Захарова, Вера Юрьевна. Эффективность медикаментозных методов подготовки к родам при патологическом прелиминарном периоде

brief description

Захарова, Вера Юрьевна. Эффективность медикаментозных методов подготовки к родам при патологическом прелиминарном периоде : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.01.01 / Захарова Вера Юрьевна; [Место защиты: ГУ "Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии РАМН"].- Санкт-Петербург, 2011.- 160 с.: ил.

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ АКУШЕРСТВА И
ГИНЕКОЛОГИИ ИМЕНИ Д.О. ОТТА СЕВЕРО-ЗАПАДНОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
04201254229
ЗАХАРОВА Вера Юрьевна
На правах рукописи

ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ МЕТОДОВ ПОДГОТОВКИ К РОДАМ ПРИ ПАТОЛОГИЧЕСКОМ ПРЕЛИМИНАРНОМ ПЕРИОДЕ
14.01.01 - акушерство и гинекология 14.03.03 - патологическая физиология
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:
доктор медицинских наук Т.У. Кузьминых доктор медицинских наук, профессор Н.Г. Павлова
Санкт-Петербург 2011 
ОГЛАВЛЕНИЕ
ОГЛАВЛЕНИЕ 2
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5
ВВЕДЕНИЕ 7
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 13
1.1. Механизмы созревания шейки матки 14
1.2. Методы оценки степени зрелости шейки матки 21
1.3. Клинико-патогенетические особенности патологического прелиминарного периода 30
1.4. Современные представления о тактике ведения пациенток с ППП37
1.5. Применение антигестагенов с целью достижения готовности мягких родовых путей к родам 43
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 49
2.1. Обследованные группы женщин 49
2.2. Клинико - лабораторное обследование беременных 52
2.3. Кардиотокография 53
2.4. Ультразвуковая биометрия и эхография шейки матки 55
2.5. Допплерометрическое исследование кровотока в маточных артериях и их нисходящих ветвях 58
2.6. Определение степени зрелости шейки матки с помощью теста Ас1ип™РАБ1ТШ 59
2.7. Статистическая обработка полученных результатов 61
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН 62
3.1. Клиническая характеристика групп беременных с патологическим прелиминарным периодом 62
3.2. Течение настоящей беременности у пациенток, имевших патологический прелиминарный период 71 3.3. Клиническая характеристика беременных групп А и В 72
ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 75
4.1. Анализ течения патологического прелиминарного периода у обследованных женщин сравниваемых групп 75
4.1.1. Общая характеристика течения 111111 у пациенток, которым применяли различные методы подготовки к родам при ППП 75
4.1.2. Динамика созревания шейки матки на фоне проводимой терапии ППП у женщин сопоставляемых групп 79
4.1.3. Динамика показателей наружной кардиотокографии, проведенной у беременных сопоставляемых групп на фоне терапии 111111 86
4.2. Особенности течения родов и послеродового периода у пациенток основной группы и групп сравнения 97
4.3. Оценка функционального состояния плода в родах, родового травматизма у детей пациенток сопоставляемых групп 107
4.4. Результаты сравнительного анализа методов оценки степени зрелости шейки матки при доношенной беременности 110
4.4.1. Результаты ультразвуковой биометрии и эхографии шейки матки у беременных сопоставляемых групп 111
4.4.2. Результаты допплерометрического исследования кровотока в маточных артериях и их нисходящих ветвях у обследованных беременных 113
4.4.3. Результаты обследования пациенток А и В групп с помощью теста Actim™P ARTUS 114
4.4.4. Корреляционный анализ между параметрами зрелости шейки матки при доношенной беременности 115
4.4.5. Оценка временного интервала между определением готовности шейки матки к родам и родоразрешением 122
4.4.6. Определение прогностически значимых ультразвуковых параметров и построение модели для определения степени готовности
мягких родовых путей к родам 123
ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 126
ВЫВОДЫ 139
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 141
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 143
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
AIP - рецепторы к ретиноидам АР - рецепторы к андрогенам
АС ДМ - аномалии сократительной деятельности матки
ГР - рецепторы к глюкокортикоидам
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ДР - рецептор к диоксивитамину ДЗ
ДС - диагностическая специфичность теста
ДДП - детский церебральный паралич
ДЧ - диагностическая чувствительность теста
ДЭА - длительная эпидуральная анестезия
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИЛ-1 - интерлейкин-1
ИЛ-6 - интерлейкин-6
ИЛ-8 - интерлейкин-8
ИР - индекс резистентности
иРНК - информационная рибонуклеиновая кислота
КСК - кривые скорости кровотока
КТГ - кардиотокография
МКР - моторно-кардиальный рефлекс
МР - рецепторы к минералкортикоидам
НМК - нарушение мозгового кровообращения
НПВС - нестероидные противовоспалительные средства
