Первичная дисменорея у девочек-подростков: новое в диагностике, лечении и профилактике Геворгян Анаит Папиновна

brief description

Геворгян Анаит Папиновна. Первичная дисменорея у девочек-подростков: новое в диагностике, лечении и профилактике: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.01 / Геворгян Анаит Папиновна;[Место защиты: ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2019.- 147 с.
Первичная дисменорея у девочек-подростков: новое в диагностике, лечении и профилактике Геворгян Анаит Папиновна
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
кандидат наук Геворгян Анаит Папиновна
Введение

Глава 1. Современный взгляд на проблему первичной дисменореи у девочек-подростков (обзор литературы)

1.1. Первичная дисменорея. Эпидемиология. Классификация

1.2. Современные представления об этиологии и патогенезе первичной дисменореи

1.2.1. Первичная дисменорея как предиктор развития эндометриоза

у подростков

1.2.2. Роль матриксных металлопротеиназ в этиопатогенезе первичной дисменореи

1.2.3. Дисплазия соединительной ткани и репродуктивное здоровье

1.2.4. Роль дефицита магния, кальция и витамина Э в этиологии и патогенезе первичной дисменореи и дисплазии соединительной ткани

1.3. Диагностика первичной дисменореи

1.4. Лечение первичной дисменореи

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Общая характеристика обследованных пациенток

2.2. Дизайн исследования

2.3. Данные анамнеза

2.4. Общий осмотр пациентки

2.5. Гинекологический осмотр пациентки

2.6. Ультразвуковое исследование органов малого таза

2.7. Определение фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани

2.8. Оценка менструальной боли

2.9. Лабораторные методы исследования

2.9.1. Специальные методы исследования

2.10. Лечение первичной дисменореи

2.11. Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Клиническая характеристика девочек-подростков с первичной дисменореей

3.1.1. Сравнительный анализ менструального болевого синдрома в обследуемых группах

3.1.2. Оценка вегетативного статуса девочек-подростков с первичной дисменореей

3.1.3. Фенотипические проявления соединительнотканной дисплазии у девочек-подростков с первичной дисменореей

3.2. Результаты лабораторного обследования девочек-подростков с первичной дисменореей с наличием и с отсутствием ДСТ

3.2.1. Показатели гормонального и клинического исследования крови у девочек-подростков с первичной дисменореей

