Клинические и биохимические особенности преждевременного разрыва плодных оболочек у беременных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани при недоношенной беременности Вахромеев Алексей Павлович

brief description

Вахромеев Алексей Павлович. Клинические и биохимические особенности преждевременного разрыва плодных оболочек у беременных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани при недоношенной беременности: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.01 / Вахромеев Алексей Павлович;[Место защиты: ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2019
Клинические и биохимические особенности преждевременного разрыва плодных оболочек у беременных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани при недоношенной беременности Вахромеев Алексей Павлович
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
кандидат наук Вахромеев Алексей Павлович
ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. НАРУШЕНИЕ ЦЕЛОСТНОСТИ ПЛОДНЫХ ОБОЛОЧЕК — ФАКТОР ИНИЦИАЦИИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология, этиология, факторы риска и патогенез преждевременного разрыва плодных оболочек

при недоношенной беременности

1.2. Структура соединительной ткани в норме и её особенности при недифференцированной дисплазии соединительной

ткани

1.3. Методы диагностики состояния соединительной ткани

при беременности

1.3.1. Содержание гидроксипролина в сыворотке крови

1.3.2. Содержание N-терминального пропептида проколлагена III типа в сыворотке крови

1.3.3. Содержание декорина в сыворотке крови

1.3.4. Роль магния и кальция в функционировании соединительной ткани

1.3.5. Состояние свободнорадикального окисления

у беременных с недифференцированной дисплазией

соединительной ткани

Глава 2. МЕТОДЫ И ОБЪЁМ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинические группы, наблюдения

2.2. Материал исследования

2.3. Методы исследования

Глава 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ЖЕНЩИН ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУПП

3.1. Медико-социальная характеристика женщин исследуемых

групп

3.2. Клиническое течение беременности и родов у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной

ткани

3.3. Состояние новорождённых у обследуемых женщин

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЁРОВ,

СОДЕРЖАНИЯ МАГНИЯ И КАЛЬЦИЯ В РАЗЛИЧНЫХ

БИОСУБСТРАТАХ, СОСТОЯНИЕ СВОБОДНОРАДИКАЛЬ-НОГО ОКИСЛЕНИЯ У ЖЕНЩИН С НАРУШЕНИЕМ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ПЛОДНЫХ ОБОЛОЧЕК ПРИ НЕДОНОШЕННОЙ БЕРЕМЕННОСТИ НА ФОНЕ НЕДИФФЕРЕН-

ЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

4.1. Содержание гидроксипролина на системном и локальном уровнях

4.2. Содержание N-терминального пропептида проколлагена III

на системном и локальном уровнях

4.3. Содержание декорина на системном и локальном уровнях

4.4. Содержание магния и кальция на системном и локальном уровнях

4.5. Показатели индуцированной хемилюминесценции

Глава 5. МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВНЕПЛАЦЕНТАР-

НЫХ ОБОЛОЧЕК ПОСЛЕДОВ У ЖЕНЩИН С НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

ПРИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДАХ

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

bibliography

Эпидемиология, этиология, факторы риска и патогенез преждевременного разрыва плодных оболочек при недоношенной беременности
За последние 50 лет, невзирая на прогресс в оказании акушерской медицинской помощи, распространенность ПР не имеет тенденции к снижению, составляя от 5 до 18%. Этот показатель различается в регионах и странах, повышаясь в результате широкого использования современных репродуктивных технологий [7, 18, 46, 50, 74, 97, 115, 183, 201]. Ежегодно в мире преждевременно рождается около 15 млн детей, более 1 млн из них погибают на первом году жизни [98]. Выжившие часто имеют краткосрочные осложнения, связанные с незрелостью органов и систем, а также отдалённые осложнения, такие как детский церебральный паралич, задержка умственного развития, нарушение зрения и слуха, требующие пожизненного лечения; летальный исход [5, 53, 64, 77]. Этиологические факторы недонашивания и ПР многообразны и являются «большим акушерским синдромом» с вовлечением отцовских, материнских, плодовых и эпигенетических факторов [127, 152].
Одной из наиболее частых причин наступления ПР является ПРПО — осложнение беременности, характеризующееся нарушением целостности плодных оболочек и излитием околоплодных вод до начала регулярных схваток. Развитие родовой деятельности в 30-92% всех ПР предваряет ПРПО [39, 97, 107, 127, 157]. Знание морфофункциональной анатомии плодных оболочек даёт понимание путей их структурной деградации. Плодные оболочки представляют собой структурно-метаболическую ткань, в состав которой входят: базальная мембрана, амниотический эпителий, соединительная ткань, хорион и дециду 16 альная оболочка [98]. Структуру амниона составляет слой эпителиальных клеток на базальной пластинке с прилежащей соединительной тканью и несколькими слоями клеток-фибробластов. Хорион тесно примыкает к амниону и в основном состоит из трофобластов, которые расположены во внеклеточном пространстве соединительнотканного матрикса [170]. Хорион значительно толще амниона [34], однако именно он определяет растяжимость и эластичность плодных оболочек. До 18-20 недель беременности прочность оболочек относительно невысока, поскольку амнион и хорион тесно связаны друг с другом. Впоследствии происходит увеличение растяжимости оболочек, которая остаётся высокой вплоть до родов. Оболочки растягиваются вместе с маткой в соответствии с увеличением срока гестации. Изучение упругости оболочек показало, что в разные сроки беременности они имеют одинаковое сопротивление, при этом не соотносятся по толщине и по модулю упругости Юнга [49]. Основные функции плодных оболочек: продукция околоплодной жидкости вследствие секреторной активности амниотического эпителия; экскреция клетками цитотро-фобласта плацентарного лактогена и децидуальными — пролактина (эндокринная функция); удаление продуктов обмена плода через межклеточные каналы в амнионе. Этому во многом способствует особая транспортная система плодных оболочек, включающая единую взаимосвязанную сеть межклеточных каналов и щелевидных контактов в эпителии амниона, который имеет пористую структуру базального слоя, а также сетчатое строение коллагеновых I волокон компактного слоя, цитотрофобласт с его межклеточными полостями, рыхлый периваскуляр-ный матрикс децидуальной оболочки с обилием кислых и нейтральных гликоза-миногликанов [105]. Коллагеновый состав соединительнотканного матрикса и базальных мембран определяет прочность плодных оболочек. В организме человека обнаружено свыше 27 генетически обособленных типов коллагенов. В плодных оболочках находятся пять типов. Обол очечные фибробласты локально синтезируют весь коллаген. Соединительнотканный матрикс состоит из I и III типов коллагена, позволяющих плодным оболочкам сохранять прочность при растяжении. Коллаген этих двух типов присутствует в соединительнотканном слое фибробластов в форме длинных пучков. Этот слой связан с базальной мембраной коллагенами V и VI типов. IV тип коллагена в базальной мембране амниона и хориона имеет вид простой ячеистой структуры. Синтез коллагена снижается начиная с 20-й недели беременности, при этом уменьшается продукция колла-генстабилизирующих