Стучевская Фатима Рамазановна. Острая иммуноопосредованная полирадикулоневропатия - синдром Гийена - Барре (клиника, диагностика, патогенез и лечение)

brief description

Стучевская Фатима Рамазановна. Острая иммуноопосредованная полирадикулоневропатия - синдром Гийена - Барре (клиника, диагностика, патогенез и лечение) : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.13 / Стучевская Фатима Рамазановна; [Место защиты: Санкт-Петербургский государственный медицинский университет].- Санкт-Петербург, 2002.- 226 с.: ил.

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ ИМ. АКАД. И.П. ПАВЛОВА

04.2.00 2 10537
СТУЧЕВСКАЯ
Фатима Рамазановна
ОСТРАЯ ИММУНООПОСРЕДОВАННАЯ
ПОЛИРАДИКУЛОНЕВРОПАТИЯ-СИНДРОМ ГИЙЕНА-БАРРЕ
(КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ПАТОГЕНЕЗ И ЛЕЧЕНИЕ)
14.0. 13 - нервные болезни
Диссертация
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор В.М. Казаков
Санкт-Петербург
2002
СОДЕРЖАНИЕ
Перечень сохранений... .... ............... ...... .... S
ВВЕДЕНИЕ 6
Глава 1. Обзор литературы................................................................................. 12
1.1. Острая воспалительная демиелиниэирующая полирадикулоневро-
патия(ОВДП) 16
1.2. Острая аксональная полиневропатия 21
1.3. Частота встречаемости отдельных клинических признаков при
синдроме Гийена-Барре 22
1.4. Летальность при синдроме Г и йена-Барре 25
1.5. Атипичные варианты синдрома Гийена-Барре 27
1.6. Дифференциальный диагноз 31
1.7. Лечение 31
1.7.1. Плазмаферез 31
1.7.2. Человеческий иммуноглобулин G для внутривенного введения 34
1.7.3. Кортикостероиды 38
1.7.4. Перспективные направления патогенетической терапии син¬дрома Г ийена-Барре 40
1.7.5. Алгоритм выбора оптимальной терапии 42
Глава 2. Общая характеристика больных и методики исследования 43
2.1. Характеристика больных 43
2.2. Методики исследования 43
2.2.1. Клинические методики 43
2.2.1.1. Оценка мышечной силы 43
2.2.1.2. Оценка двигательной активности по функциональной шка¬ле 44
2.2.1.3. Количественная оценка болевого синдрома 45
з
2.2.2. Электрофизиологические методики 45
2.2.2.1. Исследования скорости проведения импульса по перифе-рическим нервам и латенции F-волны 45
2.2.2.2. Игольчатая электромиография 47
2.2.3. Лабораторные методики 48
2.2.3.1. Проточная цитофлюорометрия для определения оксида-
тивного взрыва нейтрофилов периферической крови 48
2.2.3.2. Определение концентрации провоспалительных (IL-8, IFN-
а, IFN-y) и антивоспалительного цитокинов (IL-IRa) 49
2.2.3.3. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) для определения
фрагментов вирусной и бактериальной ДНК 50
2.2.4. Методика введения человеческого иммуноглобулина G 50
2.2.5. Методы статистической обработки полученных данных 51
Глава 3. Результаты исследования 53
3.1. Клиника синдрома Гийена-Барре 53
3.1.1. Клинико-электрофизиологические особенности 53
3.1.2. Предшествующие факторы (инфекционные и неинфекционные)... 73
3.1.3. Дифференциальный диагноз 89
3.2. Патогенез 106
3.2.1. Оксидативный (или респираторный) взрыв нейтрофилов пери-ферической крови 106
3.2.2. Цитокины 122
3.3. Лечение 135
4. Обсуждение 157
4.1. Клиника 157
4.2. Патогенез 170
4.3. Лечение 177
Выводы 183
Рекомендации дли аиедрении в практику........................ ... 186
Список литературы............................................. 188
Приложение................................................................ 227
ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ
ОВДП - острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия
ОМДН - острая моторная демиелинизирующая невропатия
ОМАН - острая моторная аксональная невропатия
ОМСАН - острая моторно-сенсорная невропатия
СМФ - синдром Миллера Фишера
СГБ - синдром Гийена-Барре
ЭМГ - электромиография
ДЛ - дистальная латенция
СПДМ - суммарный потенциал действия мышцы
СПДН - суммарный потенциал действия нерва
СПИэфф - скорость проведения импульса по двигательным волокнам перифериче¬ских нервов
СПИафф - скорость проведения импульса по чувствительным волокнам
периферических нервов
ФШ - функциональная шкала
МРС - 6-й балльная шкала оценки мышечной силы
IVIg - человеческий иммуноглобулин G для внутривенного введения
ПФ - плазмаферез
CMV - цитомегаловирус
МР - микоплазма пневмония
HSV 1,2 - вирусы простого герпеса 1,2 типов
EBV - Эпштейн-Барр вирус
ЦСЖ - цереброспинальная жидкость
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы.