3.2.2. Специальные методы исследования

3.3. Результаты клинико-лабораторного обследования девочек-подростков

после проведения лечения первичной дисменореи

Глава 4. Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложения

Приложение №1. Диагностическая значимость клинических признаков в

оценке степени тяжести дисплазии соединительной ткани

Приложение №2. Оценка стадии полового развития девочек

Приложение №3. Фенотипические проявления дисплазии соединительной

ткани

Приложение №4. Тест-опросник A.M. Вейна-Соловьевой

Приложение №5. Болевой опросник МакГилла

bibliography

Современные представления об этиологии и патогенезе первичной дисменореи
Одной из главных задач современной медицины является борьба с болью.
По определению Международной Ассоциации по Изучению Боли, IASP 1998) «Боль это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, возникающее в связи с настоящей или потенциальной угрозой повреждения тканей или изображаемой терминами такого повреждения» [84].
Основа любой патологии - это повреждение клетки. Под воздействием повреждающих факторов происходит повреждение мембранных структур клетки, в которых могут подвергаться деструкции фосфолипиды, рецепторы, белковые переносчики ионов и ионные насосы. Вследствие разрушения фосфолипидов происходит дестабилизация мембран клеток, нарушается электролитный баланс, приводящий к нарушению работы ионных насосов и увеличению концентрации внутриклеточного Са2+ и натрия (Na+) в цитоплазме, и изменяется возбудимость и трансмембранный транспорт в клетках. Повышение внутриклеточного Na+ приводит к отеку клетки, который является характерным признаком гипоксии. Спазм сосудов, вызванный отеком, ухудшает кровоснабжение, что вызывает кислородное голодание ткани, приводя этим к развитию порочного круга. А при повышении внутриклеточного Са2+ происходит набухание митохондрий и активация Са-зависимых ферментов - АТФ-азы, протеазы (матриксные металлопротеиназы), фосфолипазы и эндонуклеазы, вследствие чего развивается дефицит энергии клетки (снижение АТФ), повреждение фосфолипидов, белков цитоскелета и ядерного хроматина соответственно, перекисное окисление липидов, что приводит к еще большему росту уровня внутриклеточного Са2+ в цитоплазме, отеку митохондрий и их дальнейшей альтерации. Образующиеся эйкозаноиды являются хематтрактантами для нейтрофилов, которые разрушают клетки своими лизосомальными ферментами. Порочный круг замыкается и клетка может погибнуть. Таким образом, главными звеньями нарушения функций поврежденных клеток в результате различных неблагоприятных агентов могут быть два процесса: увеличение внутриклеточного содержания Са2+ и нарушение биоэнергетических функций митохондрий [5, 27].
Чтобы разработать патогенетически обоснованный лечебно диагностический алгоритм для ведения пациенток страдающих ПД, нужно понять причинно-следственные связи данного заболевания и сопутствующих нарушений, которые приводят к повреждению клеток и вызывают боль [4].
На сегодня установлено, что после регресса желтого тела происходит резкое падение уровня эстрогенов и прогестерона, что и вызывает менструацию [4, 105]. Следует отметить, что снижение уровня прогестерона является триггером метаболизма арахидоновой кислоты, которое приводит к активации лейкоцитов. Последние вызывает повышение активности провоспалительных цитокинов, которыми являются группа интерлейкинов (Ил) -1, -6, -8, фактор некроза опухоли (ФНО) [4, 5, 105]. Тут важно отметить, что были проведены исследования, которые показали, что в лютеиновую фазу менструального цикла строма эндометрия представлена в основном лейкоцитами (примерно 40%), макрофагами, тучными клетками, эозинофилами, моноцитами и другими клетками иммунной системы [51]. В свою очередь, провоспалительные цитокины вызывают изменение активации матриксных металлопротеиназ (MMPs), приводя к разрушению экстрацеллюлярного матрикса базальной мембраны эндометрия, а последние в свою очередь активируют циклооксигеназный и липооксигеназный пути метаболизма арахидоновой кислоты, тем самым вызывая отторжение эндометрия собственно менструацию [5, 106]. Эти процессы, протекающие в эндометрии похожи на гипоксию и воспаление [105].
Данное предположение совпадает с выводом зарубежных коллег, которые в 2013 году провели исследование, согласно которому, ПД - это общее асептическое воспалительное заболевание с повышенной активностью нейтрофилов и со сниженной антиоксидантной защитой [89].
