Клинико-функциональные и иммунологические аспекты диагностики первичной открытоугольной глаукомы Барбос Юлиана Александровна

brief description

Барбос Юлиана Александровна. Клинико-функциональные и иммунологические аспекты диагностики первичной открытоугольной глаукомы: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.07 / Барбос Юлиана Александровна;[Место защиты: ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней имени Гельмгольца» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2019
Клинико-функциональные и иммунологические аспекты диагностики первичной открытоугольной глаукомы Барбос Юлиана Александровна
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
кандидат наук Барбос Юлиана Александровна
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Глаукома как медико-социальная проблема

1.2. Современный взгляд на развитие первичной открытоугольной глаукомы. Теории патогенеза

1.3. Нейрофизиологические аспекты глаукомы. Нейрофизиологические методы исследования зрительного анализатора

1.4. Нейроиммунологические аспекты глаукомы. Основной белок миелина как возможный диагностический маркер первичной открытоугольной глаукомы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика пациентов

2.2. Офтальмологические методы обследования

2.3. Нейрофизиологические исследования

2.4. Иммунологические исследования

2.5. Физиологические основы собственного метода диагностики первичной открытоугольной глаукомы со зрительными вызванными потенциалами на реверсирующий хроматический стимул различной длины волны

2.6. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Анализ заболеваемости глаукомой населения Ставропольского края, Северо-Кавказского федерального округа и России

3.2. Анализ общесоматических характеристик пациентов

3.3. Результаты стандартного офтальмологического обследования

3.4. Анализ морфометрических параметров сетчатки, зрительного нерва и периметрических данных у здоровых лиц, пациентов с риском развития и установленным диагнозом первичной открытоугольной глаукомы

3.5. Анализ нейрофизиологических показателей у пациентов с риском развития глаукомы, диагностированной глаукомой и практически здоровых людей

3.6. Анализ концентрации антител к основному белку миелина у пациентов с глаукомой и практически здоровых людей

3.7. Корреляционный анализ морфометрических, функциональных и иммунологических параметров у пациентов исследуемых групп

