catalog / MEDICAL SCIENCE / Pharmacology
скачать файл:
- title:
- Фармакологическое ИЗУЧЕНИЕ НОВОГО РАСТИТЕЛЬНОГО ПРЕПАРАТА – СУППОЗИТОРИЕВ ФЛАГИНАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОСТАТИТОВ
- Альтернативное название:
- Фармакологічна ВИВЧЕННЯ НОВОГО рослинного ПРЕПАРАТУ - супозиторії ФЛАГІНАТ Для лікування простатиту
- university:
- НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
- The year of defence:
- 2006
- brief description:
- МИНИСТЕРСТВО охраны здоровья УКРАИНЫ
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
На правах рукописи
МАЛЕК ФУАД ЭЗЗЕДДИН
УДК: 615.454.2:616.65-008.6:582.824
Фармакологическое ИЗУЧЕНИЕ НОВОГО РАСТИТЕЛЬНОГО ПРЕПАРАТА СУППОЗИТОРИЕВ ФЛАГИНАТ
ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОСТАТИТОВ
14.03.05 фармакология
диссертация
на соискание ученой степени
кандидата фармацевтических наук
Научный руководитель:
Рыженко Ирина Михайловна
доктор медицинских наук, профессор
Харьков 2006
СОДЕРЖАНИЕ
перечень условных сокращений ... 5
Введение ... 6
глава 1.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ПРОСТАТИТОВ И ПЕРСПЕКТИВЫ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ФИТОПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ИХ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)..
12
1.1.
Эпидемиология, этиопатогенез и клинические проявления
простатитов ..................................................
12
1.2.
Фармакологическая характеристика современных препаратов, применяемых в терапии простатитов...
24
1.3.
Перспективы создания нового растительного препарата с
простатопротекторной активностью на основе травы зверобоя.........
36
глава 2.
ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
44
глава 3
ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ СУППОЗИТОРИЕВ ФЛАГИНАТ.....
58
3.1.
Исследование антиэкссудативного действия суппозито-риев флагинат...
58
3.1.1.
Оценка противовоспалительной активности суппозито-риев и субстанции флагинат на модели каррагенинового отека у крыс..............................................................................
58
3.1.2.
Изучение антиэкссудативной активности суппозиториев флагинат на модели декстранового отека уха у мышей.
62
3.1.3.
Характеристика противовоспалительных свойств суппозиториев флагинат на модели зимозанового отека у крыс..
63
3.2.
Изучение анальгетической активности суппозиториев флагинат
66
3.3.
Исследование мембраностабилизирующих свойств суппозиториев флагинат..
68
3.4.
Изучение антимикробных свойств суппозиториев флагинат
69
глава 4.
ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОтерапевтиЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ СУППОЗИТОРИЕВ ФЛАГИНАТ НА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МОДЕЛЯХ ПРОСТАТИТА.............
73
4.1.
Влияние суппозиториев флагинат на течение экспериментального простатита, вызванного хлорэтилом.
74
4.1.1.
Исследование действия суппозиториев флагинат на морфоструктуру предстательной железы крыс после криотравмы...
80
4.2.
Оценка эффективности суппозиториев флагинат на модели простатита, вызванного аппликацией ксилолом.
91
4.2.1.
Морфоструктура клеток предстательной железы в результате аппликации её ксилолом и после лечения суппозиториями флагинат...
102
4.3.
Изучение лечебного действия суппозиториев флагинат на модели простатита, вызванного ректальным введением скипидара..
112
4.3.1.
Влияние суппозиториев флагинат на морфогенез патоло-гического процесса в предстательной железе на модели скипидарного простатита........................................................
119
глава 5.
ИЗУЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ТОКСИЧЕСКИХ СВОЙСТВ
СУППОЗИТОРИЕВ ФЛАГИНАТ..........................................
130
5.1.
Острая токсичность суппозиториев флагинат......................
130
5.2.
Оценка местнораздражающего действия суппозиториев флагинат
131
глава 6.
Анализ и обобщение результатов ИссЛЕДОВАНИЙ
135
Выводы..
