Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (Акт впровадження від 20.11.08р.), кафедр заводської технології ліків, технології ліків та аптечної технології ліків Національного фармацевтичного університету (Акти впровадження від 10.12.08р., 17.12.08р., 17.12.08р. відповідно).
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною завершеною науковою працею. У комплексному дослідженні, над яким працював творчий колектив співавторів публікацій, особисто здобувачем здійснено аналіз джерел літератури з проблем лікування місцевої ранової інфекції і створення лікарських засобів, що виявляють антимікробну, репаративну активність; обґрунтовано склад і технологію нової лікарської форми з екстрактом хлорофіліпту густим для лікування ранової інфекції ‑ мазі під умовною назвою «Філетол». Автором проведені фізико-хімічні, структурно-механічні та біофармацевтичні дослідження мазі «Філетол», результати проаналізовані, систематизовані та статистично оброблені.
За участі дисертанта були науково обґрунтовані та розроблені методики ідентифікації діючих речовин, а також визначення їх кількісного вмісту в мазі, що входять до проекту аналітичної нормативної документації. Автором написані п’ять розділів дисертації, сформульовані висновки та запропоновані практичні рекомендації.
Наукові праці опубліковано у співавторстві з В.І. Чуєшовим, І.Л. Диким, О.А. Рубан, В.О. Грудьком, Н.І. Філімоновою, О.Г. Гейдеріх, В.М.Остапенко, В.М.Ковальовим, І.В. Сайко, О.С. Кухтенком. Особистий внесок автора наведений за текстом дисертаційної роботи.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладено та обговорено на: V Всеукраїнській науково-практичній конференції «Клінічна фармація в Україні» (Харків, 2004), Міжвузівській студентській науковій конференції «Наукові аспекти створення лікарських засобів» (Харків, 2005), VІ Національному з’їзді фармацевтів України «Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України» (Харків, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання фармацевтичної науки та практики» (Запоріжжя, 2006), VIIМіжнародній науково-практичній конференції «Студентська медична наука ХХІ сторіччя» (Вітебськ, 2007), Всеукраїнському конгресі «Сьогодення та майбутнє фармації» (Харків, 2008), Першій науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні досягнення фармацевтичної технології» (Харків, 2008).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 робіт, у тому числі: 3 статті в наукових фахових журналах, 8 тез доповідей на науково-практичних конференціях та 1 патент України.
Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна роботи викладена на 155 сторінках, складається зі вступу, п’яти розділів, загальних висновків, списку використаних джерел, додатків. Перелік використаних джерел містить 183 позиції з яких 141 вітчизняні та 42 іноземні. Робота ілюстрована 25 таблицями та 26 рисунками. Обсяг основної частини дисертації складає 112 сторінок друкованого тексту.

bibliography

ВИСНОВКИ

Науково обґрунтовано склад, розроблено технологію та методи аналізу мазі комбінованої дії для лікування інфекційних ускладнень ран на І та ІІ фазах ранового процесу, яка разом із елімінаційною дією на антибіотико-чутливі та антибіотикорезистентні штами запобігає мікроорганізмам формувати відповідну або множинну антибіотикорезистентність, сприяє перебігу репаративних процесів і забезпечує оптимальні умови життєдіяльності уражених тканин в рані.

1. У результаті аналізу джерел літератури і проведених експериментальних досліджень обґрунтовано склад і раціональну технологію мазі комбінованої дії для застосування на І та ІІ фазах ранового процесу, яка має високу біодоступність та стабільність при зберіганні.
2. На підставі мікробіологічних та фармакологічних досліджень встановлено оптимальні концентрації діючих речовин: екстракту хлорофіліпту густого ‑ 1%, етакридину лактату 0,3%, декспантенолу ‑ 2,5%, вибрано гідрофільну мазеву основу.
3. Проведеними технологічними, фізико-хімічними та біофармацевтич-ними дослідженнями обґрунтовано склад гідрофільної мазевої основи, що складається з солюбілізатора твін-80 ‑ 1%, розчину гідрофільного неводного розчинника пропіленгліколю-10%, сплаву поліетиленоксидів ПЕО-400 та ПЕО-1500 у співвідношенні 6:4.
