СТРУКТУРНО-ФУНКЦІОНАЛЬНІ ПОРУШЕННЯ В СИСТЕМАХ ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ ВАГІТНОСТІ ТА ПОЛОГІВ У ЖІНОК ІЗ СУБКЛІНІЧНИМ ГІПОТИРЕОЗОМ: ПРОФІЛАКТИКА, ЛІКУВАННЯ ТА ПРОГНОЗУВАННЯ УСКЛАДНЕНЬ

Краткое описание

МОЗ УКРАЇНИ
ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені І. Я. Горбачевського

На правах рукопису

ГЕРЯК Світлана Миколаївна

УДК: 618.3/.5/.7-06:616.441-008.64]-08

СТРУКТУРНО-ФУНКЦІОНАЛЬНІ ПОРУШЕННЯ В СИСТЕМАХ ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ ВАГІТНОСТІ ТА ПОЛОГІВ У ЖІНОК ІЗ СУБКЛІНІЧНИМ ГІПОТИРЕОЗОМ: ПРОФІЛАКТИКА, ЛІКУВАННЯ ТА ПРОГНОЗУВАННЯ УСКЛАДНЕНЬ

14. 01. 01 — акушерство і гінекологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант
академік АМН України
доктор медичних наук, професор
Запорожан Валерій Миколайович

Тернопіль - 2008

ЗМІСТ

Вступ

Розділ 1. Сучасний стан проблеми виношування вагітності та ведення пологів у жінок із субклінічним гіпотиреозом (огляд літератури).
1.1. Епідеміологія та причини розвитку субклінічного гіпотиреозу у вагітних
1.2. Особливості перебігу вагітності, пологів та стану здоров'я новонароджених від матерів із субклінічним гіпотиреозом..
1.3. Зміни матково-плацентарно-плодового комплексу у вагітних із субклінічним гіпотиреозом
1.4. Морфо-функціональні зміни клітин крові у вагітних із субклінічним гіпотиреозом
1.5. Зміни центральної і периферичної гемодинаміки у вагітних із субклінічним гіпотиреозом
1.6. Зміни імунної реактивності у вагітних із субклінічним гіпотиреозом...
1.7. Зміни процесів ліпопероксидації у вагітних із субклінічним гіпотиреозом
1.8. Сучасні методи профілактики та лікування плацентарної недостатності у вагітних із субклінічним гіпотиреозом

Розділ 2. Матеріали і методи дослідження
2.1. Клінічна характеристика обстежених жінок та дизайн дослідження
2.2. Спеціальні методи дослідження
2.2.1. Загальноклінічні методи обстеження.
2.2.2. Оцінка внутрішньоутробного стану плода ..
2.2.3. Морфологічні та електронно-мікроскопічні методи дослідження плаценти..
2.2.4. Методи оцінки центральної і периферичної гемодинаміки у вагітних..

2.2.5. Морфометрична оцінка клітин крові.
2.2.6. Методи дослідження гуморального та клітинного імунітету..
2.2.7. Визначення продуктів перекисного окиснення ліпідів і активності ферментів антиоксидантної системи захисту..
2.3. Використані методи профілактики та лікування перинатальних ускладнень у вагітних із субклінічним гіпотиреозом.
2.4. Методи статистичного аналізу матеріалу.

Розділ 3. Загальноклінічна характеристика вагітних із субклінічним гіпотиреозом
3.1. Особливості перебігу вагітності, пологів, стану новонародженого та структурно-функціональні зміни плацентарного комплексу у вагітних із субклінічним гіпотиреозом ..
3.2. Функціональний стан тиреотропно-тиреоїдної системи у вагітних із субклінічним гіпотиреозом ..
3.3. Зміни центральної і периферичної гемодинаміки у вагітних із субклінічним гіпотиреозом .
3.4. Морфо-фунуціональні зміни клітин крові у вагітних із субклінічним гіпотиреозом ..
3.5. Зміни гуморального та клітинного імунітету у вагітних із субклінічним гіпотиреозом ..
3.6. Зміни показників вільнорадикального окиснення у вагітних із субклінічним гіпотиреозом .

