Кучер Олена Володимирівна. Роль генетичних факторів у виникненні та розвитку гострої лейкемії у дітей

brief description

Кучер Олена Володимирівна. Роль генетичних факторів у виникненні та розвитку гострої лейкемії у дітей : Дис... д-ра наук: 14.01.31 2007

Кучер О.В.Роль генетичних факторів у виникненні та розвитку гострої лейкемії у дітей.Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.31 гематологія та трансфузіологія. Інститут гематології та трансфузіології АМН України, Київ, 2007.
Вперше на сучасному етапі розкриття механізмів лейкемогенезу сформульована і використана концепція ролі комплексу генетичних та спадково обумовлених характеристик для формування груп ризику по виникненню та розвитку гострої лейкемії (ГЛ) у дітей, прогнозування перебігу лейкемічного процесу щодо ремісії, тривалості життя, для упередження розвитку ускладнень при проведенні цитостатичної терапії та своєчасного втручання в тактику лікування з урахуванням індивідуальних особливостей хворої дитини. У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової проблеми щодо визначення у дітей схильності до розвитку гострої мієлоїдної лейкемії (ГМЛ) і гострої лімфобластної лейкемії (ГЛЛ), а також прогнозування перебігу захворювання й оптимізації тактики лікування на підставі комплексного вивчення результатів клініко-лабораторного, генеалогічного, дерматогліфічного, імуногенетичного і молекулярно-генетичного досліджень. Вперше створено бальну шкалу та діагностичний індекс розвитку ГЛ відповідно до інформативності дерматогліфічних ознак.
На підставі дискримінантного аналізу анамнестичних даних, результатів клініко-генеалогічного дослідження, конституціональних особливостей дитини, стигм дизембріогенезу та дерматоструктур, а також особливостей розподілу HLA-специфічностей вперше визначено та науково обґрунтовано комплекс інформативних генетично обумовлених факторів ризику розвитку ГЛ у дітей та розроблено алгоритм поетапного скринінгу щодо виявлення серед дитячого населення осіб, схильних до виникнення онкогематологічної патології.
Перший етап скринінгу дозволяє виявляти схильність до ГЛ з використанням простих і загальнодоступних методів, що включають дерматогліфічне дослідження (наявність Дерматокомплексу Л”), якісний аналіз стигм дизембріогенезу (епікант, викривлення мізинця, синдактилія II-III пальців ступнів, готичне піднебіння) та кількісний (більше 5), вивчення родоводів (обтяженість онкологічною патологією), аналіз акушерського анамнезу матері (наявність патологічного перебігу вагітності та пологів), з’ясування впливу шкідливих факторів у батьків: зловживання палінням та шкідливості виробництва.
Другий етап із включенням в аналіз результатів HLA-типування дозволяє точніше виявляти схильність до лейкемії з урахуванням морфологічного варіанта захворювання. Маркерами схильності до ГЛЛ є HLA-специфічності: HLA-A*33, HLA-B*27, HLA-B*51, HLA-Cw*07, HLA-DRB1*11, HLA-DQB1*0505, HLA-DQА1*010; ГМЛ - HLA A*11, HLA-B*51, HLA В*08, HLA-Cw*07, HLA-DRB1*11, HLA-DQА1*0101 та HLA-DQB1*0505.
Установлено зв’язок між ініціальними клініко-лабораторними характеристиками хворих, особливостями їх фено- і генотипу та розроблено комплекс критеріїв для оцінки прогнозу перебігу ГЛ у дітей (строки встановлення і тривалість ремісії, кількість та вид рецидивів, розвиток ускладнень, тривалість життя пацієнтів). Комплексний розгляд генетичних ознак розширює спектр стандартних діагностичних клініко-гематологічних критеріїв щодо прогнозування перебігу захворювання з метою індивідуалізації програм лікування та підвищення її ефективності.