4. На основі вивчення структурно-механічних властивостей мазі експериментально доведено, що вона має задовільну намазуваність, легкість фасування та екструзії з туб.
5. Проведеними термогравіметричними дослідженнями встановлена відсутність хімічної взаємодії між діючими та допоміжними речовинами у складі мазі, обґрунтовано температурні режими виготовлення мазевої основи та введення діючих речовин 60оС.
6. У результаті проведених комплексних досліджень розроблено технологію виготовлення мазі «Філетол», важливими параметрами якої є послідовність введення діючих та допоміжних речовин, а також температурні режими виготовлення мазі. Запропоновані технологічна та апаратурна схеми виробництва мазі.
7. Розроблені методики ідентифікації та кількісного визначення вмісту діючих речовин у мазі «Філетол», які використані при розробці аналітичної нормативної документації. Експериментально доведено стабільність зберігання мазі протягом 2 років у тубах алюмінієвих в інтервалі температур 15-25оС.
8. На підставі проведених біофармацевтичних і фармакологічних досліджень вивчено біодоступність розробленої мазі, встановлено її високу репаративну, а також протизапальну властивості, доведено відсутність гострої токсичності.
9. Проведені фізико-хімічні, біофармацевтичні та біологічні дослідження розробленого складу мазі комбінованої дії на поліетиленоксидній основі під умовною назвою «Філетол» дають змогу запропонувати її як лікарський засіб для лікування інфікованих ран на І та ІІ фазах ранового процесу.
10. Результати досліджень впроваджено в навчальний процес ряду вищих навчальних закладів України. Розроблено проект промислового регламенту, який апробовано в умовах виробництва на ВАТ Хімфармзавод „Червона зірка” (Акт апробації від 23.11.08 р.). За одержаними результатами отримано патент України на корисну модель (№ 37725, Бюл. №23 від 10.12.08 р.).

СПИСОК ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абаев Ю.К. Антисептики пролонгированного действия на основе полимерных материалов: разработки и применение / Ю.К. Абаев, В.Е. Капуцкий, А.А. Адарченко // Вісник Вінницького державного медичного університету. 2000. №2. С. 338339.
2. Алексеева И.В. Разработка лекарственных форм для лечения ран / И.В. Алексеева // Фармация. 2003. №2. С. 4345.
3. Антибиотикочувствительность госпитальных штаммов стафилококков / А.Э. Шубитидзе, И.А.Мардзаршвили, Т.Г. Габисония и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1998. Т.43, №8. С. 23.
4. Антимикробные консерванты в составе готовых лекарственных средств / Н.А. Ляпунов, Е.Г. Жемерова, Е.П. Безуглая, Е.В. Дунай // Фармация. 2004. №1. С. 1315.
5. Антисептики у профілактиці й лікуванні інфекцій / за ред. Г.К. Палія. К.: Здоров’я, 1997. 201с.
6. Аркуша А.А. Исследование структурномеханических свойств мазей с целью определения оптимума концентраций : дис. ... канд. фармац. наук: 15.00.01. / А.А. Аркуша Х., 1982. С. 142184.
7. Ассортимент мазей на фармацевтическом рынке Украины / И.М. Перцев, С.А. Гутаров, Е.Л. Халеева и др. // Провизор. 2002. № 2. С. 1416.
8. Афанасьева Т.И. Метицилинорезистентные стафилококки / Т. Афанасьева // Антибиотики и химиотерапия 1998. Т.43, №6. С. 2931.
9. Багирова В.Л. Мази современный взгляд на лекарственную форму / В.Л. Багирова, Н.Б. Демина, Н.А. Кулинченко // Фармация. 2002. №2. С. 2426.
10. Безуглая Е.П. Исследование высвобождения некоторых лекарственных веществ из различных основ для мазей и суппозиториев / Е.П. Безуглая, А.Г. Фадейкина, А.А. Лысокобылка // Фармаком. 1999. № 1. С. 2698.
11. Безуглая Е.П. Разработка и исследование препаратов для местного лечения ран в фазе регенерации : дис. ... канд. фармац. наук: 15.00.01. / Е.П. Безуглая. Х., 1996. 194 с.
