Пульсирующая ингаляционная терапия острых риносинуситов: эффективность и безопасность Пшенников Дмитрий Сергеевич

brief description

Пшенников Дмитрий Сергеевич. Пульсирующая ингаляционная терапия острых риносинуситов: эффективность и безопасность: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.03 / Пшенников Дмитрий Сергеевич;[Место защиты: ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2019.- 146 с.
Пульсирующая ингаляционная терапия острых риносинуситов: эффективность и безопасность Пшенников Дмитрий Сергеевич
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
кандидат наук Пшенников Дмитрий Сергеевич
Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Острый риносинусит в современном представлении

1.2. Проблемы диагностики острого риносинусита

1.3. Принципы лечения острого бактериального риносинусита с позиции доказательной медицины

1.4. Возможности топической терапии острого бактериального риносинусита

1.5. Ингаляционная терапия как перспективный метод лечения острого риносинусита

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика обследованных пациентов

2.2. Методы исследования

2.3. Дизайн исследования

2.4. Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты исследований и их обсуждение

3.1. Результаты исследования групп пациентов с острым бактериальным риносинуситом

3.1.1. Исследование клинической картины на основании результатов анкетирования пациентов

3.1.2. Анализ результатов риноэндоскопического исследования

3.1.3. Исследование данных передней активной риноманометрии

3.1.4. Результаты исследования мукоцилиарного транспорта

3.1.5. Исследование содержания в носовой слизи провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 10, 8)

3.2. Результаты исследования пациентов с острым небактериальным риносинуситом

3.2.1. Исследование клинической картины на основании результатов анкетирования пациентов

3.2.2. Анализ результатов риноэндоскопического исследования

3.2.3. Исследование данных передней активной риноманометрии

3.2.4. Результаты исследования мукоцилиарного транспорта

3.2.5. Исследование содержания в носовой слизи провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 10, 8)

3.2.6. Исследование кортизола и глюкозы крови после ингаляционного курса терапии дексаметазоном

3.3. Определение переносимости и безопасности интраназальной

ингаляционной пульсирующей терапии

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Список иллюстративного материала