3.8. Разбор клинического случая

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

bibliography

Современный взгляд на развитие первичной открытоугольной глаукомы. Теории патогенеза
В настоящее время термин «глаукома» - понятие собирательное и включает значительную группу офтальмологических заболеваний, объединенных общим глаукомным синдромом, который подразумевает повышение ВГД выше толерантного, развитие оптической нейропатии с последующей атрофией зрительного нерва и нарушением зрительных функций [50; 51; 56; 58; 89; 91; 110; 113; 114].
К наиболее распространнной форме глаукомы относится ПОУГ, которая развивается чаще всего в возрасте старше 40 лет, поэтому ее возникновение связывают с возрастными метаболическими, атеросклеротическими и другими нарушениями, приводящими к нарушению гемодинамики и гидродинамики глаза [145]. К факторам риска ПОУГ относят: возраст старше 40 лет, темный цвет кожи, женский пол, наследственность, сахарный диабет, сердечно-сосудистые патологии (артериальную гипер- и гипотензию, ишемическую болезнь сердца) дисциркуляторную энцефалопатию, ночные апноэ, мигрень и др. [17; 18; 20; 85; 115; 127; 214; 261; 325].
В настоящее время основной концепцией патогенеза ПОУГ признана многофакторная (мультифакториальная) теория, согласно которой заболевание следует рассматривать как следствие взаимодействия организма человека и факторов окружающей среды, при этом вклад внешних и внутренних компонентов в развитие конкретного заболевания может быть различным [46; 55; 56; 113, 115; 121; 143; 250]. В то же время на данный момент не существует единственной, окончательной и общепризнанной теории патогенеза глаукомы. Данное положение дел объясняется сложностью и тесным взаимодействием многочисленных патологических механизмов в органе зрения с вовлечением в патологический процесс всех его отделов и разнообразных клеточных структур, во-вторых, многообразием причинных факторов, способных формировать патоморфологические проявления глаукоматозного процесса — экскавацию решетчатой пластины, глаукомную оптическую нейропатию, атрофию диска зрительного нерва (ДЗН) [128].
Среди современных теорий патогенеза глаукомного процесса можно условно выделить: механическую, биомеханическую, сосудистую, метаболическую, генетическую, аутоиммунную и нейродегенеративную. Условно, так как все теории взаимосвязаны и механизмы каждой из них реализуются за счет компонентов и составляющих других.
Самой изученной и распространенной является механическая [6; 115; 132] (гидромеханическая или ретенционная) теория патогенеза глаукомы, которая объясняет повышение ВГД в результате патологических изменений дренажной системы глаза, влияющих на степень выраженности оттока внутриглазной жидкости [113]. В основе данной теории лежит равенство продукции и оттока внутриглазной жидкости, а также необходимость постоянства уровня ВГД в каждый момент времени. Таким образом, при механической обструкции трабекулы клеточными элементами, отложениями мукополисахаридов, пигментом возрастает гидравлическое сопротивление оттоку внутриглазной жидкости, что ведет к повышению уровня ВГД и формированию глаукоматозной экскавации ДЗН с последующей атрофией [131; 132; 243; 265].
Отечественный основоположник биомеханической теории патогенеза ПОУГ Волков В.В. считал артериальную гипотензию пусковым механизмом к прогибанию решетчатой пластинки склеры в области зрительного нерва и формированию его экскавации, что реализуется за счет разницы между уровнем внутричерепного давления и давления в межоболочечных пространствах зрительного нерва и уровнем ВГД [35]. Гипотония приводит к снижению ликворного и тканевого давления в зрительном нерве и, как следствие, к еще более выраженному повышению градиента давления на уровне решетчатой пластинки склеры и ее прогибу. Все это провоцирует сдавление аксонов ганглиозных клеток сетчатки, затрудняя аксональный транспорт и способствуя гибели волокон зрительного нерва, в том числе ГКС [14; 61; 108].
В рамках сосудистой теории Астахов Ю. С. рассматривает мигрень и связанные с ней микроциркуляторные расстройства как фактор риска ГОН [17; 18]. Другие авторы описывают в качестве факторов риска развития и прогрессирования глаукомы заболевания, сопровождающиеся изменением сосудистого тонуса — такие как вазоспазм, артериальная гипертония и гипотония, ночные снижения артериального давления [189; 198; 264; 279]. Исследователь из Санкт-Петербурга в своем научном труде указывает, что лишь у 21,7 % пациентов с ПОУГ отмечаются нормальные гемодинамические показатели, причем среди нарушений доминирует гиперкинетический характер кровообращения [7].
Взаимосвязь между артериальным давлением и патогенезом глаукомы носит противоречивый характер [189; 198; 279]. Есть немало подтверждений тому, что гипертоническая болезнь является фактором риска развития глаукомной оптической нейропатии [187; 260; 273], в то же время многочисленные исследования свидетельствуют о том, что низкое АД является серьезным фактором риска развития глаукомной оптической нейропатии [194; 214; 326]. Ряд авторов считает только ночную гипотонию фактором риска в прогрессировании глаукомы [7; 143]. В.