Клініко-патогенетичні особливості кОМПЛЕКСНого ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНИХ НЕКАМЕНЕВИХ ХОЛЕЦИСТИТІВ

Краткое содержание

Матеріали та методи дослідження. У роботі наведені результати клінічного, лабораторно-інструментального обстеження та лікування 120 хворих на ХНХ, які перебували на стаціонарному лікуванні в гастроентерологічному відділенні Івано-Франківської обласної клінічної лікарні, міської клінічної лікарні №1 м. Івано-Франківська та санаторію «Дністер» м. Моршин. Паралельно нами обстежено 15 практично здорових осіб. Діагноз виставлявся згідно Наказу МОЗ України № 271 від 13.06.2005 ”Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю ”Гастроентерологія”.

Критерії включення: типова клінічна картина недуги (больовий, диспепсичний синдром), дані об’єктивного обстеження (позитивні міхурові симптоми), даних клініко-лабораторних (дослідження крові та жовчі) та інструментальних (ультразвукове обстеження ЖВШ) методів дослідження. Критерії виключення: наявність конкрементів ЖМ, постхолецистектомічний синдром, паразитарна інвазія, наявність важкої супутньої патології, яка б могла вплинути на інтерпретацію результатів дослідження.

У відповідності до застосованої терапії хворі були розподілені на 4 групи. Хворі І групи (30 осіб) отримували стандартне лікування згідно існуючих в Україні протоколів надання медичної допомоги (спазмолітик – мебеверину гідрохлорид 200 мг 1 капсула двічі на день упродовж 10 днів, жовчогінний препарат – екстракт артишоку 200 мг 2 драже тричі на день 10 днів, антибактеріальний середник – роксітроміцин по 150 мг двічі на день протягом 10 днів).

У хворих ІІ групи (30 осіб) стандартне лікування поєднували з використанням глутаргіну (фармацевтична компанія «Здоров’я», Україна) у перші 5 днів – довенно крапельно по 5 мл 40% р-ну (свідоцтво про держреєстрацію № Р.06.03/07054 від 19.06.2003 до 19.06.2008 та № UA/4022/03/01 від 18.03.2008 до 18.03.2013) з 200 мл фізіологічного р-ну двічі на добу, наступні 5 днів перорально по 0,75 г тричі на добу (свідоцтво про держреєстрацію № Р.02.01/02790 від 22.02.2001 до 22.02.2006 та № UA/4022/02/01/ від 23.01.06 до 23.01.2011.).

Хворим ІІІ групи (30 осіб) стандартне лікування поєднували з використанням УДХК («Урсохол» фармацевтичної фірми «Дарниця», Україна, свідоцтво про держреєстрацію №Р.10.03/07467 від 04.10.2003 до 14.10.2008 та № UA/9018/01/01/ від 08.10.2008 до 08.10.2013) з розрахунку 10 мг/кг/добу всередину упродовж 10 днів.

Хворим ІV групи (30 чоловік) на фоні стандартного лікування застосовували глутаргін та УДХК у вказаних дозуваннях упродовж 10 днів.

Після виписки зі стаціонару пацієнти кожної з груп продовжували прийом глутаргіну по 0,75 мг 3 рази на день та УДХК по 10 мг/кг/добу всередину до 30 днів.

Усі обстеження проводили перед початком лікування, через 10 днів терапії, а також оцінювали клінічний перебіг захворювання через 6 місяців після проведеного лікування.

Обстеження хворих включало збір скарг, анамнезу хвороби, життя, об’єктивний огляд, лабораторне та інструментальне обстеження.

Для оцінки функціонального стану печінки досліджували активність аланінамінотрансферази (АлТ), аспартатамінотрансферази (АсТ), ЛФ, ГГТП у крові, визначали активність α-амілази, рівень холестерину (ХС), загального білірубіну, тимолової проби в сироватці крові, показники протеїнограми. Тонус і кінетику жовчовивідних шляхів вивчали за допомогою багатомоментного фракційного дуоденального зондування з реєстрацією часу закритого сфінктера Одді, часу виділення і об’єму отриманої жовчі з наступним мікроскопічним, бактеріологічним та біохімічним дослідженням жовчі порцій В та С (Денисюк В. Г., Ганджа І. М.,1992 ).