Приложения

Приложение А. Индивидуальная регистрационная карта сравнительного

исследования

Приложение Б. Индивидуальная регистрационная карта исследования

bibliography

Острый риносинусит в современном представлении
В настоящее время, «благодаря морфологическому и функциональному единству слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, считается, что любое воспаление слизистой оболочки носа сочетается с воспалением слизистой оболочки ОНП» [8, 72, 171]. «Вместо диагнозов по Международной классификации болезней 10 пересмотра и терминов ринит и синусит, все большее распространение получает термин риносинусит, а клиническое различие между ринитом и риносинуситом приобретает условный характер» [72]. Термин риносинусит отражает анатомическую, физиологическую и патофизиологическую преемственность между носовой полостью и околоносовыми пазухами [114, 164, 179, 180]. По данным компьютерной томографии 90% всех пациентов с обычной клинически выраженной заложенностью носа при ОРВИ имеют рентгенологические признаки синусита, и, наоборот, синусит без признаков воспаления слизистой полости носа встречается очень редко [123].
В большинстве случаев этиология острого риносинусита это воспалительная инфекционная природа. Пусковым механизмом в развитии ОРС обычно являются острые респираторные вирусные инфекции [128, 166, 181, 191]. В России ежегодно официально регистрируют от 27,3 до 41,2 млн ОРВИ, реальная же цифра гораздо больше [24, 43]. Самыми распространенным возбудителям простудных заболеваний являются риновирусы, вирусы гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус человека, коронавирусы, метапневмовирусы, бокавирусы и аденовирусы [66, 133].
По причине огромного разнообразия возбудителей ОРВИ, а известно более 200 вирусов и их число постоянно увеличивается, в 20% случаев вообще не удается выявить возбудителя, что может говорить о неизвестности данных вирусов [131]. Из-за социальной организованности населения, вариабельности и быстрой мутации вирусов защититься от этого практически невозможно. Респираторные вирусы быстро эволюционируют. В этих условиях наука всё чаще констатирует появление новых респираторных вирусов или уже хорошо известных, но отличающихся повышенной патогенностью штаммов [36]. К тому же у значительного числа пациентов доказана роль коинфицирования различными вирусами при ОРВИ [130]. Этиопатогенез ОРС осуществляется за счет риногенного инфицирования ОНП через естественные соустья [37, 70]. При этом в подавляющем числе случаев осложнения, в том числе острый бактериальный риносинусит, вызываются патогенными или условно-патогенными бактериями [178, 192].
«В настоящее время большинство исследователей считают, что воспаление это защитно-приспособительная гомеостатическая реакция организма.
Клинические проявления этого процесса наблюдаются и в области верхних дыхательных путей при ОРВИ.
Интенсивность воспаления напрямую зависит от вирулентности возбудителя, состояния слизистой оболочки и иммунного статуса индивида. Человеку принадлежит его особый микроэкологический гомеостаз, а состояние микробиоценоза отражает его реактивность и способность адаптироваться к различным условиям обитания» [6, 9]. Слизистые открытых полостей макроорганизма, какими являются полость носа и околоносовые пазухи, представляют собой единую систему. Их барьерная функция определяется состоянием колонизационной резистентности и заключается в способности микрофлоры и макроорганизма совместно защищаться от патогенных микроорганизмов [14, 54, 35]. Ранее существовавшее мнение о стерильности околоносовых пазух сейчас чаще признается сомнительным, так как «околоносовые пазухи имеют постоянный непосредственный контакт с другими отделами верхних дыхательных путей, где постоянно находится микрофлора. Отсюда следует, что микробиоценоз слизистой носа и околоносовых пазух и мукозальный (местный) иммунитет можно рассматривать как интегральную структурно-функциональную систему организма» [6]. Понятие местного иммунитета сейчас представляет собой совокупность взаимодействия эпителия и всех клеток лимфоидного ряда, заселяющих слизистые оболочки, совместно с макрофагами и тучными клетками [4, 5, 76, 83, 86].
Острое вирусное воспаление в слизистой оболочке приводит к нарушению всей мукоцилиарной транспортной системы, связанные с десквамацией эпителиальных клеток и дисфункцией респираторных клеток и реснитчатого эпителия. Персистенция вирусов в клетках мерцательного эпителия способствует проникновению в клетки токсинов и сенсибилизирующих субстанций [59]. Таким образом, при вирусной инфекции происходит включение патогенетических механизмов воспалительного процесса, выраженное нарушение деятельности защитных систем верхних дыхательных путей.
В патогенезе острого воспаления слизистой оболочки носа важная роль принадлежит провоспалительным цитокинам, таким как интерлейкины 1,2,6,8, ФНО, интерферон , источниками которых являются активированные макрофаги и Т-клетки. Они активируют нейтрофилы, Т и В лимфоциты, повышают активность системы комплемента через гиперпродукцию IgM и фагоцитоз, «стимулируя миграцию фагоцитирующих клеток в очаг воспаления, стимулируют синтез белков острой фазы, повышают проницаемость сосудистой стенки, таким образом регулируют воспалительные и иммунные процессы» [83, 87]. Следствием являются изменения микроциркуляторного русла слизистой оболочки носа и околоносовых пазух «в виде повышения давления в микрососудах и увеличения проницаемости сосудистой стенки, приводит к фильтрации жидкой части крови в окружающие ткани и, таким образом, способствует развитию воспалительного отека слизистой оболочки носовой полости» [87]. «Существенное влияние на эти процессы оказывает оксид азота, продуцируемый эндотелием» [168].
