Реабилитация репродуктивной функции пациенток с нарушением имплантационной способности эндометрия на фоне хронического эндометрита Золоева Ирина Асланбековна

brief description

Золоева Ирина Асланбековна. Реабилитация репродуктивной функции пациенток с нарушением имплантационной способности эндометрия на фоне хронического эндометрита: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.01 / Золоева Ирина Асланбековна;[Место защиты: ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2019.- 123 с.
Реабилитация репродуктивной функции пациенток с нарушением имплантационной способности эндометрия на фоне хронического эндометрита Золоева Ирина Асланбековна
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
кандидат наук Золоева Ирина Асланбековна
ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................4

ГЛАВА 1. ХРОНИЧЕСКИЙ ЭНДОМЕТРИТ С НАРУШЕНИЕМ

ИМПЛАНТАЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ: АКТУАЛЬНОСТЬ ДАННОЙ ПРОБЛЕМЫ В СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)................................................10

1.1. Хронический эндометрит: актуальность данной проблемы в современной медицине, факторы развития хронического эндометрита, роль ХЭ в генезе бесплодия...........................................10

1.2. «Имплантационное окно» и его обеспечение.......................................18

1.3. Принципы лечения ХЭ............................................................................25

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ................................31

2.1 Материал исследования............................................................................31

2.2 Методы исследования...............................................................................34

2.2.1 Общеклинические методы исследования......................................35

2.2.2 Специальные методы исследования..............................................37

2.3. Методы лечения........................................................................................43

2.4. Статистическая обработка полученных данных...................................47

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.................50

3.1. Эпидемиология бесплодного брака в Республике Северная Осетия-Алания........................................................................................50

3.2. Клиническая характеристика пациенток с бесплодием и нарушением имплантационной способности эндометрия на фоне хронического эндометрита....................................................................51

3.3. Динамика клинических показателей в процессе реабилитации больных бесплодием, ассоциированным с хроническим эндометритом..........................................................................................59

3.4. Динамика результатов ультразвукового исследования.......................65

3.5. Динамика показателей допплерометрии в сосудах матки...................68

3.6. Динамика показателей системного и местного иммунитета

больных хроническим эндометритом.....................................................70

3.7. Динамика результатов гистероскопического исследования эндометрия.................................................................................................74

3.8. Динамика результатов морфологического и иммуногистохимического исследования эндометрия...........................76

3.9. Непосредственные и отдаленные результаты лечения........................81

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.......................86

ВЫВОДЫ...............................................................................................................102

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...............................................................104

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.......................................................106

ГЛАВА V. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.................................................................107