Літогенні властивості жовчі оцінювали за кількістю загального ХС (метод Ілька, 1988), жовчних кислот (ЖК) (метод, Reinhold J.G., Wilson D.W., 1988), білірубіну (метод Ієндрашика, 1988). Бактеріологічне дослідження жовчі проводили  шляхом посіву нативної жовчі на кров’яний агар для виділення аеробної флори та на тіогліколеве середовище для виділення анаеробної флори згідно наказу МОЗ СРСР №538 від 22. 04.1985р.

Для характеристики запального синдрому вивчалися вміст лейкоцитів у периферійній крові,  показник ШОЕ (Лебедев К. А., Понякина И. Д., 1990), а також ІЛ-1β, ФНП-α, ІЛ-10 у сироватці крові (методом імуноферментного аналізу на аналізаторі “Stat Fax 303 Plus” (США) із використанням реагентів “IL-1β ELISA test kit”, “ФНП-α ELISA test kit”,“IL-10 ELISA test kit”, DIACLONE, Франція).

Вміст СМП в плазмі крові визначався за методом Н.І. Габріелян та співавт. (1981).

Вміст заліза, магнію, цинку, кальцію та міді в еритроцитах визначали методом атомно-сорбційної спектрофотометрії, насиченість Тф залізом та активність Цп в сироватці крові – методами Г.О. Бабенка (1999), вивчення інтенсивності процесів ПОЛ проводили за показниками вмісту в сироватці крові МА за методом Т.Л. Темирбулатова, С.А. Селезньова (1988) та ДК (за Гавриловим В.Б. та спіавт., 1988).

Ультразвуковими критеріями діагнозу ХНХ служили такі ознаки, як товщина стінки ЖМ, наявність деформацій ЖМ (перегини, перетяжки), відсутність рухомості внаслідок перихолециститу, позитивний сонографічний симптом Мерфі, структура жовчі, жовчний осад, холестероз стінки, об’єм ЖМ.

 Статистичний аналіз проводився з використання пакету програм «Microsoft Exсel». Для аналізу взаємозв'язків між показниками проводили кореляційний аналіз із обрахунком коефіцієнта кореляції Пірсона (r).

Результати дослідження та їх аналіз. Серед обстежених 120 хворих переважали жінки, які становили 63,3%, вік пацієнтів коливався від 18 до 72 років, у середньому (41,45±6,23)роки. Аналіз клінічних особливостей виявив в 98,3% пацієнтів прояви больового, у 100,0% диспепсичного та в 62,5% астено-вегетативного синдромів. Серед особливостей больового синдрому слід виділити локалізацію болю у 88,3% у правому підребір'ї, а в 10,0% – в епігастральній ділянці. Позитивні міхурові симптоми (Кера, Ортнера, Мюсі-Георгієвського) виявляли в 95,0% обстежених хворих, на закрепи страждали 64,0% пацієнтів, у 18,3% випадків, навпаки, відмічався пронос.

За даними показників лейкограми у хворих на ХНХ спостерігалося помірне зростанням кількості лейкоцитів у 37,0% хворих до (9,51±0,18)∙10⁹/л проти (4,37±0,19)∙10⁹/л у здорових та підвищенням ШОЕ до (16,75±0,65) мм/год проти (8,86±0,63) мм/год (p<0,001) у здорових. Поряд із цими явищами констатували вірогідне зниження рівня альбуміну і зростання вмісту глобулінів – відповідно до (48,94±2,25)% і до (51,04±2,35)% проти (58,96±2,49)% і (41,03±2,48)% у здорових (p<0,01). За таких умов мав місце вірогідний приріст усіх фракцій глобулінів та вірогідне зниження альбумін-глобулінового коефіцієнту до (0,95±0,04) у порівнянні зі здоровими (1,44±0,08) (p<0,001).

Розвиток ХНХ супроводжувався зростанням рівня білірубіну сироватки крові до (23,84±1,85)мкмоль/л та ХС до до (7,02±0,25) ммоль/л (p<0,001). Відзначено також вірогідне зростання активності ряду ферментів. Зокрема, активність АсТ склала (0,61±0,06) ммоль/л∙год (p<0,05), АлТ – (0,82±0,07) ммоль/л∙год (p<0,01), ЛФ – (2144,1±83,91) ммоль/л∙сек (p<0,001). Поряд із цим, відмічали підвищення активності α-амілази в 1,4 рази і рівня ГГТП в 2,1 рази в порівнянні зі здоровими (p<0,001).