ферментов, в частности лизилоксидазы [47]. При ПРПО коллагенолитическая активность увеличивается, коллаген приобретает повышенную растворимость, наблюдается его низкий синтез. Последнее наблюдается при отклонениях на генетическом уровне и часто носит наследственный характер [98]. Расщепление коллагена происходит за счет эндогенных коллагеназ, которые называются матриксными металлопротеиназами (ММП), которые оказывают многобразное влияние на репродуктивную систему человека. Эти ферменты участвуют в циклах смены фаз в эндометрии вне беременности, а также при имплантации эмбриона и формировании плаценты [109, 163, 164]. ММП могут разрушать звенья экстрацеллюлярного матрикса плодных оболочек, включая коллаген, и приводят к их разрыву. Продукция ММП 9 типа (ММП-9) (желатина-за В) и её тканевого ингибитора (ММП-1) происходит в амнионе и хорионе. ММП — это семейство, которое объединяет около 20 структурно связанных ферментов. Они могут расщеплять внеклеточный матрикс. В нормальных оболочках происходит выработка интерстициальной коллагеназы ММП-1, ММП-2, ММП-9 и тканевого ингибитора ММП. Коллаген I, II и III типов расщепляет ММП-1, ММП-2 и ММП-9 — IV тип коллагена. Если уровень ММП повышен, прочность и растяжимость оболочек снижается [47]. Тканевые специфические ингибиторы ММП (ТИММП) контролируют активность ММП. ТИММП вырабатываются в амнионе, связывают и подавляют разрушение коллагена ММП. Вследствие того, что в течение беременности происходит постоянное обновление и реконструкция коллагена, нарушение баланса между ММП и ТИММП может обусловить снижение прочности коллагена и ПРПО [150]. Таким образом, в вопросах этиопатогене-за разрыва плодных оболочек при недоношенной беременности конечной точкой приложения являются элементы соединительной ткани плодных оболочек, определяющие их прочностные характеристики [80, 131, 142]. Американская коллегия акушеров-гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists) все факторы риска ПРПО распределила на две группы [155]. К первой группе отнесены материнские факторы: ПРПО при предшествующей беременности, не доношенной до срока (32%); наличие маточного кровотечения в период данной беременности; длительный прием глюкокортикостерои-дов; системные заболевания соединительной ткани. Во вторую группу вошли ма-точно-плацентарные факторы: отслойка плаценты (10-15% случаев ПРПО при недоношенной беременности); аномалии развития матки; хориоамнионит, многоплодная беременность (7-10% беременностей двойней). К факторам риска преждевременного излития околоплодных вод (ПИОВ) при доношенном сроке беременности многие исследователи [44, 69, 101] относят: аномалии развития матки, 2 и более артифициальных или самопроизвольных аборта в анамнезе; осложнения беременности (многоплодную беременность, угрозу прерывания, анемию беременных, тазовое предлежание плода, плацентарную недостаточность); экстраге-нитальную патологию (сахарный диабет, воспалительные заболевания мочевыде-лительной системы). Общепринятыми считаются следующие клинико-анамне-стическими факторы риска ПРПО: ПИОВ в предыдущих родах [100], предыдущие ПР, привычное невынашивание, многоплодная беременность, отслойка плаценты, употребление кокаина, курение [46, 64].
Причины спонтанного разрыва оболочек при недоношенной беременности условно подразделяют на три группы: материнские, маточно-плацентарные и плодовые [47, 98, 99]. В число материнских факторов входят: беременность вне брака, низкий социально-экономический статус, наличие вредных привычек (табакокурения, употребления наркотиков) [171], индекс массы тела менее 20 кг/м2, недостаток меди и аскорбиновой кислоты, получаемых с пищей, анемия, длительный прием стероидов, ПР, нарушение содержания сосудистого коллагена, ПРПО при недоношенной беременности в анамнезе. К маточно-плацентарным факторам относят: аномалии развития матки, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты, укорочение шейки матки до 2-3 см во II триместре из-за предшествующей её конизации или прогресси 19 рующей ИЦН, растяжение матки вследствие многоводия или многоплодия, наличие хориоамнионита, многократные влагалищные бимануальные или трансвагинальные ультразвуковые исследования. Плодовые факторы риска обусловлены многоплодием. Беременные, которым проводится амниоцентез, биопсия хориона, наложение швов на матку при ИЦН, входят в группу риска механического повреждения плодных оболочек во время диагностической или лечебной процедуры.
По данным литературы [46, 50, 114], около 40,0% ПР обусловлено инфекционным процессом в организме женщины. Наибольшее число исследователей признают приоритетной роль инфекции нижних отделов генитального тракта [60] и микробную инвазию амниотической полости, которая непосредственно с ней связана. При ПРПО относительно часто выделяют следующие условно-патогенные микроорганизмы в монокультуре и в ассоциации: Streptococcus faecalis, Esherichia coli, Streptococcus Agaluctiae B, Staphylococcus epi-dermidis, Bacteroides fragilis, Clebsiella pneumonia, Candida albicans, Staphilo-coccus aureus, возбудители инфекций, передающихся половым путём, а именно Ureaplasma,Mycoplasma [16, 127, 132, 197].
Исследования, в которых указывается на схожесть штаммов микроорганизмов, полученных у плодов и выделенных в мочеполовых путях матерей при отсутствии воспалительных изменений в материнской части плацент, подтверждают восходящий путь передачи инфекции. Чаще всего встречается следующая патогенетическая схема прогрессирования восходящей инфекции: вагинит — цервицит — децидуит — хориоамнионит — плацентит — фуникулит — внутриутробное инфицирование плода [54, 140, 144, 196, 200]. В последнее время бактериальный вагиноз, при котором риск разрыва повышается в 2,6-3,8 раза, занимает особое место в генезе ПРПО [47, 97]. Патофизиологически инфекция приводит к активизации продукции противовоспалительных цитоки-нов интерлейкина 8 и фактора некроза опухоли в сыворотке крови и околоплодных водах, а также простагландинов (Е2 и F2) и через цепь реакций соответственно способствует развитию родовой деятельности [34, 102, 159].
Медико-социальная характеристика женщин исследуемых групп
Возраст обследованных колебался от 18 до 43 лет. Средний возраст пациенток I группы составил 30,0 [26; 34] лет, II — 31 [25; 34] год, контрольной группы — 26 [24; 30], группы сравнения — 28 [23; 34] лет (рк-і = 0,028; рк-п = 0,016; рк-ці = 0,010). Полученные данные свидетельствуют о том, что пациентки всех обследованных групп преимущественно находились в активном репродуктивном возрасте (табл. 2).
Клинико-анамнестическое обследование наблюдаемых (см. табл. 3) показало, что болезни и проблемы, связанные со здоровьем, у женщин с нДСТ встречались часто.
Новообразования — невусы (II класс) — имели место в 100,0% случаев у женщин I и II групп, тогда как в группе контроля они имелись лишь у 21,21% обследованных (рк-ці = 0,000), в группе сравнения — у 34,0% (ргр.ср-ці = 0,000).
Миопией (класс VII) достоверно чаще страдали пациентки I и II групп (74,0 и 48,0% соответственно) по сравнению с группой контроля — 9,09% и сравнения — 10,0% (рк-і = 0,000; рк-п = 0,000; рк-щ = 0,000; ргр.ср-щ = 0,000).
Пороки сердца были диагностированы у 13,0% пациенток с нДСТ, в контрольной группе и группе сравнения у 3,03 и 2,0% соответственно (ргр.ср-ці = 0,021). Нарушения сердечного ритма (синдром Wolff — Parkinson — White (WPW)), неполная блокада правой ножки пучка Гиса, экстрасистолия) достоверно чаще имели место у женщин I (44,0%) и II групп (20,0%) по сравнению с контрольной и группой сравнения, где указанная патология встречалась в 3,03 и 2,0% случаев соответственно (рк-і = 0,000; ргр.ср-і = 0,000; рк-п = 0,021; ргр.ср-п = 0,004; рк-ці= 0,000; prp.cp-ці = 0,000).
Вегетососудистая дистония по гипотоническому типу встречалась у 37,0% женщин с нДСТ, по гипертоническому — у 17,0%, что было достоверно выше, чем у пациенток без нДСТ (pK-iji = 0,000, ргр.ср-iji = 0,000).
Варикозное расширение вен нижних конечностей также достоверно чаще имелось у пациенток с нДСТ, составляя 34,0% в I группе и 42,0% — во II, тогда как в контрольной группе варикозно расширенные вены имели место в 6,06% случаев, а в группе сравнения — в 8,0% (рк-і = 0,005; ргр.Ср-і = 0,003; рк-п = 0,000; Рір.ср-ці= 0,000; рк-щ= 0,000; ргр.ср-ц 0,000).
Болезни органов дыхания (в анамнезе) достоверно чаще встречались у пациенток с нДСТ по сравнению с контролем: острый вазомоторный или аллергический ринит (рк-iji = 0,044), острый тонзиллит (pK-iji = 0,000).
Болезнями органов пищеварения (кариес зубов, гастрит) достоверно чаще страдали обследованные I и II групп (рк-ці= 0,000; рк-ці = 0,037 соответственно). Крапивница (класс болезней XII) достоверно чаще имела место у женщин с нДСТ по сравнению с группой контроля (рк-і,п= 0,031).
У всех пациенток с нДСТ диагностированы болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (класс болезней XIII). Сколиотической болезнью страдали 85,0% женщин I и II групп, что было достоверно выше, чем в контроле и в группе сравнения (рк-ці = 0,000; рГр.Ср-ці = 0,000). Остеохондроз позвоночника встречался у 19,0% женщин с нДСТ, в контрольной и в группе сравнения указанная патология имелась у 3,03 и 2,0% соответственно (рк-ці = 0,040; Ргр.ср-ці = 0,003). Гипермобильность суставов была диагностирована у 19,0% женщин с нДСТ, что достоверно выше, чем в контроле и в группе сравнения (рк-щ = 0,040; ргрхр-щ = 0,003).
Симфизит при данной беременности был диагностирован у 15,0% женщин с нДСТ (рк-ці = 0,005; р .ср-ці = 0,019).
Кососмещённый таз встречался у 85,0% женщин I и II групп, что было достоверно выше, чем в контроле (рк-і = 0,000, ОРк-і 5,584; 95% ДИ 2,845-10,96; Рір.ср-і = 0,000, OPrp.cp-i 7,958; 95% ДИ 3,981-15,95; рк-п = 0,000, ОРк-п 5,006; 95% ДИ 2,684-9,337; ргр.ср-п = 0,000, OPrp.cp-ii 7,081; 95% ДИ 3,715-13,5; Рк-ці = 0,000, ОРк-ці 3,163; 95% ДИ 2,078-4,815; рГр.Ср-ці= 0,000; ОРГр.Ср-ці 4,293; 95% ДИ 2,746-6,68). Относительный риск развития кососмещённого таза у женщин с нДСТ был в 3,2 выше, чем в контроле, и в 4,3 выше, чем в группе сравнения.
На момент обследования гестационным пиелонефритом и/или обострением хронического пиелонефрита страдали 6,06% женщин контроля и 44,0% группы сравнения. У пациенток с нДСТ хронический пиелонефрит встречался в 28,0% случаев (рк-1= 0,008; рк-п= 0,030; ргр.Ср-п= 0,030; рк-іді = 0,011; ргр.Ср-ці= 0,039). Обращает внимание значительный показатель частоты хронической патологии почек у женщин без нДСТ с ПИОВ (группа сравнения), подчёркивая роль инфекции для дородового вскрытия плодного пузыря. Риск развития пиелонефрита у пациенток с нДСТ был в 1,3 выше, чем у женщин контроля (рк-ці = 0,011, ОРк-ці 1,335 95% ДИ 1,139-1,565). Класс XVII был представлен большим количеством пороков развития, деформаций и хромосомных нарушений. МАРС имели место у 15,0% пациенток с нДСТ, что было достоверно выше этого показателя у женщин без нДСТ (рк-ці= 0,041; ргр.ср-ці= 0,019). Готическое нёбо, неправильный прикус достоверно чаще имелись у пациенток с нДСТ (готическое нёбо: рк-і,п = 0,040; Ргр.ср-ЦІ = 0,003; неправильный прикус: рк-ці= 0,001; ргр.Ср-ці = 0,000). Плоскостопием страдали 38,0% женщин с нДСТ, что достоверно отличалось от показателей контроля и группы сравнения (рк-і,п= 0,000; рГр.ср-ці= 0,000).
Четыре и более экстрагенитальных заболевания имели все женщины с нДСТ, тогда как в группе контроля и в группе сравнения таких пациенток не было (рк-ці = 0,000; prp.cp-iji = 0,000). На момент обследования практически здоровыми были лишь 13 (39,4%) женщин контрольной группы и 25 (50,0%) — группы сравнения (рк-ід= 0,000; ргр.Ср-ці= 0,000).
Становление и характер менструальной функции у обследованных представлены в табл. 4. При изучении особенностей менструальной функции у женщин с нДСТ было выяснено, что средний возраст менархе соответствовал общепринятым в популяции нормативам и составлял 13 [13; 14] лет, не отличаясь от показателей контрольной группы — 14 [12; 14].
Средний возраст наступления менархе не отличался между группами и составлял в I группе 13 [13; 14], во II — 13 [13; 14], в группе контроля — 14 [12; 14] лет. Менструальная функция в виде регулярных менструальных циклов продолжительностью от 21 до 35 дней имелась у всех женщин группы контроля, тогда как у пациенток с нДСТ (I и II группы) лишь в 87,0% случаев (рк-ці = 0,031; Ргр.ср-ці = 0,009). Альгодисменореей страдали 22 женщины с нДСТ (22,0%), в группе контроля и сравнения такой патологии не было (рк-ці = 0,004; Ргр.ср-ці = 0,000). Нарушения менструальной функции по типу гиперполименореи имели женщины всех групп, однако достоверно чаще — в группах пациенток с нДСТ (ргр.ср-щ = 0,047). Опсоменорея встречалась у 10,0% женщин с нДСТ и лишь у одной пациентки контрольной группы, в группе сравнения опсоменорреи не было (ргр.ср-щ= 0,022).