РОЗРОБКА СКЛАДУ І СТАНДАРТИЗАЦІЯ ТЕХНОЛОГІЇ ПАРЕНТЕРАЛЬНИХ ТА РІДКИХ ОРАЛЬНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ НА ОСНОВІ АМІНОКИСЛОТ

brief description

МІНІСТЕРСТВО охорони ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДЕРЖАВНЕ ПІДПРИЄМСТВО
"ДЕРЖАВНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ"

На правах рукопису

АЛМАКАЄВА ЛЮДМИЛА ГРИГОРІВНА

УДК 615.456+615.452.2]:547.466.07+661.12.02

РОЗРОБКА СКЛАДУ І СТАНДАРТИЗАЦІЯ ТЕХНОЛОГІЇ ПАРЕНТЕРАЛЬНИХ ТА РІДКИХ ОРАЛЬНИХ
ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ НА ОСНОВІ АМІНОКИСЛОТ

15.00.03 стандартизація та організація
виробництва лікарських засобів

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
доктора фармацевтичних наук

Науковий консультант
ГЕОРГІЄВСЬКИЙ ВІКТОР ПЕТРОВИЧ
доктор фармацевтичних наук,
член-кор. НАН України

Харків -2008

ЗМІСТ
С.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ..........................................................

11

ВСТУП.......................

12

РОЗДІЛ 1. СУЧАСНИЙ СТАН ПРОБЛЕМИ СТВОРЕННЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНИХ І ОРАЛЬНИХ РІДКИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ НА ОСНОВІ АМІНОКИСЛОТ

19

1.1. Роль амінокислот в організмі людини

19

1.2. Обгрунтування необхідності розробки лікарських засобів на основі L-аргініну та його солей

20

1.2.1. Вплив L-аргініну на функціональні системи організму

20

1.2.2. Лікарські засоби на основі L-аргініну

28

1.3. Обгрунтування необхідності розробки лікарських засобів на основі солей кислоти аспарагінової

32

1.4.Обгрунтування необхідності розробки лікарських засобів на основі солей кислоти глутамінової

38

1.5.Обгрунтування необхідності розробки лікарських засобів на основі таурину

41

1.6. Обгрунтування необхідності розробки лікарських засобів на основі кислоти бурштинової

45

1.7. Сучасний стан технології отримання парентеральних і рідких оральних лікарських засобів

49

1.7.1. Значення рН середовища при створенні парентеральних і оральних рідких лікарських засобів

52

1.7.2. Застосування допоміжних речовин при створенні лікарських засобів

53

1.7.3. Упаковка для парентеральних і оральних рідких лиікарських засобів

56

Висновки

59

РОЗДІЛ 2. ОБ'ЄКТИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

61

2.1. Вибір загальної методології досліджень

61

2.2. Вибір об'єктів досліджень

63

2.3. Фізико-хімічні властивості основної сировини для одержання парентеральних і оральних рідких ЛЗ на основі амінокислот

71

2.4. Фізико-хімічні властивості допоміжних речовин, використаних при розробці складу і технології парентеральних і оральних ЛЗ

75

2.5. Визначення показників якості парентеральних лікарських засобів на основі амінокислот

78

2.6. Визначення речовин у розчинах на основі амінокислот, що виявляються нінгідрином

79

2.7. Кількісне визначення діючих і допоміжних речовин у парентеральних розчинах на основі амінокислот

81

2.7.1. Кількісне визначення кислоти глутамінової і аргініну в лікарському засобі "Глутаргін®"

82

2.7.2. Кількісне визначення кислоти глутамінової і аргініну в лікаському засобі "Глутарсол®"

85

2.7.3. Кількісне визначення кальцію глюконату та таурину в лікарському засобі "Кальцію глюконат Н.С", розчин для ін′єкцій"

85

2.7.4. Кількісне визначення калій-іону, натрій-іону, хлорид-іонів в лікарському засобі " Глутарсол®"

87

2.7.5. Кількісне визначення діючих компонентів в лікарському засобі "Таурикам®", розчин для інфузій

88

2.7.6. Кількісне визначення вмісту D-сорбіту в ЛЗ "Таурикам®"та "Глутарсол®", розчини для інфузій

88

2.7.7. Кількісне визначення аргініну гідрохлориду в лікарському засобі "Тівортін®"

88

2.7.8. Кількісне визначення діючих речовин в лікарському засобі "Кардіоаргін-Здоров`я®", розчин для ін’єкцій

89

2.8. Визначення осмолярності та осмоляльності в лікарських засобах для інфузій

91

2.9. Методика визначення впливу фільтруючих матеріалів на парентеральні розчини на основі амінокислот

92

2.10. Визначення якості оральних розчинів на основі амінокислот

92

2.11. Кількісне визначення діючих і допоміжних речовин в оральних розчинах на основі амінокислот

93

2.11.1. Кількісне визначення діючих і допоміжних речовин у лікарському засобі "Тівортін® аспартат", розчин для орального застосування

93

2.11.2. Кількісне визначення діючих речовин у лікарському засобі "Кардіоаргін-Здоров`я®", сироп

98

2.12. Визначення ефективності антимікробних консервантів в розчині "Тівортін® аспартат" та сиропі "Кардіоаргінін-Здоров´я®"

100

2.13. Визначення органолептичних показників якості в оральних розчинах на основі амінокислот