«Оксид азота является локальным тканевым гормоном, поддерживающим активную вазодилатацию. Это один из основных факторов, регулирующих кровоток и давление» [107, 182]. Также оксид азота участвует в регуляции секреторной активности желез слизистой оболочки полости носа, способствуя увеличению отека слизистой полости носа и ОНП [125]. В синтезе NO участвуют различные изоформы NO-синтаз. В ответ на физиологическую и рецепторную стимуляцию идет повышение NO за счет конститутивных NO-синтаз. Под влиянием этих ферментов синтезируется малое количество NO, но вполне достаточное для локальной регуляции [127].
Индуцибильная NO-синтаза, катализирующая синтез оксида азота, увеличивается в клетках после воздействия бактериальных эндотоксинов, некоторых медиаторов воспаления, в частности, интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-2 (ИЛ-2), -интерферона, фактора некроза опухоли и других [105, 127]. В клетках, которые находятся в состоянии покоя, индуцибильная NO-синтаза не определяется [64]. Однако при воздействии индукторов ее уровень резко повышается. Синтез NO в этих условиях очень высокий и сохраняется длительное время, в отличие от синтеза оксида азота с участием конститутивных NO-синтаз [105, 163]. Это «приводит к накоплению продуктов метаболизма оксида азота свободных радикалов, с которыми связан цитотоксический эффект при воспалительных процессах в полости носа и околоносовых пазухах, повреждение эпителиальных клеток дыхательных путей и усиление воспаления» [165, 174]. Синтез NO регулируемый процесс, его образование может уменьшаться вплоть до прекращения под влиянием различных веществ, таких как гемпротеины, индометацина, этанола, а также глюкокортикостероидов [49].
Таким образом, «уже в самом начале ОРВИ возникает включение патогенетических механизмов воспалительной реакции, происходит резкое угнетение местной и общей резистентности макроорганизма, снижение барьерной функции слизистой оболочки носа. Все это способствует инвазии патогенов, активации местного и системного воспалительного ответа» [52; 53] (рисунок 1).
Ингаляционная терапия как перспективный метод лечения острого риносинусита
Если проанализировать действие лекарственных препаратов, рекомендованных к лечению ОРС с доказанной эффективностью, а это глюкокортикостероиды и антибиотики, то можно сделать вывод, что большинство нежелательных реакций связано с их эффектами при системном применении. В противовес этому заключению топическая терапия достаточно безопасна. Проблема заключается в доставке лекарственного препарата непосредственно в околоносовые пазухи. Ведь все фармакологические препараты для лечения риносинусита топического действия, будь то спреи и тем более капли, при использовании действуют ограниченно только в полости носа [161]. Решить эту проблему может ингаляционный способ доставки лекарственного препарата.
Ингаляционная терапия существует длительное время, но чаще ассоциируется с лечением патологии нижних дыхательных путей [111]. В настоящее время широкое распространение получили только небулайзерные ингаляции (аэрозольтерапия), особенностью которых является образование лекарственных частиц размером от 0,5 до 10 мкм, не менее 50% которых от 1 до 5 мкм [102]. Этот вид лечения заболеваний дыхательных путей давно оправдан, теоретически обоснован и клинически эффективен [15].
На сегодняшний день по механизму образования аэрозоля все небулайзеры можно разделить на:
ультразвуковые;
компрессорные. Несмотря на ряд преимуществ ультразвуковые небулайзеры так и не получили широкого распространения. При их бесшумности и компактности, основное действующее физическое воздействие - ультрозвук - разрушает ряд препаратов, к которым относятся антибиотики, глюкокортикостероиды и муколитики. Поэтому эти лекарственные препараты не могут использоваться в ультрозвуковых небулайзерах [80]. А именно эти группы лекарственных препаратов наиболее часто используются при воспалительных заболеваниях дыхательных путей.
Поэтому, наибольшее распространение получили компрессорные небулайзеры, которые имеют следующие преимущества:
- быстрое достижение терапевтического эффекта при использовании небольших доз лекарственного препарата;
- равномерное распределение лекарственного средства в очаге воспаления;
- способность доставить лекарственные средства в труднодоступные отделы респираторного тракта, что особенно важно, учитывая сложность анатомии полости носа и ОНП;
- увеличение площади контакта воспаленной слизистой оболочки носа и околоносовых пазух с лекарственным препаратом за счет уменьшения его частиц до 2-5 мкм [15];
- всасывание лекарственных веществ в форме аэрозоля через слизистую оболочку дыхательных путей происходит в 20 раз быстрее, чем при приеме препаратов внутрь, а терапевтическое действие проявляется также и за счет раздражения рефлексогенных зон слизистой оболочки дыхательных путей [34];
- аэрозольтерапия доступна и проста в использовании, к тому же является совершенно безболезненным методом лечения.
Таким образом, основным преимуществом ингаляционной терапии является достижение максимального терапевтического эффекта при топическом применении в дыхательных путях и значительном снижении системных нежелательных реакций. По аналогии со всей дыхательной системой, ингаляционная терапия при ОРС является наиболее предпочтительной, так как лекарственный препарат действует непосредственно в месте патологического процесса при большей площади контакта. Это особенно актуально в свете того, что на сегодняшний день в России зарегистрирован небулайзер «Пари Синус», специально созданный для лечения заболеваний полости носа и ОНП.