Розділ 4. Ефективність впливу стандартної терапії на основні системи забезпечення вагітності, пологів та стан плода при субклінічному гіпотиреозі
4.1. Вплив стандартної програми лікування на перебіг вагітності, пологів, стан новонародженого та плацентарного комплексу у вагітних із субклінічним гіпотиреозом ..
4.2. Динаміка функціонального стану тиреотропно-тиреоїдної системи у вагітних із субклінічним гіпотиреозом під впливом стандартної медикаментозної терапії ..
4.3. Зміни центральної і периферичної гемодинаміки у вагітних із субклінічним гіпотиреозом та їх динаміка під впливом стандартної медикаментозної терапії ..
4.4. Морфо-фунуціональні зміни клітин крові у вагітних із субклінічним гіпотиреозом та їх динаміка під впливом стандартної медикаментозної терапії..
4.5. Динаміка показників гуморального та клітинного імунітету у вагітних із субклінічним гіпотиреозом під впливом стандартної медикаментозної терапії..
4.6. Зміни показників вільнорадикального окиснення у вагітних із субклінічним гіпотиреозом та їх динаміка під впливом стандартної медикаментозної терапії ..

Розділ 5. Вплив медикаментозного комплексу з включенням L-тироксину на системи забезпечення вагітності, пологів та стан плода при субклінічному гіпотиреозі
5.1. Вплив комплексної медикаментозної терапії з включенням L-тироксину на перебіг вагітності, пологів, стан новонародженого та плацентарного комплексу у вагітних із субклінічним гіпотиреозом.
5.2. Динаміка показників тиреотропно-тиреоїдної системи у вагітних із субклінічним гіпотиреозом під впливом ...
5.3. Зміни центральної і периферичної гемодинаміки під впливом комплексного медикаментозного лікування з включенням L-тироксину
5.4. Динаміка морфо-функціональних змін клітин крові під впливом комплексної медикаментозної терапії з включенням L-тироксину..
5.5. Зміни імунної реактивності крові у вагітних із субклінічним гіпотиреозом під впливом комплексної медикаментозної терапії з включенням L-тироксину.
5.6. Динаміка показників перекисного окиснення ліпідів та антиоксидантної системи захисту у вагітних із субклінічним гіпотиреозом під впливом комплексної медикаментозної терапії з включенням L-тироксину

Розділ 6. Вплив медикаментозного комплексу з включенням L-тироксину та імунофану на системи забезпечення вагітності, пологів та стан плода при субклінічному гіпотиреозі
6.1. Вплив комплексної медикаментозної терапії з включенням L-тироксину та імунофану на перебіг вагітності, пологів, стан новонародженого та плацентарного комплексу у вагітних із субклінічним гіпотиреозом..
6.2. Динаміка функціонального стану тиреотропно-тиреоїдної системи у вагітних із субклінічним гіпотиреозом під впливом комплексної медикаментозної терапії з включенням L-тироксину та імунофану
6.3. Зміни центральної і периферичної гемодинаміки у вагітних із субклінічним гіпотиреозом під впливом комплексної медикаментозної терапії з включенням L-тироксину та імунофану..
6.4. Динаміка морфо-функціональних змін клітин крові під впливом комплексної медикаментозної терапії з включенням L-тироксину та імунофану
6.5. Динаміка параметрів імунної реактивності у вагітних із субклінічним гіпотиреозом під впливом комплексної медикаментозної терапії з включенням L-тироксину та імунофану..
6.6. Динаміка показників перекисного окиснення ліпідів та антиоксидантної системи захисту у вагітних із субклінічним гіпотиреозом під впливом комплексної медикаментозної терапії з включенням L-тироксину та імунофану..

Розділ 7. Вплив медикаментозного комплексу з включенням L-тироксину та корвітину на системи забезпечення вагітності, пологів та стан плода при субклінічному гіпотиреозі
7.1. Вплив комплексної медикаментозної терапії з включенням L-тироксину та корвітину на перебіг вагітності, пологів, стан новонародженого та плацентарного комплексу у вагітних із субклінічним гіпотиреозом...
7.2. Динаміка показників тиреотропно-тиреоїдної системи у вагітних із субклінічним гіпотиреозом під впливом комплексної медикаментозної терапії з включенням L-тироксину та корвітину
7.3. Зміни кардіогемодинаміки у вагітних із субклінічним гіпотиреозом під впливом комплексної медикаментозної терапії з включенням L-тироксину та корвітину
7.4. Динаміка морфо-функціональних змін клітин крові під впливом комплексної терапії з включенням L-тироксину та корвітину.
7.5. Динаміка змін імунної реактивності у вагітних із субклінічним гіпотиреозом під впливом комплексної медикаментозної терапії з включенням L-тироксину та корвітину...
7.6. Динаміка показників перекисного окиснення ліпідів та антиоксидантної системи захисту у вагітних із субклінічним гіпотиреозом під впливом комплексної терапії з включенням L-тироксину та корвітину......................
Аналіз та обговорення отриманих результатів дослідження..
Висновки
Практичні рекомендації.
Список використаних літературних джерел..