ОПР - общая продолжительность родов
ОРЗ - острое респираторное заболевание
ШТ2а - простагландин F2a
ПГЕ2 - простагландин Е2
ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты ППП - патологический прелиминарный период
ПР - рецепторы к прогестинам
СДО - систоло-диастолическое отношение
TP - рецептор к трийодтиронину
УЕ - условная единица
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФНО-а - фактор некроза опухолей-а
ц-АМФ - циклический аденозинмонофосфат
ц-ГМФ - циклический гуанозинмоносфат
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭР - рецепторы к эстрогенам
CD 49 - молекула адгезии
CD 62 - молекула адгезии
FI - flow index, потоковый индекс
IGFBP-1 - insulin-like growth factor binding protein-1; протеин-1, связываю-щий инсулиноподобный фактор роста NO - оксид азота
TGF-ß - трансформирующий фактор роста-ß
VFI - vascularization flow index, васкуляризационно-потоковый индекс VI - vascularization index, индекс васкуляризации
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. Современное акушерство характеризует¬ся отчетливой тенденцией к увеличению числа женщин, имеющих ослож-ненное течение беременности и родов. Значительно возросла доля перво-родящих старшего возраста, увеличилась частота и тяжесть акушерских и экстрагенитальных заболеваний. Эти факторы являются предрасполагаю-щими к нарушению формирования родовой доминанты, отражающей сте-пень биологической готовности беременной к родам и, как следствие, к па-тологическому течению родового акта [36]. Клиническим проявлением на-рушения формирования родовой доминанты является патологический пре-лиминарный период (ППП), характеризующийся появлением при доно-шенном сроке беременности сократительной активности миометрия на фоне отсутствия достаточной готовности мягких родовых путей к родам [6]. На фоне длительных и непродуктивных сокращений матки наступают изменения психосоматического статуса беременной, а также истощение энергетических резервов миометрия, следствием чего является снижение компенсаторно-приспособительных возможностей плода.
По данным разных авторов ППП предшествует 10 - 30% всех родов, что, по-видимому, связано с неоднозначным пониманием его этиологии и патогенеза, а также многообразием клинических проявлений ППП. К тому же известно, что роды после предшествующего им ППП характеризуются высокой частотой акушерских осложнений, а именно, аномалий родовой деятельности, гипоксии плода и, как следствие, оперативного родоразре- шения [6, 37, 104]. В современной концепции лечения данной патологии основное место занимает традиционная токолитическая терапия (3- адреномиметиками. При этом, поскольку при 111111 схватки возникают на фоне незрелой шейки матки, с целью достижения готовности мягких родо-вых путей к родам в настоящее время предлагают применение простаглан- дина Е2, который активизирует синтез простагландина F2a, окситоцина, что является неблагоприятным при уже существующей сократительной актив-ности матки [4, 62].
В современной литературе имеется достаточное количество клини-ческих исследований, в которых авторы наблюдали положительный эф¬фект антигестагенов при их применении с целью подготовки шейки матки к родоразрешению по экстрагенитальным и акушерским показаниям, в том числе при наличии рубца на матке после кесарева сечения, а также для по-следующего родовозбуждения при перенашивании [22, 31, 51, 106]. При этом в доступной литературе отсутствуют клинические работы, посвящен-ные применению антигестагенов в комплексной терапии 111111, в патогене¬зе которого ключевое значение играет степень зрелости шейки матки, ко¬торая в настоящее время в клинической практике определяется субъектив¬но, преимущественно по шкале Bishop E.H.
Целью исследования явилось проведение сравнительной оценки эф-фективности различных методов подготовки мягких родовых путей при патологическом прелиминарном периоде и разработка объективных крите-риев оценки степени зрелости шейки матки.
В соответствии с указанной целью были поставлены следующие за-дачи:
1. Оценить динамику созревания шейки матки у беременных при пато-логическом прелиминарном периоде на фоне традиционной терапии, а также при использовании синтетических антигестагенов или про-стагландина Е2.
2. Изучить особенности сократительной активности матки у беремен¬ных при патологическом прелиминарном периоде на фоне традици¬онной терапии, лечении синтетическими антигестагенами или про- стагландином Е2.
3. Оценить течение и исходы родов у пациенток, имевших патологиче-ский прелиминарный период и получавших с целью достижения го-товности мягких родовых путей к родам традиционную терапию, ан- тигестагены или простагландин Е2.
4. Сопоставить эффективность ультразвукового и биохимического ме-тодов оценки степени зрелости шейки матки по отношению к тради-ционной её оценке по 15-балльной шкале Bishop Е.Н. с целью выяв-ления объективных количественных критериев зрелости шейки мат¬ки.