В 90 годы XX столетия была создана новая концепция синдрома Гийена- Барре (СГБ), которая рассматривает его как гетерогенное иммуноопосредован¬ное заболевание, включающее как типичные, так и атипичные варианты (McKhann G.M. et al., 1991, 1993, Hahn A.F. et al., 1993, Hu R.A., Rees J.H., 1994, Ho T.W. et al., 1995, 1999, Rees J.H. et al., 1995, Sobue G. et al., 1997, Bosch E.P., 1998, Van der Meche et al., 2001). Этот клинический полиморфизм затрудняет раннее распознавание болезни и своевременное назначение патогенетического лечения (Gorson К.С., Ropper А.Н., 2001).
В последние годы были разработаны электрофизиологические критерии для диагностики СГБ (Asbury А.К., Comblath D.R., 1990, Bromberg М.В., 1991, Van der Meche, 1995). Однако требует уточнения наличие взаимосвязи между обна¬руженными электрофизиологическими изменениями в периферической нервной системе и формированием различных клинических вариантов.
Известно, что некоторые инфекционные возбудители специфически связа¬ны с развитием аксональной или демиелинизирующей полиневропатии (Rees
J.H. et al., 1995, Irie S et al., 1996, Visser L.H., 1996, Jacobs B.C. et al., 1997, 1998, Mori M. et al., 2000, Vittorio G., 2001). Вопрос о роли предшествующих факторов (инфекционных и неинфекционных) для течения и формирования отдельных клинико-иммунологических вариантов СГБ изучен недостаточно.
В последние годы описан большой спектр аутоантител к белкам перифери¬ческого миелина и ганглиозидам миелиновой оболочки и аксональной мембраны периферических нервов (Richard Н. et al., 1990, Koski C.L., 1990, 1994, Giovan- noni G et al., 1996, Kusunoki S., 1998). Уточняются механизмы, приводящие к по¬вреждению периферического нерва. Изучается роль в этом процессе провоспа¬лительных (IL-1, IL-2,1L-6, IFN-a, IFN-y, TNF-a) и антивоспалительных цитоки¬нов (IL-10, IL-13, TGF-f), IL-IRa), матриксных металлопротеиназ и неспецифи¬ческих факторов воспаления (Dinarello С.А., 1995, Sharief М.К. et al., 1997, Sivieri S et al., 1997, Hohnoki К et al., 1998, Zhu J et al., 1998, Putzu G.A et al., 2000, Press R et al., 2001).
Проведённые рандомизированные исследования показали высокую эффек-тивность применения иммуноглобулина G (Van der Meche 1992, Plasma Ex- change/Sandoglobin Guillain-Barre Syndrome Trial Group, 1997, Dalakas M.C., 1997, 1999, Wollinsky K.H. et al., 2001). В нашей стране лечение СГБ высокими дозами отечественного иммуноглобулина G не проводили. Отдельные механиз¬мы терапевтического действия иммуноглобулина G, такие как изменения синте¬за провоспалительных цитокинов изучены недостаточно (Aukrust Р et al., 1994, 1999, Menezes М.С. et al., 1997, Tekgul H. et al., 1998, Sewell W.A. et al., 1999, Sharief M.K. et al., 1999, Van dre Meche et al., 2000).
Процент запоздалой диагностики заболевания остаётся достаточно высо¬ким, а неоднозначность патогенетических механизмов затрудняет выбор адек¬ватной терапии. Летальность при СГБ составляет 5-10% и ряд больных (16 %) имеют тяжёлые остаточные проявления заболевания, ограничивающие их меди¬цинскую и социальную реабилитацию.