158
Список использованнЫХ ИСТОЧНИКОВ
160
перечень условных сокращений
АОС антиоксидантная система
БАВ биологически активные вещества
ВГ восстановленная форма глутатиона
ДВ дубильные вещества
ДГПЖ доброкачественная гиперплазия предстательной железы
ЖКТ желудочно-кишечный тракт
КОЕ колониеобразующие единицы
КФ кислая фосфатаза
КФ/ЩФ отношение кислой фосфатазы к щелочной фосфатазе
МКСП массовый коэффициент семенных пузырьков
НПВС нестероидные противовоспалительные средства
ПЖ предстательная железа
ПОЛ перекисное окисление липидов
СОЭ скорость оседания эритроцитов
ТБК-активные продукты, продукты, которые реагируют с 2-тиобарбитуровой кислотой
ФАС физиологическая антиоксидантная система
ФИ фосфатазный индекс
ХАП хронический абактериальный простатит
ХБП хронический бактериальный простатит
ХП хронический простатит
ЩФ щелочная фосфатаза
введение
Актуальность темы. Наиболее сложной и пока еще далекой от разрешения является проблема рациональной терапии больных, страдающих хроническим простатитом (ХП). Несмотря на более чем вековую историю поиска эффективных методов лечения, это заболевание в настоящее время остается одной из центральных медико-социальных проблем, что обусловлено рядом аспектов: полиэтиологичностью и многофакторностью его патогенеза, разнообразием клинической картины, склонностью к затяжному и рецидивирующему течению и частыми осложнениями [4, 8, 19, 51, 87, 97, 104, 106, 119, 120, 155, 177, 182, 212, 238].
По данным эпидемиологических исследований ХП страдает 30-58% мужчин, из них более 50% это больные в возрасте 20-40 лет, к 60 годам заболеваемость составляет 80-85%. В Украине каждому третьему мужчине среднего возраста поставлен диагноз простатит [8, 34, 167, 177, 192].
Тот факт, что ХП встречается преимущественно у мужчин детородного возраста, значительно повышает значимость данного вопроса, поскольку при этом заболевании снижается сексуальная функция больных, приводящая к нарушению фертильности и, в конечном итоге, к снижению репродуктивного здоровья и ухудшению демографических показателей. Сексуальная дисфункция усугубляется тяжелым психо-эмоциональным состоянием пациентов и негативно влияет на качество жизни [12, 69, 89, 246, 311, 318, 321].
Несмотря на применение различных способов лечения, в том числе и многочисленных комбинированных схем с использованием лекарственных препаратов из разных фармакологических групп, многофакторность этиопатогенеза ХП способствует тому, что эффективность проводимой терапии достигается не более, чем в 60% случаев, которая, в свою очередь, довольно часто осложняется побочными эффектами и имеет ряд противопоказаний. В связи с этим, поиск и создание новых простатопротекторных препаратов, обладающих комплексным фармакологическим действием, способных одновременно влиять на разные звенья патологического процесса и не оказывать отрицательного влияния при длительном применении, является чрезвычайно важным.
Исходя из этого, приоритет принадлежит фитопрепаратам, комплекс БАВ которых обеспечивает выраженную терапевтическую активность, многогранность фармакодинамики, широкий диапазон терапевтического действия, высокую биодоступность, физиологическую «мягкую» коррекцию нарушенных функций и имеет меньше побочных эффектов. Позитивным являются и фармакоэкономические показатели фитотерапии [111, 146, 162].
Опыт народной медицины свидетельствует о том, что для лечения ХП используют растения, обладающие противовоспалительными, анальгетическими, антибактериальными, антиоксидантными, мембраностабилизирующими, иммуностимулирующими, повышающими потенцию и другими свойствами, среди которых особого внимания заслуживает зверобой обыкновенный. Субстанции флагинат, полученной из травы зверобоя, присущи многие из указанных видов фармакологической активности [186, 187], что стало предпосылкой для разработки на её основе нового препарата для ректального применения. Кроме того, в настоящее время отмечается крайняя ограниченность номенклатуры отечественных препаратов, используемых для терапии больных ХП, в ректальной лекарственной форме, хотя целесообразность их применения связана с практическим отсутствием у них отрицательных эффектов, свойственных пероральным и инъекционным лекарствам.
Учитывая вышесказанное, перспективным является изучение и экспериментальное обоснование целесообразности применения при заболевании ХП нового препарата с простатопротекторными свойствами суппозиториев флагинат, что открывает значительные возможности для насыщения украинского фармацевтического рынка лекарствами, используемыми в андрологической практике.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертация выполнена в рамках научно-исследовательской программы Национального фармацевтического университета по заказу Министерства охраны здоровья Украины «Фармакологические исследования биологически активных веществ и лекарственных средств синтетического и природного происхождения, их применение в медицинской практике» (№ государственной регистрации 0103U000478).
Цель и задачи исследования. Целью данной работы явилось экспериментальное обоснование целесообразности использования суппозиториев флагинат как простатопротекторного препарата для лечения простатитов.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
изучить антиэкссудативную активность суппозиториев в сравнении с аналогичным эффектом субстанции флагинат на моделях с различными механизмами развития острого отека (каррагениновом, декстрановом, зимозановом);
исследовать другие особенности фармакодинамики суппозиториев флагинат (анальгетическое, мембраностабилизирующее действие) в сравнении с субстанцией флагинат;
изучить антимикробную активность суппозиториев флагинат;
изучить простатопротекторные свойства суппозиториев флагинат на экспериментальных моделях простатитов: хлорэтиловом, ксилоловом и скипидарном;
изучить некоторые токсические свойства суппозиториев флагинат: острую токсичность и местнораздражающее действие на слизистую оболочку прямой кишки.
Объект исследования. Суппозитории флагинат, разработанные на ЗАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ» (г. Киев).
Предмет исследования. Фармакологическая активность суппозиториев флагинат (антиэкссудативная, анальгетическая, мембраностабилизирующая, антиоксидантная, антибактериальная, простатопротекторная) и их токсические свойства.
Методы исследования. При выполнении диссертационной работы использовали фармакологические, биохимические, гематологические, микробиологические, гистологические, токсикологические методы исследований и методы математической статистики.
Научная новизна полученных результатов. Впервые на основании результатов экспериментальных исследований обоснована целесообразность использования нового препарата суппозиториев флагинат для лечения больных простатитом. Установлен широкий спектр фармакологических эффектов суппозиториев флагинат: антиэкссудативный, анальгетический, мембраностабилизирующий, противомикробный, что обусловило выраженное простатопротекторное действие препарата и его эффективность при экспериментальных гемодинамических повреждениях ПЖ. Доказано, что суппозитории флагинат относятся к классу относительно безвредных веществ и не оказывают местнораздражающего действия на слизистую оболочку прямой кишки.
Практическое значение полученных результатов. Полученные результаты фармакотерапевтической эффективности и безвредности суппозиториев флагинат включены в отчет о доклиническом исследовании нового простатопротектора растительного происхождения.
Материалы проведенных исследований использованы при составлении методических рекомендаций «Доклиническое изучение лекарственных средств, предназначенных для лечения простатитов», утвержденных Государственным фармакологическим центром МОЗ Украины (приказ № 5 от 02.06.2005 г.). информация, изложенная в методических рекомендациях, внедрена в учебный процесс на кафедрах клинической фармакологии с фармацевтической опекой и фармакотерапии Национального фармацевтического университета; клинической фармакологии и фитотерапии Института повышения квалификации специалистов фармации Национального фармацевтического университета; на кафедрах фармакологии Днепропетровской ГМА, Харьковского ГМУ, Луганского ГМУ, Ивано-Франковского ГМУ, Буковинского ГМУ, Тернопольского ГМУ и на кафедре экспериментальной и клинической фармакологии с клинической иммунологией и аллергологией Высшего государственного учебного заведения Украины «Украинская медицинская стоматологическая академия», г. Полтава.
В настоящее время препарат прошел полный комплекс доклинических исследований и внедряется в промышленное производство на ЗАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ» и в медицинскую практику (лист № 21/22034 от 19.12.2005 г.)