5. Разработать алгоритм объективной оценки степени зрелости шейки матки.
Научная новизна и теоретическая значимость работы Впервые проведена сравнительная оценка динамики созревания шейки матки и сократительной активности матки на фоне применения синтетических антигестагенов и простагландина Е2 при патологическом прелиминарном периоде. Показано, что при включении в схему терапии 111Ш синтетических антигестагенов уже через 6 часов от начала лечения у 15% женщин достигается готовность мягких родовых путей к родам, что в 8 раз больше, чем при использовании простагландина Е2 или традицион¬ной терапии. Применение синтетических антигестагенов позволяет дос¬тичь оптимальной зрелости шейки матки в течение 24 часов практически у всех беременных.
Выявлено, что при включении в состав комплексной терапии 1111П антигестагенов и простагландина Е2 сократительная активность матки из-меняется разнонаправленно: продолжительность схваток и интервал между ними увеличиваются при применении антигестагенов и уменьшаются при использовании простагландина Е2.
Установлено, что при ППП терапия антигестагенами, так же как тра-диционная и терапия препаратами простагландина Е2, не влияет на функ-циональное состояние плода.
Доказано, что применение синтетических антигестагенов снижает частоту несвоевременного излитая околоплодных вод, аномалий родовой деятельности, и, как следствие, частоту оперативного родоразрешения по сравнению с таковыми при подготовки шейки матки традиционными ме-тодами и применении простагландина Е2.
Выявлена прямая корреляция между результатом теста Actim™PARTUS и балльной оценкой по шкале Bishop E.H. при примене-нии антигестагенов в комплексной терапии ППП. Доказана прямая корре-ляционная связь между балльной оценкой зрелости шейки матки по 15- балльной шкале Bishop E.H. и данными её ультразвуковой биометрии и эхографии: длиной цервикального канала, передне-задним размером в об-ласти наружного и внутреннего зевов, площадью сагиттального сечения, а также средней интенсивностью эхосигнала в центральной зоне передней губы.
Практическая значимость работы
Показана высокая эффективность и безопасность синтетических ан-тигестагенов для подготовки к родам беременных при патологическом прелиминарном периоде.
Выявлено, что включение антигестагенов в состав комплексной те-рапии ППП обеспечивает увеличение частоты спонтанного развития родо-вой деятельности, снижение частоты аномалий родовой деятельности, опе-ративного родоразрешения, акушерского травматизма, осложнений в по-слеродовом периоде, продолжительности как сроков терапии ППП, так и времени пребывания в стационаре после родов по сравнению с таковыми при традиционных методах лечения ППП.
и
По результатам линейного дискриминантного анализа разработана математическая модель, позволяющая при доношенной беременности оп-ределять с большой степенью вероятности отсутствие готовности мягких родовых путей к родам на основании показателей ультразвуковой биомет-рии и эхографии шейки матки.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. При патологическом прелиминарном периоде 70% беременных имеют незрелую шейку матки, что обуславливает целесообразность включения в его терапию препаратов, влияющих на подготовку мяг-ких родовых путей к родам.
2. Применение антигестагенов при патологическом прелиминарном пе-риоде способствует достижению в течение 24 часов оптимальной го-товности мягких родовых путей и спонтанному развитию родовой деятельности более чем у 90% беременных.
3. При ППП подготовка мягких родовых путей антигестагенами обес-печивает в 7 раз меньшую частоту медикаментозного родовозбужде- ния, в 3 раза - дискоординации родовой деятельности, в 2 раза - ке-сарева сечения и акушерского травматизма по сравнению с традици-онными методами терапии.
4. Оценка степени зрелости шейки матки по 15-балльной шкале Bishop E.H. коррелирует с параметрами ультразвуковой биометрии и эхо-графии шейки матки.
Апробация и внедрение результатов работы в практику. Мате-риалы диссертации доложены на конференциях «Репродуктивная медици¬на: взгляд молодых», Санкт-Петербург, 2010-2011; на национальном кон¬грессе "Дискуссионные вопросы современного акушерства», Санкт- Петербург, 2011; научно-практических конференциях (Калининград, 2011; Владивосток, 2011); научно-практических семинарах для врачей Санкт-
Петербурга и Северо-Западного региона «Актуальные вопросы акушерства и перинатологии» 2009-2010. Основные положения диссертации внедрены в работу родильного отделения, лаборатории физиологии и патологии плода с отделением ультразвуковой диагностики НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Санкт- Петербургского государственного университета.