100

Висновки

101

РОЗДІЛ 3. ТЕОРЕТИЧНЕ ТА ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ СКЛАДУ ПАРЕНТЕРАЛЬНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ НА ОСНОВІ СОЛЕЙ АМІНОКИСЛОТ З|із| КАТІОНАМИ МЕТАЛІВ (К +, Mg2+|, Ca2+|)

103

3.1. Дослідження фізико-хімічних і технологічних властивостей кислот аспарагінової|, глутамінової| та їх солей

103

3.1.1. Вивчення дисоціації кислот аспарагінової і глутамінової та можливі шляхи їх деструкції

103

3.1.2. Вивчення стабільності кислот аспарагінової та глютамінової в розчинах

108

3.2 Обґрунтування способу одержання парентеральних лікарських засобів на основі кислот |аспарагінової та глутамінової, вибір допоміжних речовин, що забезпечують стабільність лікарських засобів

110

3.2.1. Розробка кількісного складу лікарських засобів

110

3.2.2. Розрахунок ступеня дисоціації кислот аспарагінової та глутамінової у залежності від рН середовища

112

3.2.3. Розрахунок молярної концентрації неіонізованої форми кислоти глутамінової у водному розчині в залежності від рН середовища|

114

3.2.4.| |Дослідження впливу температури на процес солеутворення калію і магнію аспарагінатів та калію і магнію глутамінатів|

117

3.2.5. Вивчення гідролізу калію і магнію глутамінатів у водних ррозчинах

118

3.2.6. Вивчення стабільності розчину калію і магнію глутамінатів|.

119

3.2.7. Обгрунтування кількості таурину| для лікарського засобу "Таурикам®"

123

3.2.8. Вивчення стабільності розчину Таурикаму

126

3.2.9. Розрахунок осмолярності | |розчину Таурикаму| ||

128

3.2.10. Дослідження таурину| в якості| допоміжної| речовини|

130

3.3 Розробка і стандартизація технології одержання парентеральних лікарських засобів на основі амінокислот з катіонами металів (К+, Mg2+, Са2+)

137

3.3.1. Вивчення впливу технологічних параметрів приготування розчинів на їхню стабільність

137

3.3.2. Вибір оптимального фільтруючого матеріалу для парентеральних розчинів

141

3.3.3. Дослідження і вибір режиму стерилізації розчинів

145

3.3.4. Дослідження впливу первинного пакування на показники якості розчинів

147

3.3.5. Технологічний процес одержання|здобуття| розчину для ін'єкцій "Глутакам®" і "Кальцію глюконат Н.С."|

150

3.3.6. Технологічний процес одержання|здобуття| розчину для інфузій
"Таурикам®"|

155

Висновки

160

РОЗДІЛ 4. ТЕОРЕТИЧНЕ ТА ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ПРИГОТУВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ НА ОСНОВІ ОДНІЄЇ АБО ДЕКІЛЬКОХ АМІНОКИСЛОТ

162

4.1. Обґрунтування складу та способу отримання парентеральних лікарських засобів на основі аргініну гідрохлориду

162

4.1.1. Вибір оптимальних меж рН| розчину на основі аргініну гідрохлориду|

162

4.1.2. Розрахунок теоретичної осмолярності| інфузійного розчину аргініну гідрохлориду|

166

4.1.3. Вивчення технологічних параметрів приготування розчинів на основі аргініну гідрохлориду|

167

4.1.4 Вибір оптимального фільтруючого матеріалу для очищення парентеральних розчинів на основі аргініну гідрохлориду|

168

4.1.5 Дослідження та вибір режиму стерилізації розчинів на основі аргініну гідрохлориду|

170

4.1.6 Дослідження впливу первинного пакування на показники якості розчинів на основі аргініну гідрохлориду|

172

4.1.7 Вивчення стабільності аргініну гідрохлориду, концентрату для інфузій при інфузійній терапії

180

4.2. Обґрунтування складу і способу отримання| парентеральних лікарських засобів на основі аргініну і кислоти глутамінової|

181

4.2.1. Розробка складу аргініну глутамінату 4% розчину для ін'єкцій і 40% концентрату для інфузій

181

4.2.2. Вивчення технологічних параметрів приготування розчинів аргініну глутамінату

185

4.2.3. Вибір оптимального фільтруючого матеріалу для очищення парентеральних розчинів на основі аргініну глутамінату|

188

4.2.4. Дослідження і вибір режиму стерилізації розчинів аргініну глутамінату 4% і 40%

190

4.2.5. Дослідження впливу первинного пакування на показники якості розчинів аргініну глутамінату 4% і 40%

192

4.2.6. Вивчення стабільності аргініну глутамінату, 40% концентрату для інфузій при інфузійній терапії

193

4.2.7. Розробка складу Глутарсолу, розчину для інфузій

194

4.2.8. Розрахунок теоретичної осмолярності інфузійного розчину Глутарсолу

201

4.2.9. Вивчення технологічних параметрів приготування розчину Глутарсолу

201

4.2.10. Вибір оптимального фільтруючого матеріалу для очищення розчину Глутарсолу для інфузій

203

4.2.11. Дослідження і вибір режиму стерилізації розчину Глутарсолу у пляшках

204

4.2.12 Дослідження впливу первинного пакування на показники якості розчину Глутарсолу в пляшках

205

4.3 Технологічний процес отримання|здобуття| парентеральних розчинів на основі амінокислот

207

4.3.1. Технологічний процес отримання|здобуття| розчинів для ін'єкцій на основі амінокислот ("Аргініну гідрохлорид 21,07 %" , "Глутаргін® "
4 % та 40 %)