В настоящее время главное объяснение возникновению дисменореи дает простагландиновая теория [15, 18, 28, 34, 50, 54, 56, 60, 110]. Согласно данной теории, вследствие нарушения метаболического каскада арахидоновой кислоты происходит гиперсекреция простагландинов (Pg) в эндометрии. После повреждения клетки различными альтерирующими агентами активируются Са зависимые ферменты, в том числе и фосфолипаза А2, под воздействием которого из фосфолипидов, которые составляют основу цитоплазматической мембраны, высвобождается арахидоновая кислота Повреждающими агентами могут быть провоспалительные цитокины Ил-1, -6, -8, ФНО, брадикинин, гистамин и др. [4, 12, 57, 58]. Следующим ферментом в этом каскаде является циклооксигеназа (ЦОГ), под воздействием которого из арахидоновой кислоты синтезируются Pg PgF2, PgE. Высокие концентрации Pg в эндометрии вызывают увеличение сокращений миометрия во время менструации, которое проявляется дискоординированными маточными сокращениями. Последние возникают из-за нарушения нервно-мышечной возбудимости, при которой наблюдается нарушение гомеостаза внутриклеточного Са2+ в клетке и спазма сосудов. Все выше описанные процессы вызывают увеличение внутриматочного давления, спазм сосудов, нарушение кровоснобжения миометрия и ее гипоксиию. Вследствие последнего повышается проницаемость клетки и такие медиаторы боли, как Pg, ионы Н+, К+ и другие, выходят из клетки во внеклеточное пространство. Там они воздействуют на болевые рецепторы маточных афферентных волокон, активируя их, и возникает боль. Таким образом дискоординированные маточные сокращения приводят к гиперсекреции Pg в миометрии, т.е. образуется «порочный круг» [4, 12, 50, 110].
В 2005 году Altunyurt и соавторы методом цветной допплерографии изучали кровоток в маточных и дугообразных артериях матки пациенток с ПД и обнаружили в них высокий индекс резистентности, что также подтверждает данные о роли вазоконстрикции в патогенезе боли при ПД [42].
Однако, кроме циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты, есть также и липоксигеназный путь, который может быть одним из патологических звеньев развития ПД. Под воздействием фосфолипазы А2, вместе с ЦОГ одновременно активируется и другой фермент, 5-липоксигеназа (5-ЛПО), который приводит к синтезу лейкотриенов из арахидоновой кислоты [4, 71]. В начале синтезируется лейкотриен A4(LTA4), который проходит несколько этапов превращения. В результате образуются разные типы лейкотриенов - лейкотриен B4 (LTB4), C4 (LTC4), D4 (LTD4) и E4 (LTE4), которые находятся в разных тканях организма. Последние три типа лейкотриенов (LTC4, LTD4 и LTE4) участвуют в иммунных ответах организма и могут привести к возникновению отека, спазма гладкой мускулатуры, эозинофилии и анафилаксии [4, 88].
Согласно проведенным исследованиям у пациенток, страдающих ПД и эндометриозом, лейкотриены образуются в слизистой и мышечной слоях матки [4, 71, 116].
В своем исследовании Odukoyа и соавторы (1996) показали, что пациенток с эндометриозом повышены уровни лейкотриенов, что связано с активирующим действием провоспалительных цитокинов [4, 116].
Benedetto и Nigam отметили, что в среднем у 30% девушек-подростков с ПД отмечается невосприимчивость к ингибиторам ЦОГ [4, 50], а Rees в своем исследовании отметил, что у девушек с первичной дисменореей, которые не отвечали на терапию ингибиторами ЦОГ, концентрации Pg в менструальной крови не отличаются от значений в контрольной группе [121].
В 2010 году было проведено двойное слепое плацебо РКИ группой исследователей, которые изучали эффективность лечения ПД монтелукастом у пациенток, не восприимчивых к ингибиторам простагландинсинтетазы. Исследователи наблюдали снижение интенсивности менструальной боли более чем в 2 раза, в сравнении с группой плацебо [4, 71].
В отечественной литературе встречается работа Кучуковой и соавторов, сделанная в 2002г., где исследователи применяли другой препарат данной группы - зафирлукаст, который подавлял синтез лейкотриенов классов C4, D4 и E4. Авторы также отметили высокую эффективность лечения ПД данным препаратом [19].
Лечение первичной дисменореи