Всё сказанное оправдывает проведение дальнейших исследований, наце¬ленных на уточнение клинических особенностей и патогенеза СГБ. Актуаль¬ность исследования определяется также подбором патогенетически обоснован¬ных способов лечения больных с СГБ.
Цель исследования
Выяснить клинико-электрофизиологические и патогенетические особенно¬сти синдрома Гийена-Барре с целью улучшения диагностики и своевременного назначения патогенетического лечения. Оценить эффективность применения высоких доз отечественного иммуноглобулина G у такой категории больных.
Задачи исследовании:
1. Изучить клиническую картину демиелинизирующих и аксональных вари¬антов синдрома Гийена-Барре на основании собственных наблюдений, исполь¬зуя современные международные критерии диагностики этого заболевания.
2. Описать электрофизиологические характеристики и провести клинико-электрофизиологические сопоставления различных вариантов синдрома Гийена- Барре.
3. Уточнить факторы (инфекционные и неинфекционные), предшествую¬щие развитию синдрома Гийена-Барре и влияние их на течение и формирование различных клинических фенотипов.
4. Исследовать функциональную активность нейтрофилов периферической крови и оценить их роль в воспалительном процессе у больных с синдромом Г ийена-Барре.
5. Определить роль активности провоспалительных и антивоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных с синдромом Гийена-Барре для течения заболевания.
6. Оценить эффективность применения высоких доз отечественного имму-ноглобулина G для внутривенного введения у больных с синдромом Гийена- Барре на основании клинических данных, динамики изменений уровня провос¬палительных и антивоспалительных цитокинов.
7. Сопоставить эффективность лечения отечественным иммуноглобулином G с другими патогенетическими методами терапии (плазмаферезом).
Научная новизна.
На основании комплексного клинико-электрофизиологического, биохими-ческого и иммунологического исследования изучены особенности клинических проявлений синдрома Гийена-Барре, подтверждено существование клинических и электрофизиологических вариантов заболевания. При каждом варианте уточ¬нены клинические и электрофизиологические особенности, а также изменение состава ликвора, которые необходимо учитывать для своевременной диагности¬ки заболевания.
Уточнено значение предшествующих факторов, в частности вирусной ин¬фекции, в формировании различных вариантов синдрома Гийена-Барре.
С новых позиций изучен патогенез синдрома Г ийена-Барре: уточнена роль провоспапительных и антивоспалительных цитокинов и характер изменений функциональной активности нейтрофилов в сыворотке крови на разных фазах заболевания.
Впервые применено патогенетическое лечение СГБ высокими дозами оте-чественного иммуноглобулина G для внутривенного введения и доказана эффек-тивность такого лечения.
Показано модулирующее влияние отечественного иммуноглобулина G для внутривенного введения на уровень провоспалительных и антивоспалительных цитокинов периферической крови при синдроме Г ийена-Барре.
Теоретическая и практическая значимость работы.
Углублены и расширены представления о роли провоспалительных (IL-8, IFN-a, IFN-y) и антивоспалительного (IL-IRa) цитокинов в патогенезе заболева¬ния, что может быть использовано для обоснования цитокиновой иммуномоду¬лирующей терапии. Показано снижение функционального резерва нейтрофилов периферической крови продуцировать супероксидные радикалы, что может ука¬зывать на наличие воспалительных изменений в периферической нервной сис¬теме при СГБ. Обоснованы направления патогенетического лечения СГБ.
Практическое значение работы заключается в выявлении клинико-электрофизиологической гетерогенности СГБ. Это заболевание включает как демиелинизирующие, так и аксональные варианты с различными типичными и атипичными субтипами. Необходимость выделения демиелинизирующих и ак-сональных вариантов СГБ обоснована различиями тяжести, течения, прогноза заболевания и особенностями патогенетического лечения. Разработанные кли-
ь
нические и электрофизиологические критерии могут быть использованы для ранней диагностики и дифференциации СГБ. Электрофизиологические критерии являются наиболее значимыми, чем клинические, для разграничения демиелини- зирующих и аксональных вариантов СГБ с их различными субтипами. Разрабо¬тано и обосновано лечение СГБ высокими дозами отечественного иммуноглобу¬лина G.
Основные положения, выносимые нв защиту:
1. Синдром Гийена-Ьарре включает гетерогенную группу острых иммуно-опосредованных невропатий с монофазным течением и различными клиниче¬скими фенотипами.