Оцінюючи кінетику ЖМ, у 60,9% хворих констатовано подовження часу закритого сфінктера Одді, у 89,0% – зростання часу появи міхурової жовчі та в 78,0% – збільшення її об’єму. Відсутність змін кінетичних властивостей ЖМ відмічено лише у 2 хворих (2,4%).

При ХНХ у жовчі хворих зменшувався вміст ЖК, особливо в порції В – (28,08±1,7) ммоль/л проти (42,70±2,81) ммоль/л у здорових (p<0,001). Поряд із цим мало місце зростання концентрації білірубіну до (951,96±36,59) мкмоль/л у порції В порівняно зі здоровими – (606,74±6,49) мкмоль/л (p<0,001) і, навпаки, зниження його рівня в порції С до (220,86±10,68) мкмоль/л проти (309,08±5,87) мкмоль/л (p<0,001) у здорових. Відмічено зростання рівня ХС жовчі в порції В та С відповідно до (9,75±0,45) ммоль/л та (4,87±0,26) ммоль/л проти (3,71±0,22) ммоль/л і (1,96±5,87) ммоль/л у здорових осіб.

Крім того, ХХК вірогідно зменшувався як у порції В – до (3,38±0,21) проти (11,76±0,52) у здорових (p<0,001), так і в порції С – (3,92±0,29) проти (10,91±0,10) (p<0,001).

Вивчаючи дані мікроскопічного дослідження центрифугату жовчі, у 85,4% виявлено у всьому полі зору клітини циліндричного епітелію та лейкоцити, а також значну кількість кристалів ХС та білірубінату кальцію, що свідчить про запалення та порушення колоїдальної стабільності жовчі.

При бактеріологічному дослідженні жовчі в 47,6% пацієнтів було виділено анаеробну флору, представлену Bacillus fragilis та Рерtоstreptococus у 2,4% хворих – E. coli, а в 50,0% обстежених пацієнтів не було відмічено росту патогенної флори, що вірогідно вказує на автоімунний механізм запалення в ЖМ.

Проведення УЗД дозволило констатувати збільшення розмірів та об’єму ЖМ у 78,0% хворих. При цьому збільшувалась як його довжина (в 1,5 рази, p<0,001), так і ширина (у 2,03 рази, p<0,001). Окрім того, спостерігали суттєве – в 1,95 рази – потовщення стінки ЖМ, у 88,3% хворих виявлено його деформацію. У 90,0% хворих такі структурні та об’ємні зміни супроводжувалися сладжем жовчі.

Перебіг запального процесу в ЖМ характеризувався вірогідним зростанням рівня СМП різних класів (p<0,001), а також змінами в системі ПОЛ та АОЗ. Так концентрація СМП₂₅₄ зросла в  1,59 рази, а СМП₂₈₀ – в 1,36 рази (p_1,2<0,001). Констатовано зменшення показника насиченості Тф залізом до (0,166±0,002) ум. од. проти (0,182±0,002) ум. од. у здорових з одночасним підвищенням активності Цп у сироватці крові в 1,79 рази в порівнянні зі здоровими (p<0,001). Крім того, рівень МА був в 1,71 рази, а вміст ДК – в 1,5 рази більшим у хворих, ніж у здорових осіб (для обох показників p<0,001).

Вивчаючи цитокіновий профіль у пацієнтів на ХНХ, виявлено чіткі закономірності: рівень ТНФ-α у хворих на ХНХ вірогідно зростав до (34,35±0,81) пг/мл у порівнянні зі здоровими (20,32±1,24) пг/мл (p<0,001). При цьому рівень ІЛ-1β був значно вищим – (130,41 ± 7,82) пг/мл, а ІЛ-10, навпаки, нижчим – (8,00±1,30) пг/мл – проти показників у здорових осіб відповідно (19,09 ±3,22) пг/мл і (17,84 ±1,30) пг/мл.

Мікроелементний склад еритроцитів у хворих на ХНХ характеризувався вірогідним зменшенням вмісту заліза, магнію, цинку, кальцію та достовірним зростанням міді. Вміст заліза в еритроцитах у хворих на ХНХ був у 2,6 раз меншим, ніж у здорових осіб (р<0,001). При цьому концентрація магнію в крові хворих була на 18,7%, кальцію – в 1,37 рази, цинку – на 7,9% нижча, ніж відповідні показники у здорових осіб (для всіх p<0,001). Вміст міді у хворих на ХНХ перевищував його в здорових у 2,14 рази (p<0,001). Крім того, виявлено прямий середньої сили,  кореляційний зв'язок між рівнем заліза в еритроцитах і насиченістю Тф залізом (r=0,34; р<0,01), а також між вмістом ІЛ-1β та міді в еритроцитах (r=0,48; р<0,001).

