Эффективность лечения тазовой боли при наружном генитальном эндометриозе, резистентном к хирургическому воздействию Токаева Эльвира Сериковна

brief description

Токаева Эльвира Сериковна. Эффективность лечения тазовой боли при наружном генитальном эндометриозе, резистентном к хирургическому воздействию: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.01 / Токаева Эльвира Сериковна;[Место защиты: ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»], 2019.- 150 с.
Эффективность лечения тазовой боли при наружном генитальном эндометриозе, резистентном к хирургическому воздействию Токаева Эльвира Сериковна
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
кандидат наук Токаева Эльвира Сериковна
ВВЕДЕНИЕ..........................................................................................4

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ ТАЗОВОЙ БОЛИ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ НАРУЖНЫМ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)........................................................................22

1. 1 Эндометриоз-ассоциированная тазовая боль, понятие, определение, распространенность, проблемы и перспективы...........................................22

1.2 Патофизиологические аспекты развития эндометриоз-ассоциированной тазовой боли.......................................................................................25

1.3 Современная диагностика эндометриоз-ассоциированной тазовой боли........27

1.4 Лечение эндометриоз-ассоциированной тазовой боли..............................31

ГЛАВА 2. КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ПАЦИЕНТОК....................................................................................40

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.....................50

3.1. Результаты собственных исследований, полученных у пациенток изучаемой когорты, до начала лечения ТБ при НГЭ, резистентном к хирургическому воздействию...................................................................................................................50

3.1.1 Результаты алгологического мониторинга............................................50

3.1.2 Оценка качества жизни..................................................................52

3.1.3 Результаты сонографического метода исследования...............................53

3.1.4 Результаты эндоскопического исследования.........................................54

3.1.5 Результаты морфологического, иммуногистохимического, молекулярно-генетического исследований...................................................................55

3.2. Результаты собственных исследований, полученных у пациенток изучаемой когорты, на фоне лечения ТБ при НГЭ, резистентном к хирургическому воздействию, изучаемой когорты.............................................................60

3.2.1 Результаты алгологического мониторинга..........................................60

3.2.2 Анализ побочных эффектов..................................................................62

3.2.3 Оценка частоты выбывших из исследования........................................65

3.2.4 Результаты морфологического, иммуногистохимического, молекулярно-генетического исследований..................................................................66

3.3. Результаты собственных исследований, полученных у пациенток изучаемой когорты, после лечения ТБ при НГЭ, резистентном к хирургическому воздействию..................................................................................................................72

3.3.1 Результаты алгологического мониторинга...........................................72

3.3.2 Оценка частоты рецидивов тазовой боли............................................77

3.3.3 Оценка качества жизни...................................................................80

3.3.4 Индекс женской сексуальной функции согласно опроснику Female Sexual Function Index.....................................................................................82

3.3.5 Результаты анкетирования в соответствии с опросником Physician's Global Impression of Change..............................................................................84

3.3.6 Результаты сонографического исследования.........................................85

3.3.7 Оценка частоты выбывания из исследования.......................................86

3.3.8 Результаты морфологического, иммуногистохимического, молекулярно-генетического исследований..................................................................86

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.....................93

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..................................................................................115

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...................................................................119

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.....................................................................121