208

4.3.2. Технологічний процес отримання|здобуття| розчинів на основі амінокислот для інфузій ("Тівортін®", "Глутарсол®")

210

4.4. Обгрунтування способу отримання| оральної| лікарської| форми| на основі| аргініну і кислоти аспарагінової|

210

4.4.1. Розрахунок ступеня| дисоціації| кислоти| аспарагінової| в|біля| залежності| від| рН| середовища|

210

4.4.2. Розрахунок кількості| амінокислот| для отримання| солі| аргініну| аспарагінату|

211

4.4.3. Дослідження впливу температури на процес солеутворення| аргініну аспарагінату|

212

4.4.4. Вібір допоміжних| речовин| для корекції| смаку і запаху

213

4.4.5. Вибір консерванту та вивчення його антимікробної ефективності

221

4.4.6. Дослідження впливу| первинного| пакування| на показники| якості| розчину| аргініну| аспарагінату|

225

4.4.7. Технологічний процес отримання|здобуття| орального розчину "Тівортін® аспартат" |

226

Висновки

230

РОЗДІЛ 5. ТЕОРЕТИЧНЕ ТА ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБГРУНТУВАННЯ СКЛАДУ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ НА ОСНОВІ КАЛІЮ ТА МАГНІЮ АСПАРАГІНАТІВ|, АРГІНІНУ|, КИСЛОТ АСПАРАГІНОВОЇ ТА| БУРШТИНОВОЇ|Бурштин|

232

5.1. Розробка складу Кардіоаргініну, розчину для |здобуття| ін'єкцій і сиропу |

232

5.1.1. Обгрунтування складу лікарського засобу "Кардіоаргінін" у вигляді розчину для ін'єкцій і сиропу

232

5.1.2.Розрахунок кількості вихідних|вихідних| агентів для одержання|здобуття| солей|соль|

236

5.2. Вибір оптимального значення рН| розчинів

240

5.3. Вивчення впливу часового і температурного режимів на одержання діючих|здобуття| речовин лікарського засобу "Кардіоаргінін"

244

5.4. Вивчення технологічних параметрів приготування розчину Кардіоаргініну для ін'єкцій

245

5.4.1. Вивчення порядку|ладу| введення|вступу| компонентів в розчин Кардіоаргініну для ін'єкцій

246

5.4.2. Вибір оптимального фільтруючого матеріалу для очищення розчину Кардіоаргініну для ін'єкцій

252

5.4.3. Дослідження і вибір режиму стерилізації розчину Кардіоаргініну

254

5.4.4. Дослідження впливу первинного пакування на показники якості розчину Кардіоаргініну для ін'єкцій

255

5.4.5. Технологічний процес одержання|здобуття| лікарського засобу "Кардіоаргінін-Здоров'яÒ, розчин для ін'єкцій"

257

5.5. Вивчення технологічних параметрів приготування сиропу Кардіоаргініну

260

5.5.1. Вивчення порядку|ладу| введення|вступу| компонентів в сироп Кардіоаргініну

260

5.5.2. Вибір допоміжних речовин: антимікробних консервантів, коригентів| смаку і запаху

265

5.5.3. Вибір оптимального фільтруючого матеріалу для очищення сиропу Кардіоаргініну

272

5.5.4. Дослідження впливу первинного пакування на показники якості сиропу Кардіоаргініну

274

5.5.5. Технологічний процес одержання|здобуття| лікарського засобу "Кардіоаргінін-Здоров'яÒ, сироп"

276

Висновки

280

РОЗДІЛ 6. КОНТРОЛЬ МЕХАНІЧНИХ ВКЛЮЧЕНЬ В ПАРЕНТЕРАЛЬНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБАХ

282

6.1. Підготовка зразків для проведення контролю механічних включень в парентеральних лікарських засобах

284

6.2. Дослідження зразків лікарських засобів візуальним методом

288

6.3. Дослідження зразків лікарських засобів інструментальним фотометричним методом.

294

6.4. Дослідження зразків лікарських засобів інструментальним мембранно-мікроскопічним методом.

300

Висновки

305

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

306

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

308

ДОДАТКИ

335

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АНД аналітична нормативна документація
АК- кислота аспарагінова
АТФ аденозинтрифосфорна кислота
ГК кислота глутамінов