12. Белоусова Н.А. Лечение пеленочного дерматита у новорожденных с применением мази Дпантенол / Н.А. Белоусова, А.В. Горелов, Е.Г. Семеновых // Педиатрия. 2002. № 4. С. 54.
13. Берштейн И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии / И.Я. Берштейн, Ю.Л. Каминский. Л.: Химия, 1986. 200 с.
14. Біофармацевтичні дослідження при розробці технології м’якого лікарського засобу для лікування фімозу / Ю.В. Козелкова, В.І. Чуєшов, В.О. Грудько О.А. Рубан // Вісник фармації. 2005. №4 (44). С. 3942.
15. Бриан Л.Е. Бактериальная резистентность и чувствительность к химиопрепаратам / Л.Е. Бриан. Москва, 1984. 123 с.
16. Вивчення біодоступності діючих речовин у складі нової експериментальної мазі «Мірамеф» / О.В. Чуєшов, В.О. Грудько, О.А. Рубан та ін. // Фармац. журн. 2006. №1. С. 7888.
17. Вивчення синергізму між діючими речовинами у м’якій лікарській формі з хлорофіліптом / Н.І. Філімонова, О.Г. Гейдеріх, В.М. Остапенко, В.В.Ковальов // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України : матеріали VI Нац. з’їзду фармац. України, м. Харків, 20-30 вер. 2005р. Х., 2005. С. 615.
18. Вивчення структурномеханічних властивостей багатокомпонентної мазі з гексаметилентетраміном на поліетиленоксидній основі / В.М. Ковальов, В.І. Чуєшов, О.А. Рубан та ін. // Вісник фармації. 2000. №4. С.2123.
19. Воловик Н.В. Влияние пропиленгликоля на реологические и биофацевтические свойства гелей / Н.В. Воловик, М.О. Ляпунов, А.А. Зинченко // Фармаком. 2001. №4. С. 1823.
20. Воловик Н.В. Розробка гелевих основ для м'яких лікарських засобів / Н.В. Воловик, М.О. Ляпунов // Вісник фармації. 2001. №3 (27). С. 51.
21. Воспаление : рук. / под ред. В.В. Паукова. М.: Медицина, 1995. 640 с.
22. Вплив мазі «Біофлорин» на морфоструктуру шкіри в умовах асептичної опікової травми у щурів / Л.В. Яковлєва, Ю.Б. Ларьяновська, О.В. Ткачова, Фаді Алі Салуб // Вісник фармації. 2007. №2 (50). С. 6670.
23. Вспомогательные вещества используемые в технологии мягких лекарственных форм (мазей, гелей, линиментов, кремов) (обзор) / О.А. Сёмкина, М.А. Джавахян, Т.А. Левчук и др. // Хим.-фармац. журн. 2005. Т. 39, №9. С. 4548.
24. Гладух Є.В. Термогравіметричний аналіз мазі альтанової / Є.В. Гладух, В.О. Тиманюк, Б.Ф. Горбуненко // Фізіологічноактивні речовини. 2002. № 1 (33). С 6163.
25. Гладух Є.В. Термографічний аналіз таблеток альтану / Є.В. Гладух, В.О. Тиманюк // Медична хімія. 2003. Т.5, №1. С 8688.
26. Гостищев В.К. Клиникоцитологические особенности местного лечения вялогранулирующих ран мягких тканей 0,2 % раствором куриозина во II фазе ранового процесса / В.К.Гостищев, А.Г. Ханин // Хирургия. 1999. № 10. С. 7274.
27. Государственная Фармакопея СССР. Вып.1. Общие методы анализа / Редкол.: Ю.Г. Бобков. 11-е изд., доп. М. : Медицина, 1987. 334 с.
28. Государственная Фармакопея СССР. Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / Редкол.: М.Д. Машковский. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1990. 398 с.
29. Грецкий В.М. Носители лекарственных веществ в мазях / В.М. Грецкий, Г.В. Цагарейшвили. Тбилиси.: Мецниереба, 1979. 203 с.
30. Губіна Т.М. Трансдермальні лікарські засоби в Україні: підсумки і перспективи розробок ДНЦЛЗ / Т.М. Губіна, О.С. Назарова, Т.О. Шитєєва // Фармаком. 1999. №3. С. 6570.