Учитывая многофакторность этиологии и патогенеза первичной дисменореи и ДСТ, также анализируя литературные данные, каждой пациентке мы назначали комплексную и индивидуальную терапию. При выборе схемы лечения мы учитывали выраженность болевого синдрома, наличие и отсутствие, и степень выраженности признаков ДСТ.
На первом этапе в стационаре назначалось симптоматическое лечение, направленное на купирование менструальной боли, а на втором этапе ставилась цель профилактики симптомов первичной дисменореи, стабилизации минерального обмена, стимуляции коллагенообразования. При поступлении в стационар для девочек-подростков создавали лечебно-охранительный режим, врачом исследователем была проведена беседа с пациентками и с родителями, предоставлена корректная, современная информация о первичной дисменорее, были даны рекомендации по режиму дня, рациональному питания, отдыха и лечебной физкультуры. На протяжении 12 месяцев была обратная связь врач-пациент-родитель.
Для лечения первичной дисменореи девочек-подростков препаратами первой линии являются НПВС, которые ингибируют фермент циклооксигеназу и тем самым снижают концентрацию простагландинов.
В нашем исследовании мы применяли препарат Мелоксикам (Мовалис), регистрационный номер П N012978/01, который является селективным блокатором циклооксегеназы-2, позволяющим избежать большинство побочных эффектов неселективных НПВС.
Назначали Мелоксикам (Мовалис) по 7-15 мг в день или в виде свечей per rectum (в зависимости от дозы, купирующей боль) за 3 дня до появления болезненных симптомов и во время болезненных менструаций (профилактическая схема). Длительность приема препарата с целью лечения первичной дисменореи в нашем исследовании обычно не превышала 3-6 дней.
Учитывая литературные данные об эффективности лечения первичной дисменореи и ДСТ препаратами витамина D, мы также в качестве основной терапии с НПВС назначали препараты кальция и витамина D (Кальций Д3 Никомед) по 1 таблетке 2 раза в день, ежедневно (кальций 1000 мг + колекальциферол 800 МЕ), длительность приема 3 месяца.
Данная схема лечения применялась у девочек-подростков в IА подгруппе (n=25) (контрольная подгруппа) и в IIА подгруппе.
Для коррекции коллагенообразования, тканевой гипоксии и стабилизации минерального обмена основную терапию дополняли препаратом L-карнитина (Элькар, регистрационный номер ЛСР-006143/10). L-карнитин назначали по 15кап. 3 раза, за 30 минут до еды, ежедневно, 3 месяца. Вышеуказанный препарат добавляли к основному лечению и применяли в IВ и IIВ подгруппах. С учетом высокой распространенности ДСТ легкой степени среди детей и подростков и согласно российским рекомендациям по ДСТ (2018), легкая степень выраженности ДСТ является вариантом нормы и поэтому нами была отобрана подгруппа IВ, для сравнения схемы лечения, с добавлением препарата L-карнитина к основной терапии [14, 25].
После проведенного курса лечения через 3 месяца все девочки-подростки прошли повторное обследование: определение уровня свободного гидроксипролина в плазме крови, матриксных металлопротеиназ 2 и 9 в сыворотке крови, фактора некроза опухоли альфа, определение антинуклеарных антител в сыворотке крови, кардиолипина IgG в сыворотке крови.
Через 3, 6 и 12 месяцев все пациентки давали самооценку менструальной боли по опроснику МакГилла.
Дизайн исследования представлен на рис. 1.
Сравнительный анализ менструального болевого синдрома в обследуемых группах
С помощью опроса девочек, по специально разработанной анкете мы проанализировали возраст пациенток во время первого эпизода первичной дисменореи, продолжительность, локализацию и время появления боли по отношению к менструальным выделениям, нарушение повседневной активности, потребность в лекарственных препаратах и их эффективность после применения.
Анализ времени появления ПД по отношению к возрасту пациенток показал следующие результаты (табл.7, рис.10.).
Согласно результатам исследования дебют ПД чаще совпадает с менархе и чаще встречается у пациенток с ДСТ - в 88% случаях относительно группы контроля 38% (р 0,05).
Анализ времени возникновения боли по отношению к началу менструальных выделений представлен на рис.11.
На рисунке видно, что у пациенток основной группы менструальные выделения предшествовали возникновению боли в 36 (72%) случаях, а в группе без ДСТ в 15 (30%) случаях. У пациенток без ДСТ характерным появление боли после начала менструальных выделений в 62% (31) случаях относительно группы сравнения - 24% (12) (р 0,05).