Нами вперше виявлено прямий, сильний, достовірний кореляційний зв'язок між вмістом прозапальних цитокінів ФНП-α та ІЛ-1β (r=0,79; р<0,001), тоді як між рівнем ФНП-α та ІЛ-10 встановлений зворотний достовірний зв'язок (r=-0,31; р<0,05). Виявлені агоністичні та антагоністичні взаємозв’язки між досліджуваними медіаторами підтверджують їх роль у розвитку запального процесу (Крилова Е.А., 2001).

На увагу заслуговує й кореляційна залежність між прозапальними цитокінами, показниками ендогенної інтоксикації та показниками ПОЛ. Встановлено прямий сильний достовірний зв'язок між ФНП-α та СМП₂₈₀ (r=0,71; р<0,001), і недостовірний – між ФНП-α та СМП₂₅₄  (r=0,30; р>0,05). Середньої сили, достовірний кореляційний зв'язок відмітили між вмістом ІЛ-1β і СМП₂₅₄  (r=0,41; р<0,01) та ІЛ-1β і СМП₂₈₀ (r=0,33 при р<0,05). Крім того, встановлено сильний, достовірний кореляційний зв'язок між ІЛ-1β та ДК (r=0,73; р<0,001). Також відмічено прямий середньої сили кореляційний зв'язок між ІЛ-10 та рівнем насиченості Тф залізом (r=0,50; р<0,001) та зворотний середній достовірний зв'язок між ІЛ-10 та показником активності Цп (r=- 0,31; р<0,001).

У процесі лікування хворих на ХНХ спостерігалася позитивна динаміка більшості клінічних ознак захворювання. Водночас ефективність лікування залежала від обраного нами медикаментозного підходу. Найбільш значним було зменшення клінічних ознак ХНХ після лікування хворих при поєднанні стандартної терапії з глутаргіном та УДХК, про що свідчило зникнення больового синдрому у всіх хворих, тоді як у хворих І групи біль зник лише в 50,0%, у пацієнтів ІІ і ІІІ груп відповідно у 80,0% та 73,3%.

На нудоту натще, як на найбільш поширений прояв диспепсичного синдрому, скаржилися на початку лікування 80,0% пацієнтів І та ІІ групи, а після лікування відповідно 20,0% та 16,7% обстежених. Серед пацієнтів ІІІ групи цю скаргу відмічали до лікування 83,3% осіб, а після –16,7%. У хворих ІV групи вона реєструвалась до лікування у 86,7%, а після лікування її не відмічав жодний пацієнт.

Послаблення стільця, яке мало місце майже у чверті хворих до лікування, після лікування глутаргіном та УДХК не спостерігали. Частота закрепів зменшилася з 63,3% до 26,7% випадків у хворих І групи, із 63,3% до 16,7% хворих при застосуванні глутаргіну, із 60,0% до 16,7% серед осіб, лікованих УДХК, і з 66,7% до 6,7% пацієнтів групи поєднаного лікування.

Загальна слабкість, яку відмічали 66,6% хворих І групи до початку терапії, через 10 днів спостерігалася лише у чверті осіб (26,7%). У ІІ групі хворих цей відсоток зменшився з 63,3 % до 13,3 %, у ІІІ групі – із 60,0% до 20,0%. Найбільш значне зменшення ознак астено-вегетативного синдрому відмічено в ІV групі, про що свідчить зникнення загальної слабкості в 53,3% хворих.

Позитивні міхурові симптоми мали місце до лікування в І групі пацієнтів у 93,3%, ІІ групі – 96,7%, ІІІ групі – 96,7%, ІV групи – у 100,0% хворих. У ІV досліджуваній групі ці прояви після терапії не визначались, а у І, ІІ та ІІІ групах виявлялися, відповідно, у 23,3%,16,7% та 16,7%.

Таким чином, вказані дані свідчать, що найбільш виражена динаміка клінічних проявів ХНХ спостерігалася у групі хворих комплексного лікування.