ПРИЛОЖЕНИЯ.................................................................................138

bibliography

Современная диагностика эндометриоз-ассоциированной тазовой боли
Субъективная оценка выраженности боли в области малого таза с чувствительностью, аналогичной ВАШ, в ряде исследований осуществлялась с помощью цифровой рейтинговой шкалы Неспецифичность и нехарактерность симптомов эндометриоза представляют довольно большие сложности для своевременной диагностики заболевания на ранних этапах. В среднем от появления первых симптомов ТБ, обусловленного эндометриозом, до постановки правильного диагноза проходит от 7 до 11 лет. Золотым стандартом диагностики эндометриоза по-прежнему остается визуализация эндометриоидных гетеротопий во время лапароскопии с последующим морфологическим подтверждением диагноза [53, 115].
Широко известными методами обследования и вспомогательными методами диагностики НГЭ являются ультразвуковой метод (точность трансабдоминальной ультрасонографии 21-81%, трансвагинальной 83,3%) [2], магнитно-резонансная томография (чувствительность и специфичность метода достигает 98%) [26], гистеросальпингография (ГСГ).
В настоящее время Мировое Сообщество по эндометриозу (the World Endometriosis Society, WES) пришло к заключению о том, что разработка надежных неинвазивных методов в диагностике эндометриоза является приоритетным направлением для будущих научных изысканий [40, 50]. Существуют предположения, что биомаркерами распространения процесса эндометриоза, в том числе НГЭ, станут различные гликопротеины, факторы роста, молекулы адгезии (интегрины), гормоны и белки, относящиеся к иммунной системе или характеризующими процессы ангиогенеза [68]. Исследование уровеня CA-125 в диагностике эндометриоза получил широкое распространение в повседневные практики за последние годы [118]. Уровень данного онкомаркера коррелирует с тяжестью заболевания, особенно при наличии эндометриоидных кист [92]. Однако, СА-125 не служит специфичным маркером для диагностики НГЭ, так как является характерным индикатором для новообразований яичников различного генеза [152].
Диагностика ХТБ, ассоциированной с эндометриозом, довольно затруднительна, ввиду индивидуальных различий порога болевой чувствительности, вследствие чего боль довольно трудно объективизировать. Для оценки выраженности ТБ используются различные опросники и шкалы, например, визуальная аналоговая шкала (ВАШ). ВАШ позволяет выполнить оценку болевого синдрома при эндометриозе и представляет собой шкалу 0 (нет боли) до 100 мм (нестерпимая боль). Многие исследователи прибегают к данной шкале с целью проведения количественной оценки болевых симптомов и определения тяжести и интенсивности боли. По результатам систематического обзора, в котором было проанализировано 736 публикаций на английском, французском и португальском языках, были сделаны выводы о том, что ВАШ используется наиболее часто и предоставляет достоверную объективизацию болевого синдрома у пациенток с НГЭ, так же, как и цифровая рейтинговая шкала Numerical Rating Scale (NRS) [143]. В большинстве европейских стран, а также в Японии, для оценки эндометриоз-ассоциированной ТБ отдают предпочтение данной шкале [48, 57].
Субъективная оценка выраженности боли в области малого таза с чувствительностью, аналогичной ВАШ, в ряде исследований осуществлялась с помощью цифровой рейтинговой шкалы Numerical Rating Scale (NRS) [31, 124, 143]. Категориальная вербальная шкала Verbal Rating Scale (VRS) является менее точной для объективизации ТБ [143]. Ученые S. Kiykac Altinbas et al. (2015), в проспективном перекрестном исследовании оценивали тяжесть дименореи, диспареунии и ТБ, не связанной с менструацией, используя данную шкалу, а также ряд других исследователей [70, 75, 150, 151]. Таким образом, NRS является одной из наиболее широко используемых шкал для оценки ТБ, индуцированной НГЭ, являясь наиболее адаптированным инструментом для ее измерения [143].
Существуют мнения о том, что такие опросники, оценивающие выраженность болевой симптоматики, как ВАШ и NRS, затрагивают только один, наиболее значимый симптом НГЭ, не освещая остальные стороны жизни пациенток [93]. Поэтому, для получения целостного представления, характеризующего качество жизни пациенток с ТБ, ассоциированной с НГЭ, используется специализированный опросник для оценки качества жизни при эндометриозе EHP-30 (Endometriosis Health Profile) и Шкала оценки общего впечатления пациента об изменении состояния здоровья PGIC (Patient Global Impression of Change). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов FDA (Food and Drug Administration) для оценки эндометриоз-ассоциированной боли отдает предпочтение опроснику Бибероглу и Бермана (Biberoglu and Behrman scale) [54]. Данные систематического обзора N. Bourdel et al. (2015) напротив, свидетельствуют не в пользу модифицированного опросника Бибероглу и Бермана, указывая на отсутствие оптимального баланса между сильными и слабыми сторонами шкалы B&B в оценке болевого синдрома при эндометриоз-ассоциированной ТБ [143]. В настоящее время не существует «золотого стандарта» диагностики нейропатической ХТБ, ввиду ее сложности. Наиболее популярными из шкал, предназначенных для оценки нейропатической боли, являются опросники DN4 и Pain DETECT [100], оба опросника подтвердили свои результативность в ходе многоцентровых исследований [15]. «Для количественной характеристики боли важную диагностическую роль отводят методу количественного сенсорного тестирования (КСТ), quantitative sensory testing (QST)) с определением порогового восприятия различных типов тонких сенсорных волокон (механочувствительные, термочувствительные и полимодальные). Метод КСТ применяется для ранней диагностики функциональных нарушений тонких волокон (миелинизированных А-дельта и немиелинизированных волокон С-типа), которые невозможно оценить с помощью других нейрофизиологических методов (электромиография, магнитно-резонансной томографии, позитронно-эмиссионной томографии, вызванных соматосенсорных потенциалов)» [1] и, по мнению ряда ученых, в настоящее время может расцениваться в качестве основного метода диагностики нейропатических болей [87, 154].
Данные методы занимают довольно много времени и довольно сложны для внедрения в рутинную практику акушера-гинеколога для диагностики нейропатического компонента при НГЭ ассоциированной ТБ [38].
Следует отметить, что на сегодняшний день в арсенале врача имеется большое количество различных методик для диагностики психоаффективных расстройств и тревожных состояний, предполагающее использование шкал и опросников. Широко используемыми в клинической практике являются: Шкала тревожности Спилбергер-Ханина, Шкала проявления тревожности, Шкала оценки тревоги Гамильтона и т.д. [10, 46, 84, 140].
У женщин с эндометриозом различные нарушения сексуальной функции встречаются в 9 раз чаще, в сравнении с женщинами без эндометриоза [125, 128]. Глубокую диспареунию, обусловленную эндометриозом, часто вызывают агрессивные проявления болезни: инфильтрация и рубцовая деформация эндометриоидными гетеротопиями маточно-крестцовых связок, дугласова пространства, заднего свода влагалища и передней стенки прямой кишки [18, 165]. Непосредственными причинами формирования боли при половом акте могут стать локальная патологическая иннервация и аномальная ноцицептивная чувствительность рубцово-деформированной ткани влагалища или механическое давление на пораженные участки во время коитуса [18, 165, 167]. В свете вышеизложенного нельзя не упомянуть исследование X. Che et al. (2014), в котором оценивалась сексуальная функция 108 женщин с эндометриозом: сравнивались 63 участницы, перенесшие конвенциональную операцию (полную резекцию всех выявленных эндометриоидных очагов с помощью стандартной хирургической процедуры путем лапароскопии или лапаротомии), и 45 участниц, перенесших нервосберегающую операцию [98]. Опросник сексуальной функции Female Sexual Function Index (FSFI) применялся через 6, 12 и 24 мес и продемонстрировал значимое улучшение по всем разделам и по общему баллу через 24 мес (кроме удовлетворенности в группе женщин, перенесших конвенциональную операцию).
При этом в обеих группах общий балл FSFI через 24 мес после операции был ниже черты отсечения сексуальной дисфункции. Такие тяжелые послеоперационные осложнения, как дисфункция мочевого пузыря, также наблюдались у 15,9% женщин, перенесших конвенциональную операцию [18, 165].
Результаты морфологического, иммуногистохимического, молекулярно-генетического исследований
Всем пациенткам (n=130) с рецидивами ТБ после оперативного лечения НГЭ, была выполнена аспирационная пайпель-биопсия эндометрия в первую фазу менструального цикла (Таблица 19). Также данному исследованию были подвергнуты пациентки контрольной группы с НГЭ без ТБ (n=30).
Биопсийный материал исследовали с помощью морфологического и иммуногистохимического (ИГХ) методов с использованием компьютерной морфометрии, а также молекулярно-генетического исследования методом полимеразной аблюде нияц епной же щин реакции в режиме гонстамир еального времени (ПЦР-РВ).
По результатам сравнительного микроскопического исследования фрагментов биоптатов эндометрия во всех образцах групп пациенток с ТБ при НГЭ, резистентном к хирургическому воздействию, была установлена практически идентичная морфологическая картина: маточные железы в фазе пролиферации менструального цикла, с четко определяемым контуром, эпителиальный компонент преобладает над стромальным, гистологических признаков железистой гиперплазии, атрофии эндометрия выявлено не было.
Результатами морфометрического анализа было установлено отсутствие статистических различий (p 0,05) в высоте клеток железистого эпителия, диаметре желез и их плотности на единицу площади в I и II группах у пациенток с рецидивами ТБ после оперативного лечения НГЭ, в сравнении с женщинами контрольной группы (НГЭ без ТБ) (Рисунок 4).