2. Причиной клинической и электрофизиологической неоднородности син¬дрома Гийена-Барре могут являться различные предшествующие инфекционные факторы (вирусные и бактериальные).
3. Иммуноопосредованное поражение периферической нервной системы при СГБ сопровождается изменением функциональной активности нейтрофи¬лов, что может быть использовано для мониторирования течения выраженности воспалительных изменений в периферических нервах при СГБ.
4. Одним из патогенетических механизмов, приводящих к поражению пе-риферической нервной системы при СГБ является изменения баланса провоспа-лительных и антивоспалительных цитокинов.
5. Терапией выбора при СГБ является назначение высоких доз человеческо¬го иммуноглобулина G, который обладает отчётливым цитокиновым иммуномо-дулирующим действием.
Апробация работы и публикации.
Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на научных конференциях и симпозиумах: на научно-практической конференции врачей- неврологов Ленинградской области (СПб, 2000); на заседаниях ассоциациии неврологов С. Петербурга (2001); научно-практической конференции врачей- неврологов Пскова и Псковской области (Псков, 2001); на 3-ем Международном конгрессе Всемирного общества по изучению нервно-мышечных заболеваний (Неаполь, Италия, 1998) и на 24-ом и 25-ом Международных симпозиумах по мышечным болезням (Оксфорд, Англия, 1999, 2001).
По теме диссертации издана монография и опубликовано 14 научных работ.
Внедрение результатов в практику
Рекомендации по тактике ведения и лечения больных с синдромом Гийена- Барре внедрены в практическую работу городской многопрофильной больницы №2 С.-Петербурга, клиники неврологии и нейрохирургии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, отделений неврологии Ленинградской Областной клинической больницы, Александровской больницы С.-Петербурга, Псковской областной клинической больницы.
Полученные научные и практические данные об особенностях клиники, ди-агностики, патогенеза и лечения синдрома Гийена-Барре включены в лекции и практические занятия для студентов, клинических ординаторов, врачей и слуша¬телей курса постдипломного обучения кафедры неврологии и нейрохирургии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 238 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с характеристикой собственного мате¬риала и методов исследования, трёх глав с результатами собственных клиниче¬ских исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Дис¬сертация иллюстрирована 53 таблицами и 13 рисунками. Указатель литературы включает 365 источников, из них 37 работы отечественных и 328 зарубежных авторов. Приведено 6 клинических наблюдений.

bibliography

ВЫВОДЫ
1. Подтверждено существование демиелинизирующих и аксональных вари-антов и различных субтипов (острой воспалительной демиелинизирующей нев-ропатии, острой моторной демиелинизирующей невропатии, острой моторно-сенсорной аксональной невропатии, острой моторной аксональной невропатии) синдрома Гийена-Барре, что позволяет рассматривать это заболевание как фено-типически неоднородную группу иммуноопосредованных полиневропатий с острым монофазным течением.
2. Наиболее распространёнными субтипами синдрома Гийена-Барре явля¬ются острая воспалительная демиелинизирующая невропатия (73.3%) и острая моторно-сенсорная аксональная невропатия (16.6%). Для разграничения основ¬ных вариантов синдрома Гиена-Барре необходимо проведение ЭМГ исследова¬ний, так как по клиническим проявлениям и особенностям изменений белка в спинномозговой жидкости, демиелинизирующие и аксональные варианты раз¬личить невозможно.
3. Для ЭМГ диагностики демиелинизирующего варианта синдрома Гийена- Барре наряду с уменьшением амплитуды суммарного потенциала действия мышцы (80,8%) и скорости проведения импульса по эфферентным волокнам (77,5%) важным показателем является удлинение латенции (8,8%) или отсутст¬вие F-волны (43,4%) и наличие проксимального кондакционного блока (8,6%) по тестируемым нервам. Отсутствие F-волны позволяет предположить вовлечение мотонейронов спинного мозга при синдроме Г ийена-Барре.
4. Электрофизиологические паттерны, выявленные при демиелинизирую- щем и аксональном вариантах синдрома Гийена-Барре, не отражают быстроту течения и тяжесть заболевания, время появления отдельных симптомов, а также эффективность проводимого лечения.
5. Уровень белка был достоверно выше у больных со стремительным и тя-жёлым течением заболевания. Отсутствует достоверная корреляция между уровнем повышения белка в ликворе и вариантом, субтипом синдрома Гийена- Барре, а также с предшествующими заболеванию инфекционными факторами. У 23,4% больных уровень белка в спинномозговой жидкости оставался в пределах нормы. У этих больных увеличение латенции F-волны подтверждало поражение корешков спинного мозга.