31. Давтян Л.Л. Вивчення осмотичних властивостей модельних основ залежно від носія / Л.Л. Давтян // Фармац. журн. 2003. №3. С. 7477.
32. Державна Фармакопея України / Державне підприємництво «Науковоекспертний фармакопейний центр». 1е вид. Харків: РІРЕГ, 2001. 556 с.
33. Державна Фармакопея України / Державне підприємництво «Науковоекспертний фармакопейний центр». 1е вид. Харків: РІРЕГ, 2001. Доп. 1. 2004. 520 с.
34. Дмитриевский Д.И. Создание комбинированных лекарственных форм с заданными фармакотерапевтическими свойствами на основе водорастворимых полимеров : дис. д-ра фармац. наук: 15.00.01. / Д.И. Дмитриевский. X., 1985.400 с.
35. Долейко Н.В. Аналитическое обеспечение качества и стандартизации мягких лекарственных средств. Выбор показателя «рН» или «кислотность/щелочность» для контроля качества субстанций и мягких лекарственных средств / Н.В. Долейко // Фармаком. 2001. № 4. С. 17.
36. Допоміжні речовини та їх застосування в технології лікарських форм : довід. посіб. / Ф. Жогло, В. Возняк, В. Попович, Я. Богдан. Львів: Львівський держ. мед. унт, 1996. 95 с.
37. Дослідження фенольних сполук листя евкаліпта / О.М. Кошовий, А.М. Комісаренко, А.М. Ковальова та ін. // Фармаком 2005. №2/3. С. 151161.
38. Жадинский Н.В. Выяснение возможных причин нагноения ран / Н.В. Жадинский // Травма. 2000. Т.1, №1. С.6367.
39. Жемерова Е.Г. К вопросу контроля микробиологической чистоты лекарственных средств в соответствии с требованиями ГФУ. Сообщ. 1. Проверка пригодности методик определения общего числа жизнеспособных аэробных микрооганизмов / Е.Г. Жемерова, А.И. Кобзарь, Н.П. Хованская // Фармаком. 2002. №3. С. 5155.
40. Зеленін Ю.В. Вивчення взаємодії гідрофільних неводних розчинників з ліпосомами в гомеопатичних мазях / Ю.В. Зеленін, О.Х. Пімінов, Л.В. Іванов // Вісник фармації. 2003. № 3 (35). С. 4648.
41. Зеликсон Ю.И. Развитие отечественной технологии мазей в третьей четверти XX века / Ю.И. Зеликсон // Фармация. 2001.№1. С.4547.
42. Зилфикаров И.Н. Вопросы стандартизации препарата «Хлорофиллипта раствор в масле2%» / И.Н. Зилфикаров, О.В. Гунар // Фармация. 2007, №3. С.79.
43. Зилфикаров И.Н. Определение в листьях эвкалипта прутовидного фенолальдегидов / И.Н. Зилфикаров // Фармация. 2007. №8. С. 1718.
44. Значение осмотических свойств мазей при их использовании в медицинской практике / И.М. Перцев, Н.Н. Беркало, С.А. Гуторов, В.В. Постольник // Вісник фармації. 2002. № 2 (30). С. 710.
45. Иванов Л.В. Изучение взаимодействия некоторых гидрофильных неводных растворителей с биомембранами различных клеток методами спиновых и флуоресцентных зондов / Л.В. Иванов // Фармаком. 1999. № 2. С. 1417.
46. Иванов Л.В. Изучение механизмов влияния поверхностноактивных веществ на биодоступность и фармакологическую активность мягких лекарственных средств / Л.В. Иванов, А.Ф. Пиминов, Ю.В. Зеленин // Вісник фармації. 2002. № 2 (30). С. 146148.
47. Изучение возможности исследования геля полиэтиленоксида в фармации / М.В. Гаврилин, Е.В. Коленамцева, Л.С. Ушакова и др. // Фармация. 1998. №2. С. 2025.
48. Изучение общетоксического и местнораздражающего действия 50 % мази димексида / Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин, Г.В. Сеньчукова и др. // Хим.-фармац. журн. 2000. Т. 34, № 2. С. 5354.
49. Изучение общетоксического и местнораздражающего действия эвкалипта в лекарственных формах гель и крем / Л.В. Крепкова, В.В. Бортникова, О.А. Семкина и др. // Хим.-фармац. журн. 2006. Т. 40, №7. С. 3536.
50. Использование геля полиэтиленоксида для получения мази димексида / М.В. Гаврилин, Л.И. Карпеня, Л.С. Ушакова и др. // Хим.-фармац. журн. 2001. Т. 35, № 5. С. 4950.
51. Исследование высвобождения некоторых лекарственных веществ из различных основ для мазей и суппозиториев / Е.П. Безуглая, А.Г. Фадейкина, А.А. Лысокобылка и др. // Фармаком. 1999. № 1. С. 2629.
52. К вопросу о стандартизации мягких лекарственных средств / Н.А. Ляпунов, Н.П. Хованская, Е.П. Безуглая, Н.В. Долейко // Фармаком. 1999. №2. С. 3641.
53. К проблеме создания новых лекарственных форм. Сообщ. 3. К вопросу о биодоступности лекарственных средств / Г.С. Башура, А.Г. Башура, А.А. Яремчук и др. // Фармаком. 1998. № 2. С. 2930; 4750.
54. Камаева С.С. Биофармацевтические исследования мази с метиленовым синим / С.С. Камаева, Л.А. Поцелуева, Р.С. Сафиулин // Фармация. 2006. №2. С. 2223.
55. Клинико-лабораторная эффективность современных мазей на полиэтиленгликолевой основе при лечении гнойных ран / Л.А. Блатун, А.М. Светухин, А.А. Пальцин и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1999. №7. Вып.44. С.2531.
56. Ковалёв В.В. Выбор поверхностноактивных веществ с целью повышения эфективности комбинированной мази с экстрактом хлорофилипта / В.В. Ковалёв // Студенческая медицинская наука ХХI века : материалы VII междунар. науч.-практ. конф. Витебск, 2007. С. 270271.
57. Ковальов В.В. Актуальність введення препарату амізон до складу м’якої лікарської форми з екстрактом холрофіліпта / Н.І. Філімонова, В.М.Остапенко, В.В. Ковальов // Актуальні питання фармацевтичної науки та практики : зб. наук. ст. Запоріжжя, 2006. ‑ Т. 2, вип. 15. C. 448-449.
58. Ковальов В.В. Актуальність створення м’якої лікарської форми антимікробної дії з хлорофіліптом / В.В.Ковальов, О.С. Кухтенко, О.А.Рубан// Наукові аспекти створення лікарських засобів: тез. доп. міжвуз. студ. наук. конф. м. Харків, 14-15 квіт. 2005р. Х., 2005. С. 124.
59. Ковальов В.В. Доцільність введення декспантенолу до м’яких лікарських форм місцевого застосування / В.В. Ковальов, В.І. Чуєшов, І.В.Сайко // Сьогодення та майбутнє фармації: тез. доп. Всеукр. конгр., м.Харків, 16-19 квіт. 2008р. Х., 2008. С. 271.
60. Ковальов В.В. Мікробіологічні аспекти створення м’якої лікарської форми на основі хлорофіліпту / В.В. Ковальов, В.М. Остапенко, І.Л. Дикий // Наукові аспекти створення лікарських засобів: тез. доп. міжвуз. студ. наук. конф. м. Харків, 14-15 квіт. 2005р. Х., 2005. С. 219.
61. Ковальчук В.П. Протимікробна активність і лікувально-профілактична дія антисептичних засобів та атимікробних матеріалів : автореф. дис. ... канд. фармац. наук. / В.П. Ковальчук. Харків, 1999. 33 с.
62. Ковальчук О.А. Порівняльне дослідження антистафілококової активності антисептиків / О.А. Ковальчук, Є.Ф. Макац, І.М. Вовк // Вісник Вінницького державного медичного університету. 2000, № 2. С. 311 312.
63. Козир Г.Р. Розробка носія для стоматологічного гелю з препаратом прополісу / Г.Р. Козир, О.І. Тихонов // Фармац. журн. 2003. №1. С. 7881.
64. Компендиум 2000/2001 лекарственные препараты / под. ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: Морион, 2000. C. 14561920.