Личный вклад диссертанта. Работа выполнена на кафедре фармакологии и на базе ЦНИЛ Национального фармацевтического университета. Вместе с научным руководителем определены цель и задачи исследований, разработаны методические подходы к выбору адекватных моделей и методов при выполнении экспериментальной части диссертации. Соискателем лично проведены патентно-информационный поиск и анализ источников литературы, экспериментальные исследования, статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов, сформулированы основные положения и выводы работы, опубликованы в соавторстве научные статьи.
Микробиологические исследования выполнены на кафедре микробиологии Национального фармацевтического университета. Гистоморфологические исследования проведены на базе ЦНИЛ национального фармацевтического университета.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы были изложены и обсуждены на IV Украинской научно-практической конференции с международным участием по клинической фармакологии (г. Винница, 2004 г.); межвузовской студенческой научной конференции «Актуальные вопросы создания новых лекарственных препаратов» (г. Харьков, 2004 г.); VII Международной научно-практической конференции «Наука и просвещение 2004» (г. Днепропетровск, 2004 г.); Международной студенческой научной конференции «Молодежь медицине будущего» (г. Одесса, 2005 г.); межвузовской студенческой научной конференции «Научные основы создания лекарственных препаратов» (г. Харьков, 2005 г.); VI Национальном съезде фармацевтов Украины «Достижения и перспективы развития фармацевтической отрасли Украины» (г. Харьков, 2005 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 статьи в научных специализированных журналах, лицензированных ВАК Украины, 6 тезисов докладов, 1 методические рекомендации.
- bibliography:
- выводы
В диссертационной работе приведено теоретическое обоснование данных о перспективности поиска новых простатопротекторов растительного происхождения и предложено новое решение научной задачи, что проявляется в экспериментальном исследовании эффективности суппозиториев флагинат для лечения простатитов.
1. установлен антиэкссудативный эффект суппозиториев флагинат на различных моделях острого воспаления: каррагениновом, зимозановом отеках и декстрановом воспалении. Показано, что механизм противовоспалительного действия препарата связан с ингибирующим влиянием на простагландиновый и лейкотриеновый компоненты воспаления и в меньшей степени на гистаминовый и кининовый. Доказано отсутствие влияния вспомогательных веществ на антиэкссудативную активность субстанции.
2. суппозитории флагинат в дозе 25 мг/кг проявляют выраженный анальгетический эффект (37,8%) на уровне субстанции флагинат (38,9%); высокую мембраностабилизирующую активность (57,7%), сравнимую с таковой у субстанции флагинат (58,4%) и витамина Е (54,4%).
3. исследованный препарат обладает бактерицидным действием в отношении клинически значимых при простатитах штаммов микроорганизмов: E. coli, P. aeruginosa, P. mirabilis, B. subtilis. Антибактериальная активность суппозиториев флагинат по отношению к E. coli превышала антибактериальное действие референс-препарата суппозиториев „Просталин”. Зона задержки роста микроорганизмов была больше в 1,7 раза (для музейного штамма) и в 1,5 раза (для клинического штамма).
4. Установлена фармакотерапевтическая эффективность суппозиториев флагинат (25 мг/кг) на экспериментальных моделях простатитов: хлорэтиловом, ксилоловом и скипидарном. В механизме простатопротекторного действия нового препарата основная роль пренадлежит их мембраностабилизирующим, антиоксидантным и антиэкссудативным свойствам. Установлены преимущества исследованного препарата в сравнении с суппозиториями с маслом семян тыквы (60 мг/кг) и суппозиториями „Просталин” (12 мг/кг) по выраженности простатопротекторного действия, а именно: по способности угнетать воспалительный процесс, процессы ПОЛ, восстанавливать активность антиоксидантной системы и нормализовать морфоструктуру предстательной железы.
5. Показано, что суппозитории флагинат относятся к классу относительно безвредных веществ (LD50 > 3000 мг/кг при ректальном введении) и не оказывают местнораздражающего действия на слизистую оболочку прямой кишки.
- Стоимость доставки:
- 150.00 грн