ВСТУП
Актуальність теми. За результатами численних досліджень, проведених в останнє десятиліття, захворювання щитоподібної залози увійшли до найважливіших медико-соціальних проблем [66, 188, 385, 426, 529]. Тісний зв'язок між частотою розвитку зобу і дефіцитом йоду в навколишньому середовищі був встановлений ще у минулому столітті і за даними ВООЗ (2001) біля двох мільярдів жителів Землі живуть в умовах йодного дефіциту [267,317]. В структурі ендокринної захворюваності розповсюдженість тиреоїдної патології серед населення України становить 51 %, досягаючи 70 % в Західному йододефіцитному регіоні [216]. Звертає на себе увагу також збільшення частоти виникнення гіпотиреозу серед дорослих та дітей в Україні за останні 10 років відповідно на 7,5 % і 4,3 % проти 0,5% і 0,12 %, а також розповсюдженості субклінічного гіпотиреозу серед жінок репродуктивного віку з 6,7 % до 13,6 17,4 % [285, 223, 216].
Причиною розвитку симптомів гіпофункції щитоподібної залози можуть бути як порушення метаболізму тиреоїдних гормонів, так і недостатнє їх утворення при дефіциті йоду, що часто супроводжується розвитком явного або субклінічного гіпотиреозу [17,110,425,460]. Хоч і помірне, але тривале зниження концентрації гормонів щитоподібної залози, що є характерним для субклінічного гіпотиреозу, сприяє появі глибоких функціональних порушень з боку нервової, ендокринної, серцево-судинної та інших систем, викликає розвиток дистрофії і своєрідного набряку в різних органах і тканинах [81,95,417,546]. Тому можна передбачити, що такі мультифокальні морфо-функціональні порушення в організмі жінки можуть суттєво погіршувати як перебіг самої вагітності та пологів [90,102,528,529], так і розвиток плоду. Більше того, вагітність, навіть фізіологічна, може поглибити дефіцит йоду в організмі і сприяти формуванню зобу або субклінічного гіпотиреозу [64,73,191,294,429].
В літературі широко висвітлена роль вираженої недостатності продукції гормонів щитоподібної залози в патогенезі розвитку ускладнень вагітності. Так, частота передчасних пологів при гіпотиреозі, за даними різних авторів, становить 18 30 % [108,123,321,423], виникнення різних форм анемій - у 18 - 60 % пацієнток [3,122,288], гестозів у 45 - 55 % вагітних [89,147,439]. Відмітимо також, що весь період ембріогенезу контролюється присутністю тиреоїдних гормонів ріст і диференціація кісткової тканини, розвиток структур мозку, дозрівання органів і систем, формування і функціонування імунної системи плода, кровотворення [108,296,324,426]. За даними дослідників при субклінічному гіпотиреозі у 22,7 49,0 % вагітних спостерігається дистрес плода [63,90,337,493], у 12,6 23,4 % діагностується асиметрична форма гіпотрофії новонародженого [63,333,423]. Окремі автори виявили, що 68,2 % новонароджених від матерів із субклінічним гіпотиреозом мають перинатальну енцефалопатію, 27,8 % - анемію [102,386,492], зростає частота розвитку аномалій до 25 % [249], при цьому частіше уражаються центральна нервова система (гідроцефалія, мікроцефалія, функціональна незрілість) і ендокринна система (транзиторний гіпотиреоз новонароджених, вроджений гіпотиреоз, ендемічний кретинізм) [67,99,238,320,333].
Як свідчать дані літератури, одним з провідних факторів, що забезпечує фізіологічний перебіг вагітності і повноцінний розвиток плода, є стан гемодинаміки в єдиній функціональній системі мати-плацента-плід. При цьому анатомічну основу порушення матково-плацентарного кровообігу складає висока резистентність маткових артерій, обумовлена відсутністю повноцінної інвазії трофобласта та іншими специфічними морфологічними змінами [134,144]. Враховуючи, що нестача тиреоїдних гормонів в організмі приводить до цілої низки функціональних та морфологічних змін в органах і системах, можна передбачити їх визначальну роль в розвитку плацентарної дисфункції при субклінічному гіпотиреозі [91,291,329]. Додатковими факторами розвитку плацентарної дисфункції та дистресу плода при субклінічному гіпотиреозі можуть бути порушення реактивності в системі крові та еритроні [162,221,245,268], зміни центральної та периферичної гемодинаміки [200,332], імунної системи організму [209], а також посилення вільнорадикального окиснення ліпідів та білків на фоні зниження антиоксидантного захисту організму [159,290]. Разом з тим на сьогодні не досліджено патогенетичних механізмів впливу порушень еритропоезу, клітинного та гуморального імунітету, гемомікроциркуляції і змін ВРОЛ на структурно-функціональні зміни в материнсько-плацентарно-плодовому комплексі.
Одночасно підкреслимо, що запропоновані стандарти корекції кардіо- та гемомікроциркуляції, імунного дисбалансу та антиоксидантного статусу організму виявились неприйнятними або низькоефективними у вагітних, тому на порядку денному клінічна апробація високоефективних і безпечних кардіоцитопротекторних, імуномодулюючих та антиоксидантних препаратів та програм лікування ускладнень у вагітних із субклінічним гіпотиреозом.
Вказані вище факти стали вагомими підставами для більш детального вивчення проблеми субклінічного гіпотиреозу у вагітних, а також необхідності розробки оптимальних і адекватних програм лікування і профілактики гормональних, гемодинамічних, імунних та метаболічних порушень у вагітних та плода.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертація виконана згідно плану науково-дослідних робіт Тернопільського державного медичного університету імені І. Я. Горбачевського і є частиною держбюджетної комплексної науково-дослідної роботи МОЗ України "Розробка диференційованих методів корекції гемодинамічних та метаболічних порушень у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з патологією внутрішніх органів" 2006-2008 рр. (№ державної реєстрації 0106U003338), у виконанні якої дисертанткою здійснено формування груп вагітних, їх клініко-інструментальне обстеження, статистична обробка, аналіз та узагальнення отриманих результатів.
Мета дослідження. Покращити стан здоров'я вагітних, попередити та знизити частоту акушерських і перинатальних ускладнень шляхом розробки і впровадження диференційованих програм ранньої діагностики, лікування і профілактики структурно-функціональних порушень у жінок із субклінічним гіпотиреозом.