Під впливом лікування у всіх групах відмічали зниження інтенсивності запалення про що свідчить зменшення рівня лейкоцитів, зниження ШОЕ, тимолової проби, нормалізація активності печінкових ферментів. У І групі хворих активність ГГТП зменшилася з (5,39±0,49) ммоль/л·год до (4,64±0,05) ммоль/л·год, у ІІ групі – з (5,59±0,47) мкмоль/л·год до (4,01±0,32) ммоль/л·год (р<0,05), у ІІІ групі – з (5,29±0,35) ммоль/л·год до (3,48±0,31) мкмоль/л·год (р<0,001), у ІV групі – з (5,29±0,33) ммоль/л·год до (2,86±0,26) ммоль/л·год (р<0,001), тобто нормалізувалася (у здорових –(2,71±0,18) ммоль/л·год). Активність ЛФ у ІІІ та ІV групі пацієнтів зменшилася в 1,44 та в 1,62 рази (для обох р<0,001), тобто наблизилася до рівня у здорових, тоді як у ІІ групі це зниження було менш значним, а в І групі спостерігалася лише тенденція до нормалізації.

Після проведення курсу лікування відмічено підвищення рівня альбуміну та зниження рівня глобулінів у сироватці крові. Зокрема, якщо в І групі хворих відсоток альбуміну зріс із (48,9±0,35)% до (50,74±0,38)%, а глобулінів зменшився з (51,05±0,34)% до (49,25±0,38)%, то в ІV групі він зріс із (49,16±0,57)% до (55,16±0,97)% стосовно альбуміну і знизився з (50,82±0,56)% до (44,83±0,97)% (р<0,001) стосовно глобуліну. В інших двох групах відмічали аналогічні закономірності. Найбільш значне підвищення альбуміно-глобулінового коефіцієнта мало місце в ІV групі– з (0,96±0,02) до (1,24±0,05) проти (1,44±0,05) у здорових осіб (р<0,001).

Зниження активності α-амілази крові виявлено у всіх групах, однак найбільш значима динаміка відмічалася в пацієнтів ІV групи із (27,70±1,31) г/л∙год до (19,63±1,05) г/л∙год (р<0,001), що наближалося до показника в здорових – (19,02±0,91) г/л∙год.

Рівень ХС в сироватці крові обстежених осіб під впливом лікування знижувався, причому ступінь цих змін залежав від способу лікування. Так, у хворих І та ІІ груп, вміст ХС після лікування, незважаючи на його вірогідне зниження, залишався підвищеним, то в інших двох групах хворих, він нормалізувався (р<0,001).

При вивченні показників кінетики ЖМ після лікування виявлено нормалізацію часу закритого сфінктеру Одді в 31,8% хворих І групи, у 42,1% – ІІ групи, у 30,0% – ІІІ групи та в 54,8% – ІV групи.

Аналізуючи результати біохімічного дослідження жовчі в процесі лікування, нами констатовано вірогідне збільшення концентрації ЖК, зменшення білірубіну та ХС у порції В у І групі хворих. У ІІ групі рівень ЖК збільшився з (27,31±1,35) ммоль/л до (35,59±0,99) ммоль/л у ІІІ групі з (28,40±0,81) до (40,21±0,85) ммоль/л. Застосування глутаргіну та УДХК у ІV групі хворих сприяло нормалізації рівня ЖК – з (27,37±1,38) ммоль/л до (42,27±0,55) ммоль/л (р<0,001) проти (42,70±0,81) ммоль/л у здорових.

Рівень ХС навпаки зменшувався у всіх групах хворих, проте лише у хворих ІV групи – на відміну від пацієнтів інших груп – він нормалізувався і склав (3,84±0,61) ммоль/л при показнику (3,71 ±0,22) ммоль/л у здорових.

Одночасно спостерігали різне за вираженістю зростання ХХК. Так, якщо у групі хворих стандартного лікування він зріс лише з (3,55±0,49) до (4,51±0,51) (p<0,05), під впливом лікування глутаргіном – з (3,01±0,36) до (5,10±0,55) (p<0,01), то в групі хворих, що ліковані УДХК, зростання цього показника було більш значним – із (3,24±0,39) до (7,47±0,63) при (p<0,001), хоча він і не досяг рівня в здорових. Нормалізацію ХХК відмічали лише під впливом лікування глутаргіном і УДХК: після терапії він складав (11,77±1,03), що відповідало такому в здорових осіб – (11,76±0,52) (p<0,001).

Позитивний ефект лікування підтверджувався і динамікою показників мікроскопічного та бактеріологічного дослідження жовчі. Проведене лікування сприяло збільшенню кількості осіб, в яких у центрифугаті жовчі зустрічалися лише поодинокі клітини циліндричного епітелію та лейкоцити. Зокрема, після стандартного лікування клітинні елементи не візуалізувались у 18,2% хворих, після лікування УДХК – у 40,0% осіб, при застосуванні глутаргіну – в 47,4% і у хворих при комбінованому лікуванні – у 93,2%.

Встановлено, що в ІІ групі хворих патогенна флора після лікування виділена в 21,0% хворих (Bacillus fragilis – 10,5%, Рерtоstreptococus – 10,5%) проти 47,4% до лікування (Bacillus fragilis – 21,1%, Рерtоstreptococus – 26,3%), у ІІІ групі – в 25,0% після лікування (Bacillus fragilis –  10,0%, Рерtоstreptococus – 15,0%) проти 50,0% до лікування (Bacillus fragilis – 25,0%, Рерtоstreptococus – 25,0%). Серед пацієнтів, які отримували глутаргін і УДХК, після лікування з жовчі патогенну флору (Bacillus fragilis) виділено лише в 4,8% випадків, що свідчить про значне підвищення бактерицидних властивостей жовчі за умови покращення її реологічних властивостей та нормалізації відтоку. Тобто, комплексна терапія створила сприятливі умови для усунення інфекційного чинника при ХНХ.

При вивченні динаміки рівня СМП у крові хворих на ХНХ нами встановлено вірогідне зменшення їх вмісту у хворих всіх груп. Найбільш суттєвим воно було в хворих, що отримували комплексну терапію з використанням двох препаратів, і менш вираженим – в інших групах хворих. Зокрема, рівень СМП₂₅₄ у ІV групі хворих зменшився з (0,309±0,008) ум. од. до (0,213±0,006) ум. од. (p<0,001), тоді як у І групі– лише з (0,314±0,009) ум. од. до (0,273±0,06) ум. од. (p<0,01).

Відмічено вірогідне зменшення рівня СМП₂₈₀ у всіх групах хворих і нормалізацію – у пацієнтів, яким призначали комбінацію глутаргіну та УДХК. У цій групі динаміка рівня СМП₂₈₀ була найбільш значимою про що свідчить зменшення цього показника з (0,368±0,009) ум. од. до (0,266±0,009) ум. од проти (0,269±0,003) ум. од. у здорових (p<0,001). Зниження рівня СМП₂₈₀ у сироватці крові також відмічено у пацієнтів ІІ групи  – від (0,373±0,011) ум. од. до (0,289±0,011) ум. од. (р<0,001), та ІІІ групи – від (0,382±0,021) ум. од. до (0,290±0,011) ум. од. (р<0,001). При стандартному лікуванні рівень СМП₂₈₀ знизився з (0,345±0,015) ум. од. до (0,292±0,014) ум. од.  (p<0,05).

Рівень МА вірогідно зменшився: в І групі хворих з (124,15±3,89) мкмоль/л до (104,53±3,79) мкмоль/л (p<0,01), у ІІ групі – з (134,74±3,54) мкмоль/л до (98,63±3,73) мкмоль/л (p<0,001), у ІІІ групі – з (136,72±3,45) мкмоль/л до (98,14±4,26) мкмоль/л (p<0,001). Проте, у жодній із цих груп він після лікування не досягав рівня (77,39±2,20) мкмоль/л у здорових осіб. Лише під впливом комбінованої терапії цей показник нормалізувався – він зменшився з (132,30±4,29) мкмоль/л до (71,30±3,89) мкмоль/л (p<0,001). У процесі лікування виявлено зміни рівня ДК. Так, якщо у І групі він знизився лише з (2,74±0,12) ум.од. до (2,14±0,11) ум.од., то у ІV групі – з (2,49±0,10) ум.од. до (1,49±0,05) ум.од. (p<0,001) при рівні у здорових осіб (1,57±0,06) ум.од.

Показник насиченості Тф залізом вірогідно не змінився в І групі, зріс у хворих під впливом глутаргіну, УДХК і практично нормалізувався при застосуванні комбінації препаратів.

Активність Цп у хворих І групи знизилася з (60,99±1,99) ум.од. до (41,86±2,18) ум.од. (p<0,001). Вірогідне зменшення цього показника констатовано при використанні глутаргіну, і дещо менш виражене – у ІІІ групі хворих. У групі комбінованого лікування активність Цп знизилась до (31,47±1,37) ум.од. проти (30,63±0,78) ум.од. у здорових осіб.

Таким чином, вивчення впливу терапії на показники ПОЛ-АОЗ дозволяє стверджувати, що у запропонованих схем лікування є наявні антиоксидантні властивості.  Нами встановлено, що найбільш виражений антиоксидантний ефект має комплекс із поєднаним використанням глутаргіну та УДХК.

Рівень ФНП-α після проведеного лікування в сироватці крові хворих І, ІІ та ІІІ груп вірогідно знижувався, але залишався суттєво вищим від показників у здорових – (20,32±1,24) пг/мл. Нормалізація рівня ФНП-α була констатована після поєднаної терапії обома препаратами, про що свідчить його зниження з (35,31±1,81) пг/мл до (22,07±2,43) пг/мл (р<0,001).

Аналіз вмісту ІЛ-1β у сироватці крові після проведеного курсу лікування показав зменшення його високих вихідних показників. Лікування поєднаним комплексом сприяло зменшенню рівня ІЛ-1β з (129,22±11,89) пг/мл до (32,70±4,96) пг/мл, тобто в 3,95 рази (р<0,001) при показнику (19,09±3,22) пг/мл у здорових. Слід зазначити, що навіть після курсу лікування цей показник продовжував залишатися дещо підвищеним у всіх групах спостереження.

Рівень ІЛ-10, який є медіатором протизапальної дії, мав протилежну динаміку і зростав у процесі лікування (найбільш значно – у групі, що отримувала глутаргін та УДХК). Важливо відмітити, що повної нормалізації рівня ІЛ-10 теж не наступило в жодній групі спостереження.

Усе вище вказане дозволяє стверджувати про наявність у застосованих комплексів терапії імуномодулюючих властивостей, які найбільш вираженими були у ІV групі пацієнтів, тобто при поєднаному використанні глутаргіну та УДХК.

Під впливом терапії відмічалося зростання вмісту заліза в еритроцитах. Найменш значним воно було у І групі – з (1761,0±131,6) мг% до (2521,1±175,9) мг% (p<0,001), дещо більшим – у ІІ та ІІІ групі (р_1,2<0,001). Використання в комплексі глутаргіну та УДХК сприяло зростанню вмісту заліза в еритроцитах до (3505,7±196,6) мг%, тобто на 98,1%, що було найбільш значним серед усіх груп. Зворотна динаміка (зниження рівня в процесі лікування) виявлена при вивченні вмісту міді в еритроцитах. У І групі рівень міді знизився з (20,20±2,29) мг% до (14,72±2,35) мг% (p<0,05), у ІІ та ІІІ групі динаміка була дещо більшою – із (20,60±1,61) мг% до (11,83±1,67) мг% та з (20,56±1,31) мг% до (11,03±1,66) мг% відповідно (p_1,2<0,001). У ІV групі зниження рівня міді було найбільш значним – із (21,35 ±1,24) мг% до (10,69 ±0,95) мг% (p<0,001) проти (9,65 ±0,21) мг% у здорових.

Вміст магнію в еритроцитах, який був зниженим у хворих на ХНХ, під впливом терапії зростав. Найбільш значним такий приріст відмічали в групі з поєднаним використанням глутаргіну та УДХК, про що свідчить його підвищення на 49,2%, тоді як при використанні глутаргіну – на 30,1% (р<0,001), УДХК – 25,7% (р<0,01), стандартного комплексу терапії – лише на 20,6% (р<0,01). Вміст цинку в еритроцитах при лікуванні ХНХ дещо підвищувався, проте ці зміни не були вірогідними. Такі зміни в комплексі мікроелементів, з одного боку, пов’язані з покращенням їх всмоктування в кишечнику за умов нормалізації відтоку жовчі, а з іншого, є свідченням зменшення активності запального процесу.

Аналіз клінічної симптоматики упродовж 6 місяців після проведеного лікування підтвердив дієвість розроблених нами лікувальних підходів. Встановлено, що в І групі хворих зафіксовано 8 (32,0%) випадків повторних госпіталізацій, у ІІ та ІІІ групі хворих – по 4 (15,4% та 16,7% відповідно), а у ІV групі – лише 1 (4,0%) випадок. Більше того, в ІV групі хворих після застосованого лікування сладж-синдром виявили лише у 8,0% осіб проти 60,0% у І групі, а появи конкрементів взагалі не зафіксовано.