bibliography

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
1. Вперше в Україні проведені систематичні наукові дослідження з питань стандартизації розробки технології виробництва парентеральних та рідких оральних ЛЗ на основі солей амінокислот, на підставі яких запропоновані науково обґрунтовані методичні підходи до розробки складів та технологій виробництва цих препаратів.
2. Науково обґрунтовані й експериментально підтверджені критичні технологічні параметри, що забезпечують фізико-хімічну стабільність ЛЗ. Це дало можливість вперше одержувати солі амінокислот безпосередньо в реакторі з вихідних реагентів, минаючи стадію отримання відповідних чистих субстанцій.
3. На основі теоретичних експериментальних досліджень розроблені і стандартизовані склад і технологія наступних ЛЗ на основі солей амінокислот:
- калієвої та магнієвої солей кислоти глутамінової ЛЗ "Глутакам ®", розчин для ін´єкцій;
- калієвої та магнієвої солей кислоти аспарагінової та тауріну ЛЗ "Таурікам ®", розчин для інфузій;
- аргініну гідрохлориду ЛЗ "Аргініну гідрохлорид, концентрат для інфузій"; "Тівортін"®,4,2 % розчин для інфузій;
- аргініну глутамінату ЛЗ "Глутаргін ®", 4 % розчин для ін´єкцій та 40 % концентрат для інфузій, інфузійного розчину "Глутарсол ®";
- аргініну аспарагінату ЛЗ "Тівортін ® аспартат", оральний розчин;
- калієвої та магнієвої солей кислоти аспарагінової, аргініну аспарагінату та діаргініну сукцинату - ЛЗ "Кадіоаргінін-Здоров´я ®", розчин для ін´єкцій та сироп.
4. На основі фізико-хімічних та фармакологічних властивостей сульфоамінокислоти (таурину), вперше запропоновано її застосування в якості діючої речовини в комбінованому ЛЗ на основі солей калію і магнію аспарагінатів, а в якості допоміжної речовини - для одержання стабільного 10 % розчину кальцію глюконату.
5. Теоретично обґрунтовані й експериментально підтверджені показники якості, які стандартизовані в аналітичній та технологічній документації на розроблені ЛЗ, з урахуванням апаратурно-технологічного устаткування конкретного виробництва.
6. Систематично досліджені і обґрунтовані основні критичні точки та параметри технологічного процесу отримання рідких препаратів на основі амінокислот.
7. Експериментально доведена фізико-хімічна, фармако-технологічна та мікробіологічна стабільність розроблених парентеральних та оральних рідких ЛЗ протягом двох років при зберіганні їх в різних видах первинного пакування.
8. Вперше в Україні нами проведений контроль невидимих механічних включень в парентеральних лікарських засобах мембранно-мікроскопічним та фотометричним методами, що дозволило включити одержані результати в проект нового нормативного документу.
9. За результатами проведених досліджень вперше розроблена і стандартизована промислова технологія 9 оригінальних ЛЗ на основі амінокислот для парентерального та орального застосування. Технологія їхнього виробництва впроваджена на ВАТ "Фармак" (м. Київ), ТОВ "Юрія-фарм" (м. Черкаси), ТОВ ФК "Здоров’я" (м. Харків), ПК "ЧПК-Фарма" (м. Черкаси), ВАТ "Новосибхім-фарм" (РФ, м. Новосибірськ).
10. Оригінальність складу і технології виробництва ЛЗ захищені патентами України та Російської Федерації.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ
1. Аминокислоты и их производные в биологии и медицине: Материалы II междунар. науч. конф., 10 - 12 окт. 2001 г., Гродно. / под общ. ред. Л.И. Нефёдова. Гродно: ГрГУ, 2001. 124 с.
2. Аргинин в медицинской практике (Обзор литературы) / Ю.М. Степанов, И.Н. Кононов, А.И. Журбина, А.Ю. Филиппова // Сучас. гастроентерологія. 2005. № 4. С. 121-127.
3. L-аргинин эндогенный источник оксида азота в тканях животных in vivo / А.Ф. Ванин, Л.Н. Кубрина, И.В. Маленкова, П.И. Мордвинцев // Биохимия. 1991. Т. 56, вып. 5. С. 935-939.
4. Аминокислоты в медицине / Западнюк В.И., Купраш Л.П., Заика М.У., Безверхая И.С. Киев: Здоров’я, 1982. 200 с.
5. Основы биохимии: в 3-х томах. Т.2: Пер. с англ. / перевод В.П. Скулачева, Э.И. Будовского, Л.М. Гинодмана, под ред. Ю.А. Овчинникова. М.: Мир, 1981. 617 с.
6. Березов Т.Т. Биологическая химия / Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф.; под ред. С.С. Дебова. М.: Медицина, 1990. 528 с.
7. Меркулова Ю.В. Влияние глутамата аргинина на функциональное состояние печени при хроническом токсическом гепатите / Меркулова Ю.В., Чайка Л.А. // Фармаком. 1998. №5. С.34-39.
8. Шугалей В.С. Регуляция аргинином активности цитохрома Р450 и перекисного окисления липидов в печени и семенниках крыс при гипоксии / Шугалей В.С., Ананян А.А. // Вопр. мед. хим. 1991. № 4. С. 51-54.