Завдання дослідження.
1. Вивчити особливості перебігу вагітності, пологів та післяпологового періоду, а також стан здоров¢я плода та новонароджених дітей від матерів із субклінічним гіпотиреозом.
2. Дослідити стан тиреотропно-тиреоїдної системи у вагітних з субклінічним гіпотиреозом в різні терміни гестації.
3. Дослідити морфо-функціональні зміни плодово-плацентарного комплексу при субклінічному гіпотиреозі в різні терміни вагітності.
4. Встановити особливості змін параметрів центральної та периферичної гемодинаміки у вагітних з субклінічним гіпотиреозом в різні періоди гестації.
5. З¢ясувати особливості реактивності системи крові у вагітних з субклінічним гіпотиреозом в різні терміни вагітності.
6. Дослідити вираженість і взаємозв¢язок порушень імунної системи та процесів ліпопероксидації при вагітності на фоні субклінічного гіпотиреозу.
7. Дослідити патогенетичну доцільність та ефективність застосування гормонозамісної, імуномодулюючої, антиоксидантної та кардіоцитопротекторної терапії при розвитку плацентарної дисфункції у жінок із субклінічним гіпотиреозом.
8. Розробити диференційовані програми лікування та профілактики акушерських та перинатальних ускладнень у жінок із субклінічним гіпотиреозом з врахуванням морфо-функціонального стану щитоподібної залози, плацентарного комплексу, гемодинаміки, імунного статусу та вільнорадикального окиснення ліпідів.
Об'єкт дослідження. Вагітні та породілі з субклінічним гіпотиреозом та їх новонароджені. Контрольна група здорових вагітних та новонароджених.
Предмет дослідження. Особливості клініко-параклінічних проявів субклінічного гіпотиреозу у вагітних жінок та його вплив на перебіг вагітності, пологів та післяпологового періоду, стан плода і новонародженого та їх динаміка під впливом диференційованих програм лікування і профілактики.
Методи дослідження. Стандартизоване клінічне обстеження вагітних; лабораторні та біохімічні аналізи крові та сечі; ультразвукове дослідження щитоподібної залози, стану плацентарного комплексу, доплерометрія кровоплину в артерії пуповини плода, біофізичний профіль плода; доплер-ехокардіографія, ЕКГ вагітних; кардіотахографія плода; активність ПОЛ та стан АОСЗ (МДА, ДК, ПУ, СОД, ГО, ГВ, віт.Е, віт.А); імунний статус організму: зміни клітинної (CD3+, CD4+, CD8+, CD22+) та гуморальної (ЦІК, Ig G, M, A) ланок; гормони щитоподібної залози (ТТГ, Т3, Т4); морфометричний аналіз крові (еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, реактивність компонентів крові); морфологічне, гістологічне та електронно-мікроскопічне дослідження плаценти; статистична та математична обробка отриманих результатів за допомогою компютерних програм „Statistica v6” та „Excel”.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше запропоновано концепцію патогенезу розвитку плацентарної дисфункції та дистресу плода у вагітних із субклінічним гіпотиреозом і розроблено програми їх лікування і профілактики на основі комплексного вивчення змін тиреоїдно-тиреотропного балансу, показників систоло-діастолічної функції серця, параметрів гемограми і поверхневої архітектоніки еритроцитів, вираженості імунного дисбалансу та порушень в системі про-антиоксидантного захисту і встановлено їх патогенетичну роль у механізмах розвитку та прогресування плацентарної дисфункції та дистресу плода:
- Вперше показано, що плацентарна дисфункція з відповідними структурно-морфологічними змінами плаценти і дистрес плода у вагітних із субклінічним гіпотиреозом є мультифакторними за патогенезом, тому можуть розвиватись і прогресувати при порушеннях у діяльності серцево-судинної системи (розвитку систолічної або діастолічної дисфункції міокарда з гіподинамією кровообігу), в системі крові (анемія з порушенням поверхневої архітектоніки еритроцитів), в імунній системі (дисбаланс в роботі клітинної та гуморальної ланок з розвитком вторинного імунодефіцитного стану), в системі вільнорадикального окиснення (гіперактивація перекисного окиснення ліпідів при зниженні функціональної здатності антиоксидантних систем захисту) або при комбінації вищеперерахованих факторів.
- Встановлено, що у жінок фертильного віку, хворих на субклінічний гіпотиреоз, в першій половині вагітності посилюються клінічні прояви гіпотиреозу, що проявляється розвитком гіпотиреоїдного, анемічно-гіпоксичного синдромів, вторинного імунодефіциту, гіперпероксидації, систоло-діастолічної дисфункції міокарда з формуванням гіподинамічного типу кровообігу. Комбінація цих синдромів з гіпотиреоїдним і визначає клініко-патогенетичний варіант перебігу захворювання та особливості формування плацентарної дисфункції у конкретної вагітної.
- Вперше показано, що вираженість клінічної симптоматики основного захворювання та розвиток плацентарної дисфункції та дистресу плода залежать від клініко-патогенетичного варіанту перебігу захворювання, тривалості гіпотиреозу, віку вагітної та терміну гестації, що й визначає програму диференційованого лікування, профілактики плацентарної дисфункції та післяпологового ведення пацієнтки і новонародженого.
- Пріоритетними даними є встановлення позитивного клінічного ефекту лікування плацентарної дисфункції та дистресу плода у вагітних із субклінічним гіпотиреозом оригінального імуномодулюючого препарату імунофану, який крім достовірного підвищення рівня CD3+-лімфоцитів за рахунок відновлення кількості CD4+-хелперів і CD8