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 2 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введе¬ния, обзора литературы, глав о материалах, методах исследования, клини¬ческой характеристики обследованных женщин, результатов собственного исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 65 отечественных и 114 зарубежных ис-точников. Материалы диссертации изложены на 160 страницах машино-писного текста, иллюстрированы 40 таблицами и 17 рисунками.

bibliography

ВЫВОДЫ
1. При патологическом прелиминарном периоде синтетические антигес- тагены увеличивают частоту спонтанного развития родовой деятель¬ности в 1,2 раза, снижают при преждевременном излитии околоплод¬ных вод потребность в медикаментозном родовозбуждении в 7 раз, а частоту аномалий родовой деятельности, кесарева сечения и акушер¬ского травматизма - в 2 раза по сравнению с традиционными метода¬ми подготовки мягких родовых путей.
2. Незрелую шейку матки при патологическом прелиминарном периоде имеют 70% беременных, что подтверждает ключевую роль степени готовности мягких родовых путей к родам в патогенезе ППП.
3. Через 6 часов от начала терапии патологического прелиминарного пе¬риода антигестагенами зрелая шейка матки определяется у 15% бере¬менных, что в 8 раз превышает число таких женщин при использова¬нии традиционных методов и при включении в комплексную терапию простагландина Е2. К концу первых суток антигестагены способству¬ют достижению оптимальной зрелости шейки матки практически у всех женщин. Другие методы подготовки шейки матки к родам не обеспечивают этого у каждой 6-7 женщины.
4. При лечении патологического прелиминарного периода антигестаге¬нами и простагландином Е2 сократительная активность матки изменя¬ется разнонаправленно: продолжительность схваток и интервал между ними увеличиваются при применении антигестагенов и уменьшаются при использовании простагландина Е2. При использовании традици¬онной терапии сократительная деятельность матки не меняется.
5. При патологическом прелиминарном периоде имеется прямая корре¬ляция между результатом теста Actim™PARTUS и балльной оценкой по шкале Bishop E.H. (г=0,47, р<0,05).
6. Оценка степени зрелости шейки матки по 15-балльной шкале Bishop E.H. коррелирует с параметрами ультразвуковой биометрии и эхогра¬фии шейки матки: длиной цервикального канала (г= - 0,55), передне- задним размером шейки матки в области внутреннего (г= 0,51) и на¬ружного зева (г= - 0,47), площадью саггитального сечения шейки мат¬ки (г= - 0,54), средней эхоплотностью ткани шейки матки в централь¬ной её части передней губы (г= - 0,56). При этом не выявлена взаимо¬связь балльной оценки с допплерометрическими индексами рези¬стентности кровотоку в маточных артериях и их нисходящих ветвях.
7. Передне-задний размер шейки матки в области наружного и внутрен¬него зевов, а также эхоплотность шейки матки в центральной зоне пе¬редней губы шейки матки являются объективными количественными критериями оценки степени зрелости шейки матки.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Токолитическую терапию патологического прелиминарного периода следует проводить ß-адреномиметиками в следующем режиме:
1) внутривенная капельная инфузия 2,0 мл гинипрала (10 мкг гексопре- налина сульфата) в 400 мл физиологического раствора со скоростью 0,3 мкг/мин;
2) в дальнейшем показано продолжение терапии путём назначения пре¬парата в таблетках - по 1 таблетке (0,5 мг гексопреналина сульфата) ка¬ждые 4-6 часов;
3) с целью потенциирования эффекта гинипрала рекомендовано одно-временное применение блокаторов кальциевых каналов по следующей схеме: внутривенная капельная инфузия 2,0 мл верапамила в 200 мл фи-зиологического раствора с начальной скоростью инфузии 0,8 мкг/мин и последующим приёмом препарата в таблетках по 40 мг 3 раза в сутки.
2. При наличии клинических проявлений ППП для достижения готовности мягких родовых путей к родам целесообразно применять синтетические антигестагены по схеме: мифепристон по 200 мг дважды per os. Первую дозу препарата рекомендовано назначать через 30 минут после начала токолитической терапии, вторую дозу - через 6 часов после первой при отсутствии родовой деятельности.
3. Для уточнения степени зрелости шейки матки целесообразно использо¬вать ультразвуковую биометрию и эхографию шейки матки с вычисле¬нием прогностического индекса по формуле:
ПИ=0,379 х А - 0,464 х В + 0,721 х С, где А - передне-задний размер шейки матки в области наружного зева, В - передне-задний размер шейки матки в области внутреннего зева, С - средняя интенсивность эхосигнала в центральной зоне передней губы шейки матки. При значениях ПИ>16,51 шейку матки считают незрелой, тогда как при значениях ПИ< 16,51 шейку матки можно рассматривать как созревающую.