9. Douglas Wilmore. Enteral and Parenteral Arginine Supplementation to Improve Medical Outcomes in Hospitalized Patients // Jorn. Nutr. 2004. Vol. 134. P. 2863-2867.
10. Appleton Jeremy. Arginine: clinical potential of a semi-essential amino acid. Arginine // Altern Med. Rev. 2002. Vol. 7. P.512-522.
11. Boger R.H. The clinical pharmacology of L-Arginine / Boger R.H., Bode-Boger S.M. // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001. Vol. 41. P. 79-99.
12. Задионченко В.С. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. // Рус. мед. журн. 2002. Т. 10, № 1. C. 11.
13. Gokce N. L-arginine and hypertension // Jorn. Nutr. 2004. Vol. 134. P. 2807-2811.
14. Hare J.M. Role of nitric oxide in the regulation of myocardial function / Hare J.M., Colucci W.S. // Prog Cardiovasc Dis. 1995. Vol. 38. P.155-166.
15. Endothelium-dependent vasodilation is independent of the plasma L-arginine/ADMA ratio in men with stable angina: lack of effect of oral L-arginine on endothelial function, oxidative stress and exercise performance / Walker H.A., McGing E., Fisher I. et al. // Jorn. Amer. Coll Cardiol. 2001. Vol. 38. P. 499-505.
16. Functional Interplay between Angiotenzin II and nitric oxide: cyclic GMP as a Key Mediator / Yan C., Kim D., Aizawa T. et al. // Arteriscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003. Vol. 23, N 1. P. 26-36.
17. Oral arginine improves endothelial function in healthy individuals older than 70 years / Bode-Boger S.M., Muke J., Surdacki et al. // Med. 2003. N 8. P. 77-81.
18. L-arginine reduces heart rate and improves hemodynamics in severe congestive heart failure / Bocchi E.A., Vilelle de Moraes A.V., Esteves-Filho A. et al. // Clin. Cardiol. 2000. Vol.23, N 3. P. 205-210.
19. Граник В.Г. Метаболизм L-аргинина // Хим.-фарм. журн. 2003. № 3. С. 3-20.
20. Andersen J.L. Volume expansion during NOS substrate donation with L-arginine: regulatory offsetting of renal response? / Andersen J.L., Sandgaard N.C., Bie P. // Amer. Jorn. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 2002. Vol. 282, N 4. P. R1149-R1155.
21. Вплив кораргіну на функцію ендотелію у пацієнтів з ішемічною хворобою серця / Лутай М.І., Слободський В.С., Берестовенко О.І., Моісеєнко О.І. // Український кардіологічний журн. 2005. № 5. С.39-42.
22. Влияние L аргинина на агрегацию тромбоцитов, функцию эндотелия и толерантность к физической нагрузке у пациентов со стабильной стенокардией напряжения / Созыкин А.В., Ноева Е.А., Балахонова Т.В. и др. // Тер. архив. 2000. № 8. С. 24-27.
23. Correction of endothelial dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolaemic patients by L-arginine / Drexler H., Zeiher A.M., Meinzer K., Just H. // Lancet. 1991. Vol. 338. P. 15461550.
24. Correction of endothelial dysfunction in chronic heart failure: additional effects of exercise training and oral L-arginine supplementation / Hambreht R., Hilbrich L., Erbs S. et al. // Jorn. Amer. Coll. Cardiol. 2000. Vol. 35, N 3. P. 706-713.
25. Watanabe G. Effects of oral administration of L-arginine on renal function in patient with heart failure / Watanabe G., Tomiyma H., Doba N. // Jorn. Hypertens. 200. Vol. 18, N 2. P. 229-234.
26. Arginine / Tapiero H., Mathe G., Couvreur P., Tew K.D // Biomed. Pharmacother. 2002. Vol. 9, N 56. P. 439-445.
27. Bode-Böger S.M. Effect of L-arginine supplementation on NO production in man // European Journ. of Clinical Pharmacology. 2006. Vol. 62, Supplement 13. P.91 - 99
28. L-arginine induces nitric oxide-dependent vasodilation in patients with critical limb ischemia. A randomized, controlled study / Bode-Boger S.M., Boger R.H., Alfke H. et al. // Circulation. 1996. Vol. 93. P. 8590.
29. L-arginine-induced vasodilation in healthy humans: pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship / Bode-Boger S.M., Boger R.H., Galland A. et al. // Br. Jorn. Clin. Pharmacol. 1998. Vol. 46. P.489497.
30. Dose-related effect of intravenous L-arginine on muscular blood flow of the calf in patients with peripheral vascular disease: a positron emission tomography study / Schellong S.M., Boger R.H., Burchert W. et al. // Clin. Sci. 1997. Vol. 93. P.159165.
31. L-arginine infusion decreases peripheral arterial resistance and inhibits platelet aggregation in healthy subjects / Bode-Boger S.M., Boger R.H., Creutzig A. et al. // Clin. Sci. 1994. Vol. 87. P.303310.
32. L-arginine improves endothelium-dependent vasodilation in hypercholesterolemic humans / Creager M.A., Gallagher S.J., Girerd X.J. et al. // Jorn. Clin. Invest. 1992. Vol. 90. P. 12481253.
33. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia / Boger R.H., Bode-Boger S.M., Szuba A. et al. // Circulation. 1998. Vol. 98. P. 18421847.