П. Еричев с соавторами в качестве самостоятельного фактора риска прогрессирования ПОУГ также рассматривает значительную вариабельность систолического артериального давления в течение суток и выраженное снижение диастолического давления в ночное время [57], вероятной причиной которых называется не только первичная сосудистая дисрегуляция, но и дисфункция автономной нервной системы организма [108]. Ряд авторов описывает вазоспазм как одну из основных причин развития дисциркуляторных расстройств при ПОУГ [205; 209; 210; 309], в основе которого лежит эндотелиопатия и, как ее следствие, усиленная продукция эндотелина -1 [94; 188; 199]. Эндотелин-1 это полипетид, синтезируемый клетками сосудистого эндотелия. Возникающий вазоспазм провоцирует появление ишемии и гипоксии в тканях глаза, на смену которым при восстановлении кровотока приходит реперфузионное повреждение ткани. При этом реперфузионный клеточный стресс сопровождается повышением активности матричной металлопротеиназы-9 и развитием хронического оксидативного повреждения, особенно в митохондриях, находящихся в большом количестве в немиелинизированных нервных волокнах головки зрительного нерва, инициируя их высокую чувствительность к уже механическому клеточному стрессу, которым является повышенное ВГД [28]. Это в дальнейшем при ПОУГ завершается прогрессирующей гибелью ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов, прерывающей передачу зрительной информации в головной мозг [108]. Вазоспазм приводит к нарушению ауторегуляции сосудистого тонуса и обуславливает повышенную чувствительность к возрастанию ВГД [90]. В этих условиях стрессорное воздействие на клетку умеренное, поэтому она не погибает сразу в результате некроза, как под воздействием чрезмерного стресса; клетка выживает при этом на время, меняя экспрессию своих генов, что может приводить, например, к повышенной выработке белков теплового шока, которые действуют подобно молекулярным шаперонам, защищающим трехмерную структуру других белков, однако повторный клеточный стресс создает предпосылки для метаплазии, дисплазии и апоптоза [86].
Согласно метаболической теории, повышение ВГД и развитие глаукомной оптической нейропатии связаны с воздействием пептидов, свободных радикалов, липоидов на дренажные структуры, сетчатку и зрительный нерв [138]. Образующиеся в процессе свободно-радикального окисления активные формы кислорода (супероксид-анион О2-, гидроксильный радикал ОН-, оксид азота NO) оказывают цитотоксическое действие на сетчатку и зрительный нерв, участвуя в процессе апоптоза ГКС [90; 253; 321; 335]. Увеличение концентрации продуктов перекисного окисления липидов во влаге передней камеры глаза запускает повреждение коллагеновых структур дренажного аппарата, в итоге развиваются гидродинамические нарушения и повышение ВГД [32; 33]. В метаболических изменениях важную роль отводят цитотоксическим механизмам, согласно которым поврежденные ганглиозные клетки высвобождают нейромедиатор L-глутамат. Он активирует нейрональную NO-синтазу, что приводит к повышенной продукции NO и образованию в митохондриях свободных радикалов (супероксид-аниона). Результатом этой реакции становится пероксинитрит, который обладает высокой нейротоксичностью и вызывает повреждение и гибель ганглиозных клеток [87; 240]. Также к метаболической теории можно отнести нейротрофическую гипотезу, согласно которой уменьшение аксонального транспорта задерживает перемещение нейротрофинов, необходимых для питания и хорошей функциональной активности ГКС, от мозга к глазу и тем самым запускает механизм апоптоза [191; 195].
Значительная доля случаев ПОУГ имеет наследственную природу и относится к группе мультифакториальных заболеваний с пороговым эффектом [125]. При этом большинство случаев глаукомы не наследуются по законам Менделя, но родственники пациентов с ПОУГ имеют большую вероятность возникновения у них данной патологии [144]. На сегодняшний день при анализе генома человека найдены несколько десятков участков (локусов) ДНК, изменения в которых вызывают глаукому [73; 206; 212; 256; 306]. Согласно генетической теории развития глаукомы, на фоне повышения ВГД и гипоксии активируются проапоптические гены, происходит белковая перестройка содержимого клеток [125; 202; 203; 235].
Анализ заболеваемости глаукомой населения Ставропольского края, Северо-Кавказского федерального округа и России
Существует мнение, что для дальнейшей разработки программ, направленных на повышение эффективности диагностики, профилактики, лечения глаукомы, реабилитации пациентов и предупреждения слепоты и слабовидения, необходимо изучение показателей заболеваемости вследствие указанной патологии [103].
Проведен анализ сведений о заболеваемости глаукомой населения в Ставропольском крае, Северо-Кавказском федеральном округе и России, диспансерном наблюдении, объмам хирургического лечения и инвалидности по глаукоме за 2007-2017 годы в Ставропольском крае [23; 158]. Сведения по Ставропольскому краю получены при содействии ГБУЗ СК «Медицинский информационно-аналитический центр». Проанализированы данные годовых статистических отчетов по заболеваемости населения России за 2007-2016 годы [31; 42; 62-64; 139-142], опубликованные на сайте Министерства здравоохранения Российской Федерации и разделе статистика сайта ФГБУ «Центральный НИИ организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России.
Источником демографических данных являлись статистические документы территориального органа Федеральной службы государственной статистики по Ставропольскому краю [137; 167].
В структуре офтальмологической заболеваемости по Ставропольскому краю с 2007 по 2017 год глаукома занимала третье-четвертое место. Среди всей патологии органа зрения за последние 5 лет глаукома у жителей Ставропольского края занимает четвертое место после катаракты, аномалий рефракции и конъюнктивитов (Таблица 3).