bibliography

Хронический эндометрит: актуальность данной проблемы в современной медицине, факторы развития хронического эндометрита, роль ХЭ в генезе бесплодия
Хронический эндометрит — это клинико-морфологический синдром, характеризующийся комплексом морфофункциональных изменений эндометрия воспалительного генеза, приводящих к нарушению нормальной циклической трансформации и рецептивности ткани и развитию бесплодия.ХЭ является клинически значимой нозологической формой с позиции репродуктологии и требует обязательной диагностики и лечения у женщин с патологией репродуктивной функции [3,14,61,64,90,92,109].
Научный интерес к нарушению имплантационной способности эндометрия, вызванный хроническим эндометритом, возрастает, так как приводит к бесплодию и привычному невынашиванию беременности. Среди воспалительных заболеваний органов малого таза частота ХЭ составляет по данным разных авторов от 2,8 до 70% [14,19,23,90,92,103,109]. Доказано, что морфологические изменения при хроническом воспалительном процессе в эндометрии не отличаются от изменений при воспалении в других органах и тканях [92,109,110]. Длительная и часто бессимптомная персистенция инфекционных агентов в эндометрии при ХЭ приводит к выраженным изменениям в структуре и функции эндометрия, препятствуя нормальной имплантации и плацентации, формируя патологический ответ на беременность. По мнению многих авторов, патофизиологической основой этих состояний, как правило, служит инфекционный фактор и как следствие, возможно, аутоиммунное воспаление [14,19,90,92,109,131]. Среди женщин с верифицированным диагнозом ХЭ в 60,4% случаев диагностируется бесплодие [14,61,64,92,109,102,103]. ХЭ встречается преимущественно в репродуктивном возрасте, характеризуется длительным и малосимптомным течением, вызывая нарушения менструального цикла и репродуктивной функции, являясь причиной бесплодия, неудачных попыток ЭКО и ПЭ, невынашивания беременности, осложнений течения беременности и родов [52,62,90,92,109,124,125]. Все выше сказанное делает эту проблему социально значимой, а ряд вопросов касающихся диагностики, лечения и реабилитации при ХЭ до сих пор остаются нерешенными.
ХЭ развивается в связи с широким использованием ВМС, абортами, применением различных внутриматочных манипуляций, бессимптомным течением некоторых инфекций передаваемых половым путем и активацией условно-патогенной флоры. Немаловажная роль принадлежит изменению микробного фактора, вызывающего ХЭ. Микробиотопы эндометрия характеризуются преобладанием ассоциаций микроорганизмов, что может снижать эффективность терапии при неадекватной диагностике этиологического фактора [3,68,109,124,125,126,144]. Хронический эндометрит может быть вызван множеством инфекционных агентов, в числе которых бактерии, вирусы и паразиты. Данные литературы, касающиеся значения роли инфекционных агентов в развитии ХЭ, противоречивы. В большинстве случаев этиология хронического эндометрита остается неизвестной, так как характеризуется отсутствием специфической микрофлоры. В таком случае используют термин «неспецифический хронический эндометрит» и проводят эмпирическую антибактериальную терапию[109,110,123,144].
Специфический эндометрит бывает хламидийный, вирусный, бактериальный, микоплазменный, грибковый, протозойный, паразитарный и саркоидоз [14,90,92,109,123,145].По данным отечественных ученных, клинически бессимптомный воспалительный процесс в эндометрии сопровождается ассоциацией облигатно-анаэробных микроорганизмов, вирусов и условно-патогенной флорой [14,19,32,90,92,109,123,145]. Этиологией ХЭ могут быть инфекции, передаваемые половым путем (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, трихомонады) и вирусы (цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна - Барра). Так по данным О.Ф. Серовой и В.В. Овчинниковой спектр генитальной инфекции, выявленной методом полимеразной цепной реакции при диагностики отделяемого из цервикального канала и полости матки у пациенток с ХЭ распределялся следующим образом: хламидии - 14,9%, генитальный герпес -33,6%, уреаплазмы - 37,8%, микоплазмы - 11,65%, цитомегаловирус - 18,9% [45,77,92,109]. А уже через 8 лет в исследовании Зароченцевой Н.В., Аршакян А.К. у пациенток с хроническим эндометритом генитальный герпес был выделен у 68% пациенток, цитомегаловирус -36%, вирус Эпштейна -Барра -20%, вирус папилломы человека - 54%, Candida - 58%, бактериальный вагиноз - 40%, хламидии - 4%, уреаплазмы - 16%, микоплазмы - 24% [29]. Cicinelli Е. и соавт. выявили возбудителя воспаления лишь у 48 (77%) из 61 пациентки с хроническим эндометритом. При этом в 34 (70,7%) случаях из 48 преобладали бактерии (Escherichia Coli, Enterococcus faecalis, Streptococcus agalactiae, и др.). Mycoplasma и Ureaplasma urealyticum были выявлены в 14 (29,6%) случаях, Chlamydia - в 4 (8,4%) случаях [92,123].А вот согласно исследованию, проведенному Гомболевской Н.А., Марченко Л.А. и Муравьевой В.В. при изучении микрофлоры генитального тракта женщин с хроническим эндометритом выявили условно-патогенные микроорганизмы в эндометрии у каждой второй пациентки (55%) [19]. Наиболее часто в гомогенате эндометрия среди условно-патогенных микроорганизмов обнаруживали Gardnerella vaginalis (29,4% случаев), Enterococcus faecalis (17,6%), Escherichia coli (11,8%). В группе контроля в биоптате эндометрия рост УПМ не выявлен. Этиологическая роль абсолютных патогенов, генитальных микоплазм и ВПГ 1 и 2 типа не была подтверждена. ЦМВ выявлен в 2,4% случаев. Установлена сильная прямая связь между изменениями вагинальной микрофлоры и выявлением условно-патогенной флоры в биоптате эндометрия (г=0,76, р 0,05) [19;92]. Учитывая исследования разных авторов, можно сделать вывод, что этиологический фактор ХЭ может меняться в зависимости от условий проживания и влияния факторов внешней среды.
На сегодняшний день многочисленными исследованиями доказано, что факторами развития хронического эндометрита являются: воспалительные заболевания органов малого таза, инвазивные вмешательства в полости матки (выскабливания полости матки после абортов, выкидышей и неразвивающихся беременностей, раздельно - диагностические выскабливания полости матки при аномальных маточных кровотечениях, полипах и синехиях полости матки, аспирационная биопсия эндометрия, гистеросальпингография, гистероскопия, искусственные инсеминации как метод ВРТ, введение ВМК и т.д.), инфекционные осложнения после родов, инфекционные процессы органов малого таза (маточных труб, яичников и т.д.), оперативные вмешательства на органах малого таза (Кесарево сечение, субмукозная миоэктомия и т.д.) [3,14,19,53,61,90,92,109].
При персистенции инфекции, как повреждающего фактора в полости матки, не происходит завершения заключительной фазы воспаления -регенерации, нарушается тканевой гомеостаз, формируются вторичные повреждения. Нарушение микроциркуляции в эндометрии приводит к ишемии и гипоксии ткани, активированные макрофаги в очаге воспалительного процесса - это источники активных форм кислорода и перекиси водорода. Они и запускают процесс перекисного окисления липидов, действуют на клеточные мембраны. Хроническое течение воспалительного процесса связано с постоянным присутствием в эндометрии инфекционного агента, который способствует постоянному антигенному раздражению, то есть пусковой и поддерживающий воспалительную реакцию механизм, и приводящий к иммунным нарушениям. В физиологических условиях цервикальная слизь с факторами защиты в цервикальном канале служат поддержанию стерильности эндометрия. Ту же самую функцию в полости матки выполняет эндометрий, благодаря периодическому отторжению функционального слоя. Но при ХЭ воспалительные изменения наблюдаются и в базальном слое эндометрия, в связи с чем он утрачивает эту барьерную функцию[14,49,77,109,110]. При этом персистирующие повреждения эндометрия, которые приводят к нарушению его нормальной циклической трансформации и рецептивности, способствуют развитию бесплодия.
В современных условиях ХЭ, как правило, протекает латентно и бессимптомно, а проявляется в последующем несостоятельностью эндометрия, что приводит к бесплодию и неудачным попыткам ЭКО и ПЭ [14,49,90,109,144,151]. Неполноценная циклическая трансформация эндометрия на фоне воспалительного процесса, нарушение процессов десквамации и регенерации функционального слоя эндометрия, изменение проницаемости сосудов эндометрия приводит к нарушению менструального цикла по типу гиперполименореи и гипоменореи, перименструальные кровяные выделения (до 53,2%), болевой синдром, дисменорея и диспареуния (до 56%), серозные или серозно-гноевидные бели (43%) [11,19,47,90,109,117,124,135,144]. Важно отметить, что специфических клинических симптомов, характерных только для хронического эндометрита не выявлено. По данным Шуршалиной А.В., «ключевой» симптом заболевания - перименсируальные кровяные выделения достоверно доминирует в группе женщин без сочетанной патологии и встречается почти у 90% пациенток.
Клиническая характеристика пациенток с бесплодием и нарушением имплантационной способности эндометрия на фоне хронического эндометрита
Средний возраст наблюдаемых женщин составил 32,4±1,28 года: 14 пациенток от 21 до 25 лет (15,5%), 53 пациенток 26-35 лет (58,8%), 23 пациенток 36-39 лет (25,5%) (рис.2). В основном это были женщины со средним специальным или высшим образованием.
Наблюдаемые женщины, как правило, имели отягощенный соматический анамнез (табл. 2). Из детских болезней они отмечали ветряную оспу, краснуху, корь. 6 (10%) из 60 пациенток ОГ и 2 (6,66%) - ГС страдали хроническим бронхитом с рецидивами 1-2 раза в год. Частой соматической патологией являлись заболевания ЛОР органов: хронический ларинго-фарингит, хронический тонзиллит, отит у 47 (78,3%) пациенток ОГ и 19 (63,3%) пациенток ГС.
Частыми ОРЗ и ОРВИ болели 11(18,3%) пациенток ОГ, и 7(23,3%) пациенток группы сравнения. Грубых нарушений в состоянии сердечнососудистой и эндокринной систем не выявлено. Из заболеваний желудочно-кишечного тракта в основном отмечали гастрит с сезонными обострениями, что учитывалось при назначении терапии. Заболевания мочевыводящих путей (циститы с обострением до 3-4 раз в год) имели место у 39 (65%) пациенток ОГ. Мочекаменная болезнь в анамнезе наблюдалась у 4 пациенток, нефроптоз у 10 пациенток ОГ. Пациентки ГС так же часто отмечали воспаление мочевого пузыря (21 - 70%), мочекаменная болезнь диагностирована у 2, односторонний нефроптоз у 3-х пациенток.
Частота гинекологических заболеванийу пациенток с ХЭ основной группы и группы сравнения демонстрирует высокий показатель инфекций передаваемых половым путем в анамнезе - 52 (86,6%) в ОГ и 23 (76,6%) в группе сравнения. Пациентки отмечали частые ВЗОМТ в виде аднекситов, метроэндометритов - 46 (76,6%) в ОГ и 21(70%) в ГС, с выделением условно-патогенной флоры, ИППП, вирусов и грибов рода Candida, что могло способствовать развитию ХЭ.
Искусственное прерывание беременности проводилось 37 (61,6%) женщинам ОГ и 22 (73,3%) ГС, после которого соответственно 22 (36,7%) и 10 (33,3%) из них отмечали осложнения в виде острого воспалительного процесса органов малого таза. Сравнительная частота гинекологических заболеваний у пациенток основной группы и группы сравнения представлена в таблице 3.
Следует отметить низкую информированность пациенток по поводу гормональной контрацепции. Из всех пациенток с целью контрацепции КОК применяли только 7 (11,6%) пациенток ОГ и 3 (10%) группы сравнения, тогда как ВМК использовали 39 (65%) пациенток основной группы и 17 (56,6%) пациенток группы сравнения. Роды путем операции кесарево сечение закончились у 27 (45%) пациенток основной группы и 12 (40%) пациенток группы сравнения. Консервативная миомэктомия проводилась 11 (18,3%) пациенткам ОГ и 7 (23,3%) пациенткам ГС. Лечебно диагностическое выскабливание полости матки по поводу меноррагий и/или полипов эндометрия проводилось 31 (51,6%) пациентке ОГ и 16 (53,3%) ГС (табл. 4).
Таким образом, наличие воспалительных процессов органов малого таза у обследованных больных, высокий процент полостных оперативных вмешательств, внутриматочной контрацепции, выскабливаний полости матки с целью прерывания беременности, лечебно-диагностических внутриматочных манипуляций явились основными патогенетическими факторами развития хронического эндометрита, на что неоднократно указывали многие авторы [35,39,40,61,90 и др.].
Лабораторное обследование включало OAK, ОАМ, биохимический анализ крови (белок, билирубин, АЛТ, ACT, холестерин, ЛПНП, ЛПВП, мочевина, креатинин, глюкоза), коагулограмму (протромбиновый индекс, фибриноген, АЧТВ), группу крови и резус фактор, RW, Ф50, antiHCV и antiHBS антигены. Как правило, грубых отклонений в результатах анализов пациенток обеих групп не выявлено. У 3 пациенток с первичным бесплодием обнаружен отрицательный фактор крови, у 6 пациенток с обильными длительными менструациями анемия легкой степени (уровень НЬ не менее 100г/л). Нарушений в свертывающей и антисвертывающей системе крови не выявлено. RW, Ф50, antiHCV и antiHBS антигены не выявлены ни у одной пациентки.
Гормональный статус. У пациенток обеих групп значения показателей гормонов в сыворотке крови в первой фазе менструального цикла были в пределах нормы. Средний уровень ФСГ составил 7,1±0,1мМЕ/мл в основной группе и 7,2±0,2 мМЕ/мл в группе сравнения; средний уровень ЛГ 7,4±0,3 мМЕ/мл и 6,9±0,21мМЕ/мл в другой группе. Средняя концентрация Е2 у обследованных пациенток двух групп составила 56±0,6 нг/мл и 49±0,4 нг/мл соответственно. Уровень ПРЛ составил 14,9±0,4 нгмл и 16,7±0,3 нгмл, тестостерона 1,6±0,1 нмоль/л и 1,3±0,12 нмоль/л, кортизола - 79±0,31 нг/мл и 83±0,22 нг/мл, ДГЭА-С - 3,2±0,2 мкмоль/л и 2,7±0,12 мкмоль/л в основной и группе сравнения соответственно, 17-ОН 0,7±0,04 и 0,62±0,02. Уровень ТТГ у женщин основной группы составил 1,8±0,32 mkME/m, в ГС - 1,7±0,3 mkME/m, Т4 ев - 12,4±0,2 nmol/L и 13,1±0,21 nmol/L соответственно (табл. 5).
Уровни половых стероидных гормонов в середину второй фазы цикла у всех обследуемых пациенток также находились в пределах нормативных значений. Уровень прогестерона составил 37±0,4 нмоль/л в ОГ и 46±0,3 нмоль/л в ГС, Е2 - 135±0,21 нг/мл в ОГ и 139±0,32 нг/мл в ГС, что является нормой для женщин репродуктивного возраста.
Полученные данные свидетельствовали о том, что пациентки не имели нарушений со стороны эндокринной системы, и, следовательно, не страдали эндокринным фактором бесплодия.
При осмотре у всех пациенток отмечался женский тип телосложения, вторичные половые признаки были развиты правильно. Молочные железы соответствовали 3-5 степени по Tanner, патологические образования в молочных железах не пальпировались. Индекс массы тела колебался в пределах нормативных показателей (22-25).
При гинекологическом обследовании: осмотре в зеркалах, бимануальном исследовании грубой патологии и объемных образований со стороны матки и придатков не было выявлено.
В ходе работы проанализирована структура нарушений репродуктивной функции и варианты проведенных вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с хроническим эндометритом. Первичное бесплодие выявлено у 23,3% пациенток основной группы и 16,6% группы сравнения. Вторичное бесплодие выявлено у 76,6% пациенток основной группы и 83,3% пациенток группы сравнения. Длительность бесплодия варьировала от 2 до 8 лет, в среднем составляла: в 1-й подгруппе 3,87±0,31лет, во 2-й подгруппе 3,77±0,32 года; в группе сравнения - 4,4±0,41 лет. Неудачные попытки вспомогательных репродуктивных технологий в анамнезе отмечены у 21,6% основной и 20% группы сравнения. Из них ЭКО в 15% (9 пациенток) в основной группе и 2(6,6%) в группе сравнения; ИИСМ в 6,6% случаев (5пациенток) ОГ и в 13,3% в ГС (табл.6; 7)