34. Restoring vascular nitric oxide formation by L-arginine improves the symptoms of intermittent claudication in patients with peripheral arterial occlusive disease / Boger R.H., Bode-Boger S.M., Thiele W. et al. // Jorn. Amer. Coll Cardiol. 1998. Vol. 32. P. 13361344.
35. Differential systemic and pulmonary hemodynamic effects of L-arginine in patients with coronary artery disease or primary pulmonary hypertension / Boger R.H., Mugge A., Bode-Boger S.M. et al. // Int. Jorn. Clin. Pharmacol. Ther. 1998. Vol. 34. P. 323328.
36. Cheng J.W. Larginine in the management of cardiovascular diseases / Cheng J.W., Baldwin S.N., Balwin S.N. // The annals of pharmacotherapy. 2001. Vol.35, № 6. P.755-764.
37. L-arginine reduces lipid peroxidation in patients with diabetes mellitus / Lubec B., Hayn M., Kitzmuller E. et al. // Free Rad. Biol. Med. 1997. Vol. 22. P.355-357.
38. Short-term oral administration of L-arginine improves hemodynamics and exercise capacity in patients with precapillary pulmonary hypertension / Nagaya N., Uematsu M., Oya H. et al. // Amer. Jorn. Respir Crit Care Med. 2001. Vol.163, № 4. Р. 887-891.
39. Милютина Н.П. Антирадикальный и антиоксидантный эффект аргинина и его влияние на активность перекисного окисления липидов при гипоксии / Милютина Н.П., Ананян А.А., Шугалей В.С. // Бюл. эксп. биол. и мед. 1990. Т.60, №3. С.263-265.
40. Sinclair S. Male infertility: Nutritional and environmental considerations // Altern. Med. Rev. 2000. Vol. 5. P. 28-38.
41. Self and Guoyao Wu. Dietary L-Arginine Supplementation Enhances Endothelial Nitric Oxide Synthesis in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats / Ripla Kohli, Cynthia J. Meininger, Tony E. Haynes et al. // Jorn. Nutr. 2004. Vol.134. P.600-608.
42. Long-term oral L-arginine administration improves peripheral and hepatic insulin sensitivity in type 2 diabetic patients / Piatti P.M., Monti L.D., Valsecchi G. et al. // Diabetes Care. 2001. Vol. 24. P.875-880.
43. Метаболизм L-аргинина у больных сахарным диабетом с диабетической полинейропатией и язвенными дефектами стоп / Бондаренко О. Н., Галстян Г. Р., Кузнецова Т. В. и др. // Проблемы эндокринологии. 2004. № 1. С. 3-9.
44. Wu G. Arginine nutrition and cardiovascular function / Wu G., Meininger C.J. // Jorn. Nutr. 2000. Vol. 130. P. 2626-2629.
45. Natural cytotoxicity in breast cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy: effects of L-arginine supplementation / Brittenden J., Heys S.D., Ross J. et al. // Eur. Jorn. Surg Oncol. 1994. Vol. 20. P. 467-472.
46. A pilot study of the safety and efficacy of supplemental arginine to enhance immune function in persons with HIV/AIDS / Swanson B., Keithley J.K., Zeller J.M., Sha B.E. // Nutrition. 2002. Vol. 18. P. 688-690.
47. Role of L-arginine, a substrate for nitric oxide-synthase, in gastroprotection and ulcer healing / Brzozowski T., Konturek S.J., Sliwowski Z., et al. // Jorn. Gastroenterol. 1997. Vol. 32. P.442-452.
48. Ohtsuka Y. Effect of oral administration of L-arginine on senile dementia / Ohtsuka Y., Nakaya J. // Amer. Jorn. Med. 2000. Vol. 1. P. 108:439.
49. Orchard C.H. Acidosis and arrhythmias in cardiac muscle / Orchard C.H., Cingolani H.E. // Cardiovasc Res. 1994. Vol. 28. P. 13121319.
50. Rote liste. Frankfurt/Main: Verlag, 2007. 559 s.
51. Справочник лекарственных средств / под. ред. Воробьева П.А. М.: Ньюдиамед, 2006. 667 с.
52. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств / Гл. ред. Г.Л. Вышковский. М.: Медицина, 2006. 1392 с.
53. Инфузионная терапия и клиническое питание / Под ред. проф. Г.Н. Хлябича. Франкфурт-на-Майне, ФРГ: ОЙРО-КОНЦЕПТ, 1992. 795 с.
54. Пат. 10855 UА, МПК A61K31/00. Лікарський засіб кардіологічної дії "Аргімаг сироп" / Лутай М.І. (UА), Слободський В.А. (UА), Гождзінський С.М. (UА). № u200508339; заявл. 26.08.2005; опубл. 15.11.2005. 4 с.
55. Дубовик В.В. Сравнительная кардиопротекторная эффективность аргинина гидрохлорида и аргинина сукцината при ишемическо-реперфузионном повреждении миокарда у крыс / Дубовик В.В., Жданов А.А., Романовский Д.И. // Белорус. мед. журн. 2005. № 4 (14).
56. Пат. 4320146 US, МПК C07C 59/00, C07C 59/185, A61K 031/22, A61K 031/195. Treatment of hepatic and renal disorders with ornithine and arginine salts of branched chain keto acids / Walser Mackenzie (US), The Johns Hopkins University (US). № 193516; заявл. 02.10.1980; опубл. 16.03.1982. 6c.
57. Пат. 1045060 GB, МПК B01J47/00; B01J47/00. Method of manufacture of arginine aspartate / Mundipharma S A (CH). № 19650039404; заявл. 15.09.1965; опубл. 05.10.1966. 2 c.