В ходе анализа статистических материалов [31; 42; 62-64; 139-142] определена динамика удельного веса глаукомы в структуре общей и первичной заболеваемости глаза и его придаточного аппарата по России, Северо Кавказскому федеральному округу и его отдельным регионам среди взрослого (18 лет и старше) населения (Таблица 4), а за 2011-2017 годы среди населения старше трудоспособного возраста (Таблица 5). За период 2007-2016 годы по России отмечен прирост удельного веса по первичной и общей заболеваемости глаукомой среди населения. По Северо-Кавказскому федеральному округу за указанный период удельный вес общей заболеваемости глаукомы взрослого населения увеличился при снижении удельного веса первичной заболеваемости (Таблица 4).
В Ставропольском крае отмечался рост доли глаукомы среди взрослого населения с максимальным значением в структуре общей заболеваемости по обращаемости в 2012 году (12,2%) и в 2007 и 2011 годах в структуре первичной заболеваемости (по 5,5%) с последующим снижением. У населения Ставропольского края старше трудоспособного возраста за семь лет снизился процент общей и первичной заболеваемости глаукомы среди патологии органа зрения (2011 г. 17,9 % и 9,8%; 2017 г. -14,3% и 6,1% соответственно).
В 2017 г. в структуре общей заболеваемости глазной патологии среди взрослого населения Ставропольского края глаукома составила — 10,4% (2016 г. 10,1%, 2015 г. — 11,6%, 2014 г. 10,0%, 2012 г. 12,2 %, 2007 г. 8,9%).
Динамика общей и первичной заболеваемости глаукомой среди всего взрослого населения России, Северо-Кавказского федерального округа и Ставропольского края с 2007 по 2017 год представлена на Рисунках 8 и 9. За исследуемый период в Северо-Кавказском федеральном округе самая низкая заболеваемость глаукомой (общей и первичной) на 100 тыс. населения среди всех федеральных округов России. При этом заболеваемость глаукомой, как общая, так и первичная, в Ставропольском крае выше, чем в целом по Северо-Кавказскому федеральному округу, но ниже, чем по России (Рисунок 8-9).
Выявлен рост общей заболеваемости глаукомой на протяжении всего изучаемого периода (2007-2016), динамика которого за десять лет составила по России 24,3%, по Северо-Кавказскому федеральному округу 12,2%. Прирост общей заболеваемости глаукомой по отдельным регионам Северо-Кавказского федерального округа: республика Дагестан 32,0 %, республика Ингушетия -141,6%, Кабардино-Балкарская республика за 8 лет 34,4% (2007-2014 гг. неравномерный рост, в 2015 г. снижение на 50,9 %, в 2016 г. повышение на 7,9%), Карачаево-Черкесская республика - колебания в пределах 8,9-13,4%, республика Северная Осетия-Алания рост на 64,9% за весь период, Чеченская республика за 4 года снижение заболеваемости на 39,7% (2007-2010 гг.), к 2013 г. рост на 41,2%, снижение показателя в 2015 г. на 12,9%, с последующим ростом к 2016 г. на 104,9%.
В Ставропольском крае общая заболеваемость глаукомой за шесть лет с 2007 по 2012 год возросла с 10 827 до 16 443 случаев заболеваний, при этом в последующие годы отмечено снижение данного показателя к 2017 году с подъемом в 2015 году (2013 г. - 13620 случаев, 2014 г. 13574 случаев, 2015 г. 15749 случаев, 2016 г. 12959 случаев, 2017 г. 12920 случаев). В 2007 г. общая заболеваемость глаукомой в Ставропольском крае составляла 497,7 на 100 тыс. населения, в 2012 г. — 735,3 на 100 тыс. населения, в 2013-2014-2015-2016-2017 гг. соответственно 608,3 - 606,8 - 704,1 - 581,0-580,6 на 100 тыс. населения (Рисунок 9).
Показатели первичной заболеваемости глаукомой по Северо-Кавказскому федеральному округу за период 2008-2016 гг. идут вразрез с данными по России (Рисунок 9). В России за указанный период отмечен постоянный рост первичной заболеваемости глаукомой среди взрослого населения с 104,2 (2008 г.) до 120,5 119,2 (2015-2014 гг.) на 100 тыс. населения, при колебании показателя среди населения старше трудоспособного возраста в 2011-2016 гг. (276,2 282,4 283,3 281,6 282,3 268,4 на 100 тыс. населения). В Северо-Кавказском федеральном округе с 2007 по 2014 гг. первичная заболеваемость глаукомой взрослого населения неравномерно снижалась, первичная заболеваемость глаукомой среди населения старше трудоспособного возраста снизилась с 187,0 (2012 г.) до 146,6 (2016 г.) на 100 тыс. населения (Таблица 6).
В Ставропольском крае ежегодные показатели первичной заболеваемости среди взрослого населения и населения старше трудоспособного возраста сильно колеблются, нет четко выраженной закономерности [23; 158]. Так, первичная заболеваемость глаукомой взрослого населения Ставропольского края в 2007 году составляла 95,1 на 100 тыс. населения, в 2008-2011 годах изменялась в пределах 65,0 76,7 на 100 тыс. населения, в 2012 году зарегистрирован подъем показателя до 87,9 на 100 тыс. населения, в последующие 2013-2014 гг. - снижение до 63,3 на 100 тыс. населения, в 2015 г. снова подъем до 81,1 на 100 тыс. населения и падение в 2016-2017 гг. до 65,8-60,1 на 100 тыс. населения. Среди населения старше трудоспособного возраста в крае в 2011 году первичная заболеваемость составляла 165,2 на 100 тыс. населения, в 2012 году увеличение на 18,9%, в 2013 и 2014 гг. ежегодное снижение на 14,9 % и 9,5%, соответственно, в 2015-2016 гг. рост показателя на 11,6-12,1 % и вновь падение в 2017 г. на 17,6%.
Кадровый дефицит может косвенно оказывать влияние на показатели заболеваемости глаукомой пациентов, так как может стать причиной ухудшения диагностики и качества оказания помощи при данном заболевании [3].