В ходе ИГХ исследования биоптатов эутопического эндометрия была выявлена умеренная (2 балла) фокальная иммунопозитивная реакция на антитела к васкулярно-эндотелиальному фактору роста (VEGF-A), обнаруживаемому преимущественно в строме, в цитоплазме активных фибробластов и эндотелии сосудов (Рисунок 5). По результатам компьютерной морфометрии полученные значения были сопоставимы во всех группах (p 0,05) (Таблица 20). При изучении экспрессии фактора роста нервов (ФРН, NGF) в исследуемом паттерне также была выявлена положительная стромальная реакция во всех образцах, полученных непосредственно до начала терапии ТБ при НГЭ, резистентном к хирургическому воздействию, у пациенток исследуемых нами групп.
По результатам анализа фрагментов биоптатов эндометрия у пациенток I и II группы до начала приема препаратов, наблюдалась выраженная реакция иммуномечения NGF (3 балла) во многих фокусах диффузного характера, местами периваскулярно и перигландулярно (58,7±3,1% и 57,2±1,9% соответственно), что свидетельствовало о выраженной тканевой иннервации эутопического эндометрия и было значимо выше в сравнении с биоптатами контрольной группы (35,3±2,1%, р 0,05) (Рисунок 6).
Интерес представляло изучение функционального статуса эндометрия в условиях фармакодинамического влияния препаратов на ГГЯ ось, для чего была оценена степень ИГХ-экспрессии на антитела к рецепторам эстрогенов (ER) и прогестерона (PR), составивших у пациенток I группы 97,1±2,3%, 95,2±1,8%, для пациенток II группы 95,8±2,1%, 96,1±1,5% соответственно, что было сопоставимо с результатами в контрольной группе 96,7±2.2% и 93,1±1,3% (Таблица 20) без значимых различий (p=0,831780 и р=0,747618 соответственно, p 0,05).
Следующим этапом ИГХ исследования стала оценка иммунологического маркирования эффекторной каспазы-3 (CASP3), являющейся «точкой невозврата» запрограммированной клеточной гибели - апоптоза (Рисунок 7).
По результатам компьютерного морфометрического анализа у пациенток исследуемых групп выявлена умеренная ИГХ реакция (2 балла) в клетках железистого эпителия эндометрия 27,1±1,8% для I-ой и 25,2±2,1% для II-ой групп, что также было сопоставимо с результатами группы контроля в отсутствии значимых различий (p=0,473981, p 0,05) 26,1±2,2% (Таблица 20).
По данным статистического анализа значимых различий по ИГХ маркированию VEGF-A, CASP3, ER и PR между исследуемыми группами выявлено не было (р 0,05). Экспрессия NGF в группах пациенток с рецидивами ТБ (I и II) также значимо не отличалась, но превышала данный показатель в сравнении с группой контроля в 1,6 раза (p=0,014512, p 0,05).
В ходе настоящего исследования была оценена относительная экспрессия проапоптотических (BAK, BAX) и антиапоптотического (BCL-2) генов, а также подвиды рецепторов васкулярно-эндотелиального фактора роста (VEGFR-1 и VEGFR-2). Статистических различий между группами пациенток I, II и контролем по уровню экспрессии исследуемых генов выявлено не было (Таблица 21), за исключением генов NGF и NTRK-1, экспрессия которых была значимо выше у пациенток с рецидивами ТБ (I, II группы) в 1,3 раза, в сравнении с контролем (p=0,026711 и p=0,031623 соответственно, p 0,05), что свидетельствовало о формировании повышенного иннервационного поля в изучаемом паттерне.
Благодаря морфологическим, иммуногистохимическим, молекулярно-биологическим методам исследования стало возможным сделать ряд выводов, один из которых - отсутствие признаков гиперпластических процессов эндометрия и атрофии у изучаемой когорты пациенток (n=160). В биоптатах эутопического эндометрия данных пациенток была выявлена умеренная фокальная иммунопозитивная реакция на антитела к васкулярно-эндотелиальному фактору роста (VEGF-A), экспрессия фактора роста нервов (NGF) также демонстрировала положительную стромальную реакцию во всех образцах, но при этом ИГХ маркирование NGF и относительная экспрессии гена одноименного фактора (NGF) было значимо выше в биоптатах пациенток с рецидивами ТБ после оперативного лечения НГЭ (группы I и II), в сравнении с контролем (III группа). Умеренная ИГХ-реакция отмечалась в небольшом проценте клеток железистого эпителия эндометрия к эффекторной каспазе-3 (CASP3) во всех группах, относительная экспрессия проапоптотических (BAK, BAX) и антиапоптотического (BCL-2) генов также была сопоставима с группой контроля, что в совокупности с низким ИГХ маркированием на CASP3 указывает на равновесное состояние в отношении активности анти- и проапоптотичиских механизмов регуляции клеточного цикла, а также баланс между пролиферацией и апоптозом клеток эндометрия. Экспрессия подвидов рецепторов васкулярно-эндотелиального фактора роста (VEGFR-1 и VEGFR-2) также была сопоставима с контролем, что свидетельствует об отсутствии исходных изменений в активности сигнального пути VEGF до начала лечения.