Дисертаційне дослідження вирішує проблему ролі генетичної конституції як основи схильності дітей до розвитку гострої лейкемії. Сформовано комплекси генетичних маркерів схильності до ГЛ у дітей та прогнозування клінічного перебігу лейкемічного процесу на підставі результатів клініко-лабораторного, спадково-конституціонального, дерматогліфічного, імуногенетичного та молекулярно-генетичного досліджень. З урахуванням індивідуальних особливостей дитини розроблено поетапну комплексну схему генетичного скринінгу для мінімізації частоти виникнення та підвищення ефективності лікування дітей, хворих на гостру лейкемію.
1. Науково обгрунтовано спадково-конституціональні чинники ризику виникнення та розвитку ГЛ у дітей: наявність онкологічної патології в родоводах, конституціональні особливості дитини (збільшення маси тіла при народженні, лімфоїдна гіперплазія тканин з боку носоглоткового кільця), особливості антенатального, пренатального (патологічний перебіг вагітності, пологів), постнатального періодів розвитку дитини, та встановлено їх значущість і зв’язок. Узагальнено чинники, що мали місце за 6-12 місяців до захворювання дитини - вірусні інфекції (43%) та травми кісток (24,1%). Установлено фактори, які можуть впливати на розвиток лейкемічного процесу - професійна специфіка роботи батьків (26,1% проти 15,8% в контролі) та зловживання палінням (66,7 % проти 34,9 % в контролі).
2. Визначено інформативні кількісні та якісні стигми дизембріогенезу, які віднесені до асоціативних маркерів схильності до розвитку онкогематологічних захворювань у дітей. Для дітей з ГЛ найбільш характерні епікант (46% проти 4% в контролі), викривлення мізинця (52% проти 8%), синдактилія II III пальців ступнів (36% проти 6%), готичне піднебіння (48% проти 20%) та стигми у кількості понад 5 (33,8% проти 14,6%).
3. Встановлено маркери схильності до розвитку ГЛЛ у дітей за показниками дерматогліфікограми: закінчення головної долонної лінії А на одній або двох долонях у 2 полі, наявність СВ на дистальній фаланзі II пальця однієї чи обох рук і величина ГЩ більше 23. Маркерами схильності до розвитку в дитини ГМЛ є наявність ЦК-R на III пальцевій подушечці однієї чи обох рук, закінчення головної долонної лінії А в 2 полі на лівій долоні, величина ГЩ більше 26. Науково обгрунтована бальна шкала та діагностичний індекс відповідно до ранжування встановлених дерматогліфічних ознак.
4. Установлено зв'язок між дерматогліфічними показниками та особливостями перебігу захворювання. Для несприятливого прогнозу характерні наявність у дитини рисунка на III та IV міжпальцевих подушечках і гіпотенарі праворуч, закінчення головної долонної лінії A на обох руках у полі 2; наявність tt’ і СВ на I та II пальцях, а також величина ГЩ більше 25; для сприятливого наявність рисунка на гіпотенарі обох рук, ульнарний зсув осьового трирадіуса на обох долонях та величина ГЩ меньше 25.
5. Маркерами схильності до ГЛ (лімфобластної та мієлоїдної) у дітей визначені HLA-специфічності HLA-B*51 і HLA-Cw*07, а також HLA-DRB1*11, HLA-DQА1*0101 і HLA-DQB1*0505. Крім того, ризик розвитку ГЛЛ у дітей пов'язаний з HLA-специфічностями HLA-A*33 і HLA-B*27, а ГМЛ - з HLA-A*11, що свідчить про HLA-генетичну схильність до ГЛ у дітей як одного з механізмів лейкемогенезу. Маркерами резистентності до ГЛЛ у дітей є HLA-A*01, HLA-B*40 і HLA-DRB1*07, до ГМЛ - HLA-B*08.
6. Визначено особливості розподілу HLA-специфічностей у дітей з різним перебігом лейкемічного процесу. Маркерами сприятливого прогнозу ГЛЛ та ГМЛ відносно строків установлення першої клініко-гематологічної ремісії є HLA-A*02 та HLA-DRВ1*11, безрецидивної виживаності - HLA-B*13 та HLA-DRВ1*04, розвитку інфекційних процесів при проведенні ПХТ - HLA-Cw*04, геморагічного синдрому - HLA-A*02. Маркерами несприятливого прогнозу ГЛЛ та ГМЛ відносно строків становлення ремісії є HLA-B*51, розвитку інфекційних процесів при проведенні ПХТ - HLA-A*24, геморагічного синдрому - HLA-B*51 и HLA-DRВ1*11.
7. Сформовано найбільш інформативні комплекси дерматогліфічних ознак та HLA-специфічностей, що корелюють з різними варіантами перебігу захворювання, розвитком ускладнень при проведенні цитостатичної терапії.
8. Для ГМЛ характерні химерні гени AML-ETO і CBFB-MYH11 (для М4Ео варіанта), для ГЛЛ - химерні гени BCR-ABLp190 і E2A/PBX1. Складні поломки в каріотипі клітин пухлинного клону є несприятливою прогностичною ознакою перебігу лейкемічного процесу в дітей, незважаючи на присутність прогностично сприятливих клональних порушень (наприклад, inv(16); +22).
9. Сформовано комплекси генетичних маркерів, що включають найбільш інформативні дерматогліфічні, імуногенетичні показники, стигми дизембріогенезу, спадково-конституціональні характеристики дитини, та розроблено поетапну схему генетичного скринінгу дітей для виявлення схильності до розвитку ГЛ і прогнозування перебігу захворювання, що дало змогу розширити спектр загально визнаних критеріїв формування груп підвищеного ризику з розвитку онкогематологічної патології серед дитячого населення.