58. Пат. 5019558 US, МПК A61K31/195; A61K31/185; A61K37/00; A61K31/33. Method for treating memory disturbances using arginine aspartate / Cehovic Georges (FR), Panconi Emmanuel (FR). № 191391; заявл. 09.05.1988; опубл. 28.05.1991. 3 c.
59. Заявка 20040014693 US, МПК A61K 031/704; A61K 031/198; A61K 031/337 . Use of arginine in the preparation of a medicament for the prevention and treatment of the side effects associated with the intravenous administration of pharmaceuticals / Muggetti Lorena (IT). заявл. 14.07.2003; опубл. 22.01.2004. 9c.
60. Пат. 5311 ЕА, МПК A61K31/565, A61K31/66, A61K9/08, A61P35/00, A61K 47/18. Препараты эстрамустина фосфата и основных аминокислот для парентерального применения / Муджетти Лорена (IT), Коломбо Паоло (IT), Мартини Алессандро (IT), Буцци Джованни (IT); Фармация Италия С.П.А. (IT). № 200200368; заявл. 13.09.2000; опубл. 30.12.2004. 8 c.
61. Пат. 3458 ЕА, МПК A61K 38/05, 31/541, 31/5355, 31/496, 31/422 ; A61P 31/04. Усиление активности оксазолидиноновых антибактериальных агентов в результате применения производных аргинина / Бохэнон Майкл Джон (US); Фармация энд апджон компани (US). № 200001197; заявл. 23.04.2001; опубл. 26.06.2003. 6 c.
62. Пат. 2219925 RU, МПК A61K31/198, A61K38/13, A23L1/305, A61P13/12. Аминокислотные композиции и их применение при иммунодепрессии / Шнайдер Хайнц (CH), Тёрман Роналд (US); Новартис Нутрицион АГ (CH). № 99103692/15; заявл. 29.07.1997; опубл. 27.12.2003. 31 c.
63. Пат. 1709235 CN, МПК A61K31/198; A61K31/185. Acetic arginine injection liquid and its manufacturing method / Wang Lanzhou (CN). № 200510057098; заявл. 01.06.2005; опубл. 21.12.2005. 14 c.
64. Пат. 5767312 US, МПК C07C 241/00. N.sup.G -monomethyl-L-arginine hydrochloride derivatives and their use in the treatment of septic shock / Hodson Harold Francis (GB); Glaxo Wellcome, Inc. (GB). № 862468; заявл. 23.05.97; опубл. 16.06.1998. 4 c.
65. Пат. 4420432 US, МПК A61K031/195. Crystalline salt of basic L-amino acid with L-malic acid and process for the preparation thereof / Chibata Ichiro (JP), Sumi Akihiko (JP), Ito Hiroshi (JP) et al.; Tanabe Seiyaku Co., Ltd. (JP). № 337320; заявл. 05.01.82; опубл. 13.12.1983. 11 c.
66. Пат. 4282313 JP, МПК A61K31/195; C07C279/14; A61K31/185; C07C279/00. Hypotensor / Kato Ryuichi (JP), Nakagi Toshio (JP), Saruta Yukio (JP) et al. № 19910045122; заявл. 11.03.1991; опубл. 07.10.1992. 4 c.
67. Пат. 10287562 JP, МПК A61K31/195; A61K38/00; A61K31/185; A61K38/00. Medicine for improving diarrheal symptom / Kimura Isami (JP), Kobayashi Hideyuki (JP); Hoechst Marion Roussel KK (JP). № 19970110469; заявл. 11.04.97; опубл. 27.10.1998. 4 c.
68. Заявка 2006008696 JP, МПК A61K31/47; A61J1/05; A61J1/06; A61K9/08; A61K47/10; A61K47/26; A61J1/05; A61J1/06; A61K9/08; A61K31/47; A61K47/10; A61K47/26. Pharmaceutical preparation containing arginine amides / Ozaki Kazuhiko (JP), Hiramiya Manami (JP); Mitsubishi Pharma corp (JP). № 20050208135; заявл. 19.07.2005; опубл. 12.01.2006. 22 c.
69. Пат. 6040900 JP, МПК A61K9/08; A61K31/195; A61K31/405; A61K31/415; A61P3/00; A61P35/00; A61K9/08; A61K31/185. Amino acid transfusion solution agent for cancer / Fujii Mitsuharu (JP), Sasamura Taizo (JP); Morishita Pharma (JP). № 19920215616; заявл. 20.07.1992; опубл. 15.02.1994. 6 c.
70. Arginine / Tapiero H., Mathe G., Couvreur P., Tew K.D. // Biomed. Pharmacother.- 2002. - Vol. 9, N. 56. P. 439-445.
71. Пат. 75030 UА, МПК A61K9/10, А61К38/00. Способ получения стабильных водных растворов препаратов / Быков В.А. (RU), Щербина Н.В. (RU), Верба И.Э. (UА). № а200511349; заявл. 30.11.2005; опубл. 15.03.2006. 16 c.
72. Пат. 2280441 RU, МПК A61K31/00. Применение биохимических веществ в композиции для предотвращения и лечения болезненных состояний, вызванных сокращением клеток гладких мышц в органах человека / Рат Маттиас (US). № 2001116855; заявл. 2001.06.15; опубл. 27.07.2006. 8 c.
73. Effect of L-arginine infusion on systemic and renal hemodynamics in hypertensive patients / Higashi Y., Oshima T., Ozono R. et al. // Amer. Jorn. Hypertens. 1999. Vol. 12. P. 815.
74. Shortterm pulmonary vasodilation with L-arginine in pulmonary hypertension / Mehta S., Stewart D.J., Langleben D., Levy R.D. // Circulation. 1995. Vol. 92. P. 15391545.
75. Заявка 20050053674 US, МПК A61K 035/78; A61K 033/04; A61K 033/06; A61K 033/34. Pharmaceutical composition and method for retardation of the progression of atherosclerosis / Niedzwiecki Aleksandra (CA), Rath Matthias (US), Ivanov Vadim (CA), Roomi Waheed (CA). заявл. 10.11.2003; опубл. 10.03.2005. 13 c.