6. В 60% случаев гастроинтестинальные нарушения предшествуют разви¬тию демиелинизирующих и аксональных вариантов синдрома Гийена-Барре. Имеется ассоциация отдельных форм вирусной инфекции с развитием опреде¬лённого субтипа синдрома Гийена-Барре: цитомегаловирусная инфекция сочета¬ется с тяжёлой сенсорно-моторной (демиелинизирующей и аксональной) поли¬невропатией с поражением черепных нервов; Эпштейн-Барр вирус-с тяжёлой демиелинизирующей полиневропатией, вирус герпеса 1 и 2 типов-с тяжёлой ак¬сональной полиневропатией.
7. Отмечается снижение функционального резерва нейтрофилов у больных с синдромом Гийена-Барре, что указывает на наличие текущего воспалительного процесса в периферической нервной системе, выраженность которого прямо пропорциональна тяжести заболевания и продолжительности периода стабили¬зации симтомов.
8. Наблюдается изменение баланса про- и антивоспалительных цитокинов в разные фазы заболевания. Так, фаза нарастания клинических симптомов при де- миелинизирующем и аксональном вариантах синдрома Гийена-Барре характери-зуется достоверным повышением концентрации провоспалительных (1L-8, IFN- а, IFN-y) и антивоспалительных (IL-IRa) цитокинов в соответствии с тяжестью болезни, тогда как в фазу регресса-отмечается снижение уровня провоспали¬тельных цитокинов и увеличение концентрации антивоспалительного цитокина.
9. Использование высоких доз отечественного иммуноглобулина G является эффективным для лечения больных с демиелинизирующим и аксональным вари-антами синдрома Гийена-Барре.
10. Установлены ранние и отсроченные клинические эффекты препарата. К ранним эффектам, возникающим к 6-7 дню от начала лечения, относятся нарас¬тание у больных суммарной мышечной силы. Отсроченные эффекты преп ата отмечаются через 2 недели после окончания лечения и проявляются в дальней¬шем увеличении суммарной мышечной силы и в повышении функционального класса пациентов на одну ступень.
11. Высокие дозы иммуноглобулина G обладают отчётливым модулирую¬щим действием на концентрацию про- и антивоспалительных цитокинов в раз¬ные фазы болезни. Это может быть использовано, наряду с динамикой измене¬ния суммарной мышечной силы, для объективной оценки эффективности лече¬ния больных синдромом Гийена-Барре иммуноглобулином G.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ
1. Синдром Гийена-Барре представляет собой клинически гетерогенную группу острых иммуноопосредованных демиелинизирующих и аксональных невропатий с монофазным течением. Дифференциальный диагноз между де- миелинизирующим и аксональным вариантами СГБ не может основываться только на клинических данных и требует обязательного проведения ком¬плексного электромиографического обследования.
2. Электромиографические показатели (ДЛ, амплитуда СПДМ, СПИ) плохо коррелируют с восстановлением мышечной силы и изменениями функционального класса больных в течении первогс месяца от начала забо¬левания, в связи с чем не могут быть рекомендованы для оценки прогноза те¬чения заболевания
3. Наличие предшествующей инфекции (CMV, EBV, HSV 1,2, МР) мо¬жет рассматриваться как один из неблагоприятных факторов для последую¬щего течения заболевания.
4. Измерение оксидативного взрыва нейтрофилов методом проточной цитофлюорометрии может использоваться для качественной и количествен ной характеристики текущего воспалительного процесса при СГБ.
5. Определение уровня провоспалительных (IL-8, IFN-a, IFN-y) и ані и воспалительного (IL-IRa) цитокинов может использоваться как маркёр вы-раженности иммуноопосредованного поражения периферической нервной системы.
6. Лечение человеческим иммуноглобулином G для внутривенного вве¬дения в дозе 0,4 г/кг массы тела ежедневно в течение пяти дней является те¬рапией выбора при СГБ. Лечение иммуноглобулином G по эффективности сопоставимо с терапией ПФ, но имеет ряд преимуществ: не требует специ- ального оборудования, может использоваться у пациентов с тяжелой вегета¬тивной дисфункцией и не имеет тяжёлых осложнений.