65. Конина Н.Р. Методы исследования свойств сырья и продуктов питания : метод. рек. / Н.Р. Конина, И.Н. Речистов. Иваново, 2007. 104 с.
66. Контроль качества и производство мягких лекарственных средств в свете требований Государственной фармакопеи Украины / И.М. Перцев, С.А. Гуторов, Г.В. Загорий, Е.Л. Халеева // Провизор. 2002. № 8. С. 2931.
67. Корнацький В.М. Проблеми медикаментозного забезпечення населення України в сучасних умовах / В.М. Корнацький, О.П. Вікторов // Фармац. журн. 2001. № 3. С. 1114.
68. Кошевой О.Н. Разработка методов стандартизации экстрактов из листа эвкалипта / О.Н. Кошевой, А.Н. Комисаренко, A.M. Ковалева // Запорожский медицинский журнал. 2004. Т. 2., Вып. 1. С. 103106.
69. Кошовий О.М. Амінокислотний та мінеральний склад екстрактів із листя евкаліпту / О.М. Кошовий, А.М. Комісаренко // Фармаком. 2001. №4. С. 5761.
70. Кошовий О.М. Комплексна переробка листа евкаліпту / О.М. Кошовий, М.М. Тімченко, А.М. Комісаренко // Наука та соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія : тез. доп. ІІІ Міжнар. наук.-практ. конф. 21-23 трав. 2003 р. Харків: Вид-во НФаУ, 2003. Ч. 1. С. 169.
71. Красильников А.А. Некоторые аспекти применения современных антисептиков / А.А. Красильников, Е.И. Гудкова, Н.Л. Рябцева // Вісник Вінницького державного медичного університету. 2000. № 2. С 315 316.
72. Кузнецов В.В. Определение рН / В.В. Кузнецов // Соровский образовательный журнал. 2001. Т. 7, №4. С. 4451.
73. Лазарева Н.Б. Фармакодинамика антибактериальных препаратов / Н.Б. Лазарева, В.В. Архипов, В.Г. Кукс // Фармация. 2006. №2. С. 30-32.
74. Логачев В.К. Стратегия применения мягких лекарственных форм для местного лечения гнойных ран / В.К. Логачев // Вісник фармації. 2002. № 2 (30). С. 5051.
75. Лысокобылка А.А. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщ. 3. Влияние воды и эмульгаторов на реологические свойства водорастворимых мазевых основ / А.А. Лысокобылка, Е.П. Безуглая Н.А., Ляпунов // Фармаком. 2001. № 4. С. 129.
76. Ляпунов М.О. Виробництво м’яких лікарських форм в Україні / М.О. Ляпунов, О.П. Безугла // Ліки України. 1997. № 2. С. 2225.
77. Ляпунов Н.А. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщ. 2. Исследование реологических свойств гелей, образованных карбомерами / Н.А.Ляпунов, Н.В. Воловик // Фармаком. 2001. № 2. С. 1 10.
78. Марголина А.Н. Увлажнение кожи новые стратегии / А.Н. Марголина // Косметика и медицина. 2003. № 2. С. 1722.
79. Мартынюк В.Б. Выраженность эндотоксикоза при сепсисе с гнойновоспалительными процессами мягких тканей / В.Б. Мартынюк // Вісник проблем біології і медицини. 2000. № 3. С. 5054.
80. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. 15е изд., перераб., испр. и доп. М.:ООО «Издательство Новая Волна», 2005. 1200 с.
81. Мерзлікін С.І. Термографічні дослідження діакамфу та напівпродукту його синтезу / С.І. Мерзлікін, В.П. Черних // Фармаком. 2003. №3. С. 3437.
82. Методы анализа и стандартизация мази димексида 5 % / Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин, Г.В. Сеньчукова, Л.С. Ушакова // Хим.-фармац. журн. 2000. Т. 34, № 6. С. 5456.
83. Методы общей микробиологии / под ред. Ф. Герхардта. М.: Медицина, 1984. 371 с.
84. Мікробіологічне обґрунтування придатності хлорофіліпту для створення м’якої лікарської форми антисептичного призначення / І.Л. Дикий, В.В. Ковальов, Н.І. Філімонова та ін. // Вісник фармації. 2005. №4 (44) С. 7376.