76. Ковалев Г.В. Экспериментальное изучение психотропных эффектов аспарагиновой кислоты в возрастном аспекте / Ковалев Г.В., Сашин В.А. // Фармакол. и токсикол. 1990. № 1. С. 22-25.
77. Пат. 2141943 RU, МПК C07C229/24, A61K31/195. Динатриевая соль N-ацетил-L-аспарагиновой кислоты, обладающая антидепрессантной и ноотропной активностью / Петров В.И. (RU), Озеров А.А. (RU), Григорьев И.А. (RU); заявитель и патентообладатель НИИ фармакологии при Волгоградской медицинской академии (RU). № 98121525/04; заявл. 27.11.1998; опубл. 27.11.1999. 10 c.
78. Базарный В.В. К механизму иммунотропного эффекта аспарагиновой кислоты / Базарный В.В., Ястребов А.П. // Бюл. экспер. биол. и мед. 1990. № 1. С. 468-469.
79. Отроумова О.Д. Дизэлектролитные расстройства и сердечно-сосудистые заболевания. Дефицит магния в патогенезе артериальной гипертонии - новая мишень для терапии? / Отроумова О.Д., Шаркова Н.Е. // Рус. мед. журн. 2003. Т. 11, № 15. С. 856
80. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. 11-е изд., перераб. и доп. М.: АстраФармСервис, 2005. 1536 с.
81. Компендиум 1999/2000 лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: Морион, 1999. 1200 с.
82. Пат. 2229879 RU, МПК A61K31/185, A61K31/195, A61K31/197, A61K9/08, A61P3/00. Лекарственное средство "Аспаркам-L" для регуляции метаболических процессов и способ его получения / Синолицкий М.К. (RU), Воронин С.П. (RU), Дебабов В.Г. (RU) и др.; заявитель и патентообладатель Закрытое акционерное общество "Биоамид" (RU). № 2003105726/15; заявл. 28.02.2003; опубл. 10.06.2004. 7 с.
83. Пат. 14462 UA, МПК A61K31/195 Спосіб отримання ін’єкційного засобу Аспаркам”, що має антиаритмічну активність / Затула Є.І., Науменок Л.Г., Шевченко І.В. та ін. (UA); ДНЦЛЗ (UA). № 4674807; заявл. 05.04.1989; опубл. 25.04.1997, Бюл. N 2 4 с.
84. Кошелева Н.Г. Применение препаратов магния в акушерстве и гинекологии // Фарматека. 2004. № 6. С. 84.
85. Жураев С.О. Показатели электролитного обмена при хронической недостаточности кровообращения у лиц пожилого возраста / Жураев С.О., Хайдарова Г.Х., Ибадова Н.Р. // Тезисы докл. ХI Российского нац. конгресса "Человек и лекарство" 19-23 апреля. Москва, 2004. С. 521.
86. Кистень Н.А. Фармакологическое изучение некоторых органических солей калия и магния: Автореф. дис. канд. мед. наук. Караганда, 1972. 23 с.
87. Пат. 2226093 RU, МПК A61K9/08, A61K31/047, A61K31/133, A61K31/195, A61K33/14. Кардиоплегический раствор "Инфузол" / Писаренко О.И., Студнева И.М., Шульженко В.С. (RU); заявитель и патентообладатель Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения РФ (RU). № 2002129343/15; заявл. 05.11.2002; опубл. 27.03.2004. 8 с.
88. Пат. 7330583 JP, МПК A61K9/08; A61K31/195; A61K9/08; A61K31/185. Liquid preparation containing free glutamic acid / Ueda Yoshitsugu, Ishibashi Nobuhiro, Akaike Toshiyuki, Hasebe Masaharu (JP); Terumo corp (JP). № 19940121611; заявл. 03.06.1994; опубл. 19.12.1995. 7 c.
89. Скакун Н.П. Клиническая фармакология гепатопротекторов / Скакун Н.П., Шманько В.В., Охримович Л.М. Тернополь, 1995. 272 с.
90. Бабак О.Я. Глутаргин фармакологическое действие и клиническое применение: Монография / О.Я. Бабак, В.М. Фролов, Н.В. Харченко; ак. мед. наук Украины, ин-т терапии им. Л.Т. Малой и др. Х.; Луганск: Єлтон-2, 2005. 455 с.
91. Пат. 2111746 RU, МПК A61K31/195, A61K9/08. Водный раствор, обладающий гепатопротекторным действием /Радкевич Л.А. (RU), Остапчук Н.В. (RU), Скачилова С.Я. (RU) и др.; заявитель и патентообладатель Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ (RU). № 96114426; заявл. 31.07.1996; опубл. 27.05.1998. 6 с.
92. Розенберг Е.Е. К вопросу применения глутаминовой кислоты для детоксикации сулемы в остром хроническом эксперименте / Розенберг Е.Е., Резина И.А. // Вопр. эксперим. и клин. терапии и проф. пром. интоксикаций. Свердловск, 1974. С.41-49.
93. Kulkarni Chanda. L-Glutamic acid and glutamine: Exciting molecules of clinical interest / Chanda Kulkarni, K. Kulkarni, B. Hamsa. // Indian Journ. of Pharmacology. 2005. Vol. 5-6. P. 14-19.
94. Заяв. 20040097426 US, МПК A61K 038/04; A61K 031/715; A61K 031/20. Dipeptides for prevention of muscle breakdown and microbial infection / Neu Josef (US). заявл. 10.11.2003; опубл. 20.05.2004. 6 с.
95. Нефедов Л.И. Таурин (биохимия, фармакология и медицинское применение). Минск., 1999. 145 с.
96. Нефёдов Л.И. Механизмы реализации кардиопротекторного действия таурина: влияние на формирование фонда свободных аминокислот и их производных в миокарде / Нефёдов Л.И., Климович И.И., Смирнов В.Ю. //Хирургия аорты и её ветвей: Тез. II республ. конф. сердечно-сосудистых хирургов 21-22 ноября. Минск, 1996. С.78-79.
97.&n