Согласно данным анамнеза, по локализации боль чаще была абдоминальной - у 72 пациенток из 100 (72%), поясничной - у 20 девочек из 100 (20%) или сочетанной - у 8 обследуемых из 100 (8%), но статистически достоверных различий в обследуемых группах мы не выявили (р 0,05).
Менструальные боли сопровождались у большинства пациенток (82%) головокружением, тошнотой, рвотой, слабостью, снижением трудоспособности, депрессией, тревогой и нарушением сна. Абсолютно все пациентки отмечали нарушение физической и социальной активности в менструальный период (рис.12).
Как видно из рисунка, среди пациенток в группе с ДСТ ежемесячная потеря трудоспособности встречалась чаще (72%), чем у девочек в группе без ДСТ (30%), статистический анализ выявил достоверные различия (р 0,05).
Многие пациентки имели опыт применения лекарственных препаратов для купирования болевого синдрома. Чаще всего девочки-подростки применяли препараты из группы НПВС и спазмолитики.
По частоте приема препаратов в обследуемых группах отличий не было выявлено. Хороший обезболивающий эффект от приема препаратов в группе без ДСТ отметили 30 девочек (60%), а в группе с ДСТ - 9 (18%), (р 0,05) (рис.13).
После сбора анамнестических данных с каждой пациенткой проводился подробный инструктаж по проведению самооценки менструальной боли по русскоязычному варианту болевого опросника МакГилла. Данные обследования представлены в таблице 8.
При анализе данных, представленных в таблице, видно, что в группе девочек - подростков с ДСТ отмечаются более высокие уровни средних показателей во всех подклассах и в общем опроснике, что указывает на более тяжелую степень восприятия боли [5]. На рис.14 продемонстрированы средние баллы общих индексов сенсорной, аффективной и эвальютивной шкал, которые были выше в группе с ДСТ, и эти пациентки отмечали такие дескрипторы как режущая, раздирающая, леденящая, боль как пытка, невыносимая.
Отметим, что абсолютно все девочки-подростки при проведении самооценки боли по опроснику отмечали слова-дескрипторы во всех трех шкалах. У пациенток без ДСТ средний показатель суммарного рангового индекса боли (РИБ) сенсорной шкалы составил 11,9±3,5, а у пациенток с ДСТ данный показатель составил 16,6±4,0 (р 0,05). Средний показатель суммарного индекса числа выбранных дескрипторов (ЧВД) в сенсорной шкале у девочек с ДСТ имел более высокие значения, чем у девочек без ДСТ (8,0±2,1 и 5,8±1,3 соответственно группам; р 0,05).
Отмечаются статистически значимые различия в группе с и без ДСТ при анализе средних суммарных показателей РИБ и ЧВД в аффективной шкале (р 0,05). Девочки с ДСТ отмечали слова-дескрипторы с более высокими порядковыми номерами, чем пациентки без ДСТ (РИБ 8,5±2,2 и 6,72±1,4 и ЧВД 4,3±0,9 и 3,2±0,4, соответственно по группам, р 0,05).
Мы также провели анализ полученных данных для определения преобладающего компонента восприятия боли, который выявил более сильное и эмоциональное восприятие боли у пациенток в группе с ДСТ. Данные представлены на рис.15.
В эвальютивной шкале определяют только РИБ, т.к. она содержит один подкласс, а девочки-подростки в каждом подклассе могут выбирать один дескриптор. Среднее значение РИБ в основной группе составил 3,3±0,9, а в группе без ДСТ - 2,83±0,9, (р 0,05) (рис.16).
Как видно из рис. 16, девочек-подростков, которые оценили бы свою менструальную боль слабой, в нашем исследовании не было, возможно это было связано с тем, что сбор пациенток производился в стационаре. Статистически значимые отличия были при оценке умеренной, сильнейшей и невыносимой боли в обследуемых группах. Умеренной свою боль считали пациентки в группе ПД без сочетания ДСТ в 62,7% случаях и почти каждая 6-я пациентка (17%) в группе девочек с ПД с сочетанием ДСТ (р 0,05). Сильную боль отмечали почти в равной степени в группах без и с ДСТ 33% и 49% соответственно (р 0,05). Сильнейшей охарактеризовали девочки-подростки только в группе с сочетанием ДСТ (21,4%) (р 0,05). Невыносимой менструальную боль считала каждая 7-я пациентка (12,9%) в группе с ДСТ и только 2 пациентки (4%) из группы без ДСТ (р 0,05) [5].
При анализе результатов опроса и анамнеза все девочки-поростки были распределены в группы по степени тяжести ПД в соответствии с классификацией Anderch et al. (1982) (рис.17).