Ингаляционный комплекс «Пари Синус» (компрессор и небулайзер), производство Германия, регистрационное удостоверение ФС № 2006/1898, сертификат ГОСТ Р № А00037 предназначен для пульсирующей подачи лекарственных препаратов непосредственно в околоносовые пазухи. Компрессор «Пари Синус» в сочетании с небулайзером «Пари ЛЦ Синус» является эффективным терапевтическим устройством для лечения верхних дыхательных путей, в том числе околоносовых пазух, с использованием лекарственных препаратов в аэрозольной форме. Чтобы доставлять медикамент непосредственно в околоносовые пазухи, достигая максимального осаждения в них, прибор осуществляет подачу аэрозоля в режиме пульсации. В отличие от назальных спреев и непульсирующего аэрозоля пульсирующий аэрозоль проникает непосредственно в ОНП и остается в них более продолжительное время [156, 159, 175]. Это очень важный момент с точки зрения терапевтической точки приложения. Ведь конструкция других ингаляторов и распылителей позволяет доставить и распространить действующее вещество, в основном, в полости носа при незначительном попадании лекарственного препарата в ОНП (1%). В сравнении с ними «Пари Синус» может эффективно распределять жидкие препараты также в полости ОНП, что доказано определением меченных ингалируемых частиц в ОНП исследуемых пациентов после наложения изображения -камеры с индивидуальными КТ или МРТ исследованиями [156]. По обобщенным данным от 4 до 8% от общей дозы препарата проникает в околоносовые пазухи, что примерно в 5 10 раз больше, чем при использовании не пульсирующей подачи аэрозоля [160]. Интересен факт, что в исследовании на специальных моделях ОНП количество осаждения лекарственного препарата при пульсирующей подаче показало прямую зависимость от объема верхнечелюстной пазухи и обратную от размера ее соустья (рисунок 4) [157, 177].
Это особенно важно в условиях воспаления при ОРС, когда естественное соустье ОНП может значительно суживаться отеком слизистой оболочки. Кроме этого, немаловажным преимуществом является значительно более долгое нахождение лекарственного препарата в полости носа после ингаляции с пульсирующей подачей в сравнении с простым распылением лекарства в полости носа. Известно, что более 20% дозы лекарственного препарата, депонированной в полости носа и ОНП при терапии с использованием пульсирующей подачи лекарства, сохраняются в полости носа через 6 часов после процедуры, тогда как при использовании спреев эта доля несравнимо меньше (менее 2%) [159]. Таким образом, значительно сокращается кратность использования препарата, так как даже при его однократном пульсирующем применении суммарное время нахождения в терапевтической точке приложения будет гораздо больше спреев и не пульсирующего аэрозоля, даже в сравнении с их частым применением.
Доказано, что ингаляционная небулайзерная терапия полости носа и ОНП даже только солевыми растворами с помощью пульсирующей подачи аэрозоля не только значительно облегчает симптомы ОРС и приводит к улучшению качества жизни этих пациентов, но также снижает потребность в пероральных антибиотиках и уменьшает общее количество дней нетрудоспособности [155]. Для ингаляционной терапии заболеваний верхних дыхательных путей производители небулайзеров рекомендуют следующие препараты:
солевые растворы;
муколитики;
иммуномодуляторы;
глюкокортикоиды;
антибактериальные средства;
комбинированные препараты [28, 32, 80]. Значительный интерес представляет возможность топического использования с пульсирующей подачей основных препаратов, применяемых для терапии ОРС: антибиотиков, глюкокортикостероидов и муколитиков.
Эффективность и безопасность ингаляционной стероидной терапии нижних дыхательных путей доказана. Так, «при сравнении эффективности суспензии будесонида с преднизолоном у пациентов с обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой (БА), было установлено, что этот ингаляционный кортикостероид не уступает системным препаратам» [113]. «Применение небулайзерной терапии суспензией будесонида у взрослых с обострениями БА и ХОБЛ не сопровождалось изменениями синтеза кортизола и метаболизма кальция. В то время как использование преднизолона, не отличаясь большей клинической эффективностью, приводит к выраженному снижению синтеза эндогенных кортикостероидов, снижению уровня сывороточного остеокальцина и повышению экскреции кальция с мочой. Таким образом, применение небулайзерной терапии суспензией будесонида при обострениях БА и ХОБЛ у взрослых сопровождается быстрым и клинически значимым улучшением функции легких, в целом имеет эффективность, сопоставимую с таковой системных кортикостероидов, в отличие от которых не приводит к угнетению функции надпочечников и изменению метаболизма кальция» [2]. Резюмируя, «терапия высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), применяемыми с помощью небулайзера, оказывалась столь же эффективной, как и терапия пероральными ГКС» [108]. «Эта стратегия лечения обострения продемонстрировала эффективность в отношении купирования обострений астмы различной степени тяжести у детей и взрослых» [113]. «Применение суспензии будесонида через небулайзер в течение 5 дней сравнивалось с традиционной терапией обострения астмы преднизолоном в таблетках у взрослых пациентов. Как показали результаты, обе стратегии лечения обострения БА оказались эффективными в отношении купирования симптомов обострения и восстановления функции легких» [186]. При прочих равных условиях купирования основного заболевания неоспоримо преимущество местной терапии в отношении системных побочных эффектов от ГКС-терапии, особенно связанных с угнетением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС).