РОЗРОБКА І СТАНДАРТИЗАЦІЯ ПРОМИСЛОВИХ ТЕХНОЛОГІЙ ВИРОБНИЦТВА ТВЕРДИХ ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ НА ОСНОВІ ВАЛЕРІАНИ ЛІКАРСЬКОЇ, М’ЯТИ ПЕРЦЕВОЇ І МЕЛІСИ

brief description

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ДЕРЖАВНЕ ПІДПРИЄМСТВО
«ДЕРЖАВНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ»

На правах рукопису

БОНДАРЕНКО ОКСАНА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 615.322:615.214.24]:615.453.07+661.12

РОЗРОБКА І СТАНДАРТИЗАЦІЯ ПРОМИСЛОВИХ ТЕХНОЛОГІЙ ВИРОБНИЦТВА ТВЕРДИХ ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ НА ОСНОВІ ВАЛЕРІАНИ ЛІКАРСЬКОЇ, М’ЯТИ ПЕРЦЕВОЇ І МЕЛІСИ

15.00.03 стандартизація та організація
виробництва лікарських засобів

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК:
КАЗАРІНОВ МИКОЛА ОЛЕКСАНДРОВИЧ, доктор фармацевтичних наук, професор

Харків - 2008

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АНД аналітична нормативна документація
БАР біологічно активні речовини
БАС біологічно активні сполуки
ВЕРХ високо ефективна рідинна хроматографія
ГАМК - g-аміномасляна кислота
ГКВЛ гідрофільний комплекс валеріани лікарської
ГПМЦ гідроксипропілметилцелюлоза
ДП «ДНЦЛЗ» - Державне підприємство «Держаний науковий центр лікарських засобів»
ДФУ Державна Фармакопея України
ЗАТ закрите акціонерне товариство
МКЦ мікрокристалічна целюлоза
ЛКВЛ ліпофільний комплекс валеріани лікарської
ЛКМП ліпофільний комплекс м’яти перцевої
НВЦ науково виробничий центр
ПВП полівінілпіролідон
ПЕГ - поліетиленгліколь
РСЗ робочий стандартний зразок
ТШХ тонко шарова хроматографія
ХФЗ хіміко-фармацевтичний завод

ЗМІСТ
ВСТУП......................................................................................................................... 6
РОЗДІЛ 1. СУЧАСНИЙ СТАН ПРОБЛЕМИ ЛІКУВАННЯ ПОРУШЕНЬ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ ТА СТВОРЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ НА ОСНОВІ ВАЛЕРІАНИ ЛІКАРСЬКОЇ....................................................................... 11
1.1. Обґрунтування доцільності розробки вітчизняних препаратів заспокійливої та снотворної дії........................................................................................ 11
1.2. Обґрунтування створення препаратів на основі валеріани лікарської та її комбінації з іншими лікарськими рослинами............................................ 14
1.3. Сучасний стан технології та апаратурне оформлення виробництва капсульованих лікарських препаратів....................................................... 22
1.3.1. Вплив фізико-хімічних та технологічних властивостей лікарських речовин на вибір схеми виробництва........................................... 22
1.3.2. Допоміжні речовини у виробництві препаратів у формі капсул..... 25
1.4. Сучасний стан технології виробництва таблетованих лікарських препаратів................................................................................................................... 27
1.4.1. Матеріали для захисного плівкового покриття таблеток................ 29
1.4.2. Деякі аспекти одержання таблеток методом вологого гранулювання........................................................................................................ 30
ВИСНОВКИ............................................................................................... 33
РОЗДІЛ 2. ОБ’ЄКТИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ.............................................. 34
2.1. Характеристика лікарських та допоміжних речовин як об’єктів досліджень................................................................................................................... 34
2.2. Методи оцінки фармако - технологічних характеристик досліджуваних порошків, гранулятів для капсулювання і таблетування........................... 36
2.3. Методи оцінки показників якості препаратів.......................................... 40
2.3.1. Методи якісного та кількісного визначення лікарських речовин у препаратах.................................................................................................. 43
ВИСНОВКИ............................................................................................... 50
РОЗДІЛ 3 РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА СТАНДАРТИЗАЦІЯ ПРОМИСЛОВОЇ ТЕХНОЛОГІЇ ВИРОБНИЦТВА КАПСУЛ «ВАЛЕВІГРАН» НА ОСНОВІ ГІДРОФІЛЬНОГО КОМПЛЕКСУ ВАЛЕРІАНИ ЛІКАРСЬКОЇ............... 52
3.1. Обґрунтування оптимального складу та технологічних параметрів виробництва капсул «Валевігран»............................................................. 54
3.1.1. Дослідження з розробки технології одержання капсул.................. 54
3.1.2. Визначення параметрів сушіння грануляту...................................... 62
3.1.2. Технологічний процес одержання капсул «Валевігран»................. 67
3.2. Дослідження критеріїв якості капсул «Валевігран»................................ 68
ВИСНОВКИ............................................................................................... 71
РОЗДІЛ 4. РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА СТАНДАРТИЗАЦІЯ ПРОМИСЛОВОЇ ТЕХНОЛОГІЇ ВИРОБНИЦТВА КОМБІНОВАНОГО ПРЕПАРАТУ НА ОСНОВІ ЛІПОФІЛЬНИХ КОМПЛЕКСІВ ВАЛЕРІАНИ ЛІКАРСЬКОЇ ТА М’ЯТИ ПЕРЦЕВОЇ КАПСУЛ «МЕНОВАЛЕН».................................... 75
4.1. Вивчення фізико - хімічних властивостей ліпофільних комплексів валеріани лікарської та м’яти перцевої..................................................................... 75
4.2. Обґрунтування оптимального складу та технологічних параметрів виробництва капсул «Меновален»............................................................ 77
4.2.1. Дослідження з розробки технології одержання капсул.................. 77
4.3. Вивчення параметрів сушіння гранул...................................................... 80
4.4. Фармако - технологічні дослідження гранул «Меновален».................... 81
4.4.1. Дослідження з вивчення вологопоглинання гранул «Меновален»................................................................................ 82
4.5. Дослідження критеріїв якості капсул «Меновален»................................ 84
ВИСНОВКИ............................................................................................... 90
РОЗДІЛ 5. Розробка складу та технології виробництва таблеток і капсул АНАЛОГІВ ПРЕПАРАТІВ «Персен», що містять сухі рослинні екстракти, та обґрунтування вибору раціональної лікарської форми................................................. 92
5.1. Дослідження з розробки технології одержання таблеток....................... 92
5.2. Обґрунтування складу та технології одержання таблеток - аналога препарату «Персен» методом прямого пресування................................................... 95
5.3. Обґрунтування складу й технологічних параметрів виробництва таблеток аналога препарату «Персен» методом вологого гранулювання............. 101
5.4. Дослідження з розробки складу та технології нанесення плівкового покриття на таблетки-ядра аналога препарату «Персен»........................ 104
5.1.4. Технологічний процес одержання таблеток - аналога препарату «Персен»...................................................................................... 107
5.1.4.1. Технологія одержання таблеток-ядер методом вологого гранулювання............................................................................... 108
5.1.5. Технологія нанесення плівкового покриття на таблетки-ядра...... 108
5.2. Обґрунтування оптимального складу та технологічних параметрів виробництва капсул «Релаксил»............................................................. 110
5.2.1. Дослідження з розробки технології одержання капсул................ 110
5.2.2. Технологічний процес одержання капсул «Релаксин».................. 117
5.3. Дослідження критеріїв якості капсул «Релаксил»................................. 119

bibliography

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. На підставі результатів фізико-хімічних та фармако - технологічних досліджень субстанцій, розроблено та стандартизовано склади та промислові технології виробництва двох оригінальних препаратів у формі капсул: «Валевігран» на основі гідрофільного комплексу валеріани лікарської та «Меновален» на основі суміші ліпофільних комплексів валеріани лікарської та м’яти перцевої, а також вітчизняного комбінованого засобу у капсулах «Релаксил» - аналогу капсул «Персен-форте» (ф. Lek, Словенія) на основі сухих екстрактів валеріани лікарської, м’яти перцевої і меліси.
2. На підставі аналізу даних наукової літератури та номенклатури препаратів седативної дії обгрунтовано доцільність розробки та впровадження у виробництво вітчизняних фітопрепаратів седативної дії у формі твердих желатинових капсул.
3. На підставі результатів дослідження фізико-хімічних, фармако-технологічних властивостей сухих екстрактів валеріани лікарської, м’яти перцевої і меліси обгрунтовано доцільність використання методу роздільного вологого гранулювання у процесі отримання твердих желатинових капсул «Релаксил». Дана економічна оцінка доцільності розробки твердих лікарських форм рослинного походження та доведені технологічні та економічні переваги капсульовано форми перед таблетованою формою.
4. Доведено, що для одержання нової твердої лікарської форми - капсул «Валевігран» на основі гідрофільного комплексу валеріани лікарської необхідно використання 15 % целюлози мікрокристалічної, 59,5 % крохмалю картопляного, 0,5 % аеросилу, що збезпечують технологічний процес виробництва препарату та його якість згідно вимогам Державної фармакопеї України.
5. Досліджено вплив складу та вмісту допоміжних речовин на властивості гранулятів для наповнення твердих желатинових капсул «Меновален». Встановлено, що процес отримання маси для наповнення капсул залежить від вмісту сухого залишку у густих ектрактах і має бути не більше 80 %. Результати цих досліджень дозволяють на етапі фармацевтичної розробки отримувати препарати із необхідними характеристиками, що відповідають фармакопейним вимогам.
6. Розроблено відповідну нормативну документацію, у якій стандартизовано склади, показники якості та технології виробництва трьох препаратів у формі твердих желатинових капсул на основі екстрактів валеріани лікарської, м’яти перцевої і меліси, які впроваджені у вітчизняне промислове виробництво на фармацевтичних підприємствах галузі: капсули «Валевігран» та «Меновален» на ЗАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ», капсули «Релаксил» на ЗАТ «Київський вітамінний завод». Препарати зареєстровані в Україні (номери реєстраційних посвідчень UA/3801/01/01 від 09.11.2005 р., UA/5286/01/01 від 18.10.2006 р., UA/5286/01/01 від 18.10.2006 р., відповідно). Препарат «Релаксил» серійно випускається ЗАТ «Київський вітамінний завод». Новизну проведених досліджень з розробки капсул «Валевігран» та «Меновален» підтверджено 2 патентами України (№32757U А61 К 9/48, від 26.05.2008, №34718U А61К 9/48, від 26.08.2008, відповідно).