Комплексне лікування хворих на ХНХ дозволило суттєво зменшити кількість повторних загострень та госпіталізацій, попередити утворення конкрементів, що вказує на підвищення ефективності лікування таких хворих.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та нове практичне вирішення актуального питання гастроентерології з підвищення ефективності лікування хворих на ХНХ на основі вивчення клінічного перебігу, патогенетичних механізмів розвитку та прогресування захворювання з застосуванням глутаргіну та УДХК.

1.               Перебіг хронічного некаменевого холециститу характеризується активацією запального синдрому в поєднанні зі змінами кінетики жовчовивідних шляхів (подовженням часу закритого сфінктеру Одді та часу витікання міхурової жовчі за умов збільшення її об’єму) при одночасній зміні біохімічних показників жовчі (збільшення вмісту в жовчі білірубіну та холестерину і зменшенням жовчних кислот).

2.               При хронічному некаменевому холециститі має місце збільшення концентрації в крові фактора некрозу пухлин-α в 1,69 рази, інтерлейкіну-1β – у 6,83 рази, та зменшення рівня інтерлейкіну-10 в 2,23 рази, що свідчить про значне зростання активності як стимуляторів запалення, так і антифлогістичних медіаторів. Між рівнем фактора некрозу пухлин-α та інтерлейкіну -1β виявлено прямий сильний достовірний кореляційний зв'язок (p<0,001), а між рівнями фактора некрозу пухлин-α та інтерлейкіну-10 – зворотний достовірний середньої сили зв'язок, що вказує на агоністичні та антагоністичні взаємозв’язки різних компонентів цитокінового профілю.

3.               У хворих на хронічний некаменевий холецистит виявлено підвищення активності процесів перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту у вигляді зростання рівня в крові малонового альдегіду в 1,7 рази та дієнових кон’югатів у 1,5 рази, підвищення активності церулоплазміну сироватки крові на 79,2%, а також зниження показника насиченості трансферину залізом до (0,166±0,002) ум. од. проти (0,182 ±0,02) ум. од. у здорових (p<0,001). Ці зміни поєднуються зі збільшенням у крові рівня середньомолекулярних пептидів різних класів (p<0,001). Виявлено прямі достовірні кореляційний зв'язки між рівнем інтерлейкіну-1β, середньомолекулярного пептиду-254 та середньомолекулярного пептиду-280, а також між рівнями фактора некрозу пухлин-α та середньомолекулярного пептиду-280, що вказує на тісний взаємозв’язок між процесами запалення та ендотоксемії.

4.               У хворих на хронічний некаменевий холецистит спостерігається зміна мікроелементного складу крові: зменшення вмісту в еритроцитах магнію (на 18,7%), заліза (в 2,61 рази), кальцію (в 1,37 рази), цинку (на 7,9%) та збільшення вмісту міді (в 2,14 рази) (для всіх показників p<0,001). Також виявлено прямий середньої сили достовірний кореляційний зв'язок між рівнем заліза в еритроцитах і показником насиченості трансферину залізом (r=0,34; р<0,01), а також між вмістом інтерлейкіну-1β та міді в еритроцитах (r=0,48; р<0,001), що свідчить про взаємозалежність між процесами перекисного окислення ліпідів, запалення та обміну мікроелементів.

5.               Застосування у хворих на хронічний некаменевий холецистит глутаргіну дозволяє покращити результат лікування, за рахунок його впливу на цитолітичний синдром, диспротеїнемію, оксидативний стрес і цитокіновий дисбаланс. Включення до комплексу лікування урсодезоксихолевої килоти забезпечує поліпшення біохімічного складу жовчі, її реологічних властивостей, нормалізацію рівня холестерину крові та кінетики жовчовивідної системи. Спільне застосуванням глутаргіну та урсодезоксихолевої килоти забезпечує більш швидке та виражене зменшення запального, інтоксикаційного та цитолітичного синдромів, нормалізацію вмісту холестерину в крові та мікроелементів в еритроцитах, зменшення оксидативного стресу та цитокінового дисбалансу, зменшення диспротеїнемії, нормалізацію жовчоутворення і жовчовиділення.

6.               Поєднане застосування глутаргіну та урсодезоксихолевої кислоти в комплексі лікування хворих на хронічний некаменевий холецистит сприяє зменшенню частоти загострень та повторних госпіталізацій, тривалій (упродовж 6 місяців) ремісії захворювання і дозволяє попередити утворення конкрементів у  жовчному міхурі.