85. Мікробіологічне обґрунтування принципу створення комплексних антимікробних препаратів з упереджувальними властивостями щодо формування антибіотикорезистентності / Н.І. Філімонова, В.М. Остапенко, І.Л. Дикий, В.В. Ковальов // Вісник фармації. 2005. №1 (41). С. 6972.
86. Мікробіологічне обґрунтування створення комплексних антимікробних препаратів, запобігаючих формуванню Rплазмідної антибіотико-резистентності / Н.І. Філімонова, О.Г. Гейдеріх, В.М. Остапенко, В.В. Ковальов // Клінічна фармація в Україні: матеріали V Всеукр. наук. -практ. конф., м. Харків, 18-19 листоп. 2004р. Х., 2004. С. 104.
87. Мікробіологічне обґрунтування технологічних аспектів створення комплексного антисептичного препарату / О.П. Стрілець, І.Л. Дикий, Л.С. Стрельников, В.В. Болотов // Вісник фармації. 1999. № 1 (19). С 78 81.
88. Мороз В.І. Створення вагінального лікарського засобу з антимікробною дією / В.І. Мороз, Л.І. Шульга, В.В. Ковальов // Актуальні питання створення нових лікарських засобів : матеріали Всеукр. наук.-практ. конф. студ. та молод. вчених. Харків, 2008. С. 147.
89. Мороз В.М. Досягнення та стратегія дослідження нових вітчизняних лікарських антисептичних препаратів / В.М. Мороз, Г.К. Палій, Ю.Л. Волянський // Вісник Вінницького державного медичного університету. 2000. № 2.С. 260 264.
90. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства. Руководство по качеству / под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского. К.: Морион, 2001. 472 с.
91. Некоторые аспекты терапевтической эффективности антибиотика хлорофиллипта при экстремальных состояниях больных / В.Л. Надтока, Г.Ф. Пономарева, В.С. Савельев и др. Х., 1997. 20 с.
92. Николаев Н.П. Технология мазей / Н.П. Николаев. К.: Морион, 1998. 250с.
93. Новиков М.П. Профилактика и лечение гнойносептических осложнений у хирургических больных / М.П. Новиков // Конгрес хірургів України : зб. наук. робіт. Київ, 1998. С. 5859.
94. Нусибалиева Ф.Е. Разработка технологии и исследование лекарственных форм с хлорофиллиптом : автореф. дисс. канд. фарм. наук.: 15.00.01. / Ф.Е. Нусибалиева. Львов, 1987. 22 с.
95. Обґрунтування введення загущуючого агента до складу основи м’якої лікарської форми з дифторантом / В.О. Лебединець, Є.В. Гладух, В.І. Кобилінська, А.С. Шаламай // Фармац. журн. 2003. №5. С. 8184.
96. Организация производства жидкостей, кремов и мазей в соответствии с требованиями GMP в АО Фармацевтическая фирма Дарница” / В.А. Загорий, А.О. Кричевский, Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая // Фарматека. 1998. № 4. С. 4447.
97. Орловецька Н.Ф. Гідрофільні неводні розчинники у технології мазей / Н.Ф. Орловецька // Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія : тез. доп. Ш Міжнар. наук.-практ. конф. X.: Видво НФаУ,2003. Ч. І. С 228.
98. Осолодченко Т.П. Ефективність застосування нових препаратів для місцевого лікування при бактеріальних ушкодженнях шкіри / Т.П. Осолодченко, О.Ю. Побережник // Фармац. журн. 1999. № 5. С. 106109.
99. Палій Г.К. Антисептики у профілактиці і лікуванні інфекцій / Палій Г.К. К.: Здоров’я, 1997. 193с.
100. Пат. 37725 А Україна, А61К 35/00. Засіб у вигляді мазі для лікування місцевих гнійно-запальних процесів різної етіології / Ковальов В.В., Чуєшов В.І., Дикий І.Л., Філімонова Н.І., Рубан О.А. №37725 Заявл. 02.06.2008р; Опубл. 10.12.2008р. Бюл. №23.-4с.
101. Пашанова О.В. Разработка формулярного списка лекарственных препаратов для лечения патологии кожи / О.В. Пашанова, О.Ю. Журилова // Фармация. 1998. № 5. С. 1517.
102. Перспективи використання карбополів у технології косметичних і лікарських гелів / О.Г. Башура, Є.В. Гладух, І.I. Баранова, Н.П. Кисельова // Вісник фармації. 1999. № 2. С 7376.
103. Перспективи створення нового лікарського засобу шляхом комплексної переробки листя евкаліпта / О.М. Кошовий, Т.П. Осолодченко, І.М. Мудрик та ін. // Фармаком. 2006. №3. С. 3235.
104. Перцев И.М. Биофармацевтическое обоснование технологии мази с антибактериальными и анестезирующими веществами : автореф. дис. д-ра фармац. наук: 15.00.01 / И.М. Перцев; Харьк. фармац. ин-т. Х., 1980. 32 с.
105. Перцев И.М. Мази в современной фармакотерапии / И.М. Перцев, И.С. Гриценко, В.И. Чуешов // Вісник фармації. 2002. № 2 (30). С. 35.
106. Перцев И.М. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе / И.М. Перцев, Б.М. Даценко, В.Г. Гунько // Фармация. 1990. № 5. С. 7377.
107. Печеніжська Л.О. Біофармацевтичне обґрунтування технології мазі з ротоканом / Л.О. Печеніжська, О.Х. Пімінов // Вісник фармації. 2000. №2. С.3336.
108. Пинегин Б.В. Современные представления о стимуляции антиинфекционного иммунитета с помощью иммуномодулирующих препаратов / Б.В. Пинегин // Антибиотики и химиотерапия. 2000. №12.‑ С.38.
109. Промышленная технология лекарств : в 2х т. / под ред. проф. В.И.Чуешова. Харьков: «Основа», 1999. Т.1 560 с, Т.2 704 с.
110. Работы ГНЦЛС по созданию, внедрению и стандартизации мягких лекарственных средств и суппозиториев / Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая, Н.Г. Козлова и др. // Фармаком. 1999. № 34. С. 6164.
111. Разработка состава и технологии мази для лечения ІІ фазы ранового процесса / И.В. Алексеева, Л.Н.Олешко, Т.Л. Малкова, В.И. Пандурин // Фармация. 2004. №1. С. 3437.
112. Раны и рановая инфекция / под ред. акад. АМН СССР, проф. М.И. Кузина и проф. Б.М. Костюченок. М.: Медицина, 1990. С. 223297.
113. Рациональное применение мазей / Л.В. Деримедведь, И.М. Перцев, Г.В. Загорий, С.А. Гуторов // Провизор. 2002. № 1. С. 2022.
114. Рибачук В.Д. Реологічне вивчення комбінованої мазі з кетотіфену фумаратом / В.Д.Рибачук, І.В. Трутаев, І.А. Єгоров // Вісник фармації. 2006. №2 (46). С. 2427.
115. Рубан О.А. Вивчення впливу неводних розчинників на осмотичні властивості мазі глюкорибіну / О.А. Рубан, Є.В. Гладух // Вісник фармації. 2006. №4 (48). С. 5052.
116. Рюмина Т.Е. Биофармацевтический анализ мази с анилокаином / Т.Е. Рюмина, И.В. Алексеева, Т.Ф. Одегова // Фармация. 2004 . №4. С. 2931.
117. Савина А.А. Лактон 11,12дигидроурсоловой кислоты из листьев Eucalyptus viminalis / А.А. Савина, Т.А. Сокольская, В.Ф. Захаров // Химия природних соединений. 1998. №2. С. 295296.
118. Сергиенко А.В. Ранозаживляющая активность мазей на основе магнетита / А.В. Сергиенко // Фармация. 2005. №2 . С. 2526.
119. Сидоренко С.В. Перспективы контроля распространения антибиотикорезистентности / С.В. Сидоренко // Антибиотики и химиотерапия 1998. Т.43 №7. С.36.
120. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщ. 1. Исследование реологических свойств мазей на водорастворимых основах / Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая, А.Г. Фадейкина, А.А. Лысокобылка // Фармаком. 1999. № 6. С. 1016.
121. Справочник Видаль. 2006 : Лекарственные препараты в России. 12-е изд., перераб., испр. и доп. М. : Ас