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і подано нове вирішення актуальної науково-практичної проблеми, що полягає у визначенні причин і патогенетичних механізмів розвитку плацентарної дисфункції у вагітних, хворих на субклінічний гіпотиреоз, та розробці і впровадженню диференційованих програм ранньої діагностики, лікування і профілактики структурно-функціональних порушень в основних системах забезпечення фізіологічного перебігу гестації у цієї категорії пацієнток шляхом застосування гормонозамісної терапії тироксином, імуномодулятором імунофаном та цитопротектором з антиоксидантними властивостями корвітином.
1. Серед 274 обстежених вагітних із субклінічним гіпотиреозом виявлено достовірно вищу частоту плацентарної дисфункції (71,2 %), а також дистресу плода (70,4 %) і затримки його розвитку (28,1 %), в порівнянні з вагітними в еутиреозі (відповідно 15,4 %, 9,2 % і 9,6 %), що супроводжувалось зростанням частоти анемії (61,3% проти 17,3%), гестозів (46,4% проти 13,5%), загрози переривання вагітності (38,3% проти 13,5%), передчасних пологів (16,1% проти 7,7%) та ускладнень в пологах (68,3% проти 30,8%) і в ранньому післяпологовому періоді (42,7% проти 15,4%).
2. У жінок фертильного віку, хворих на субклінічний гіпотиреоз (ТТГ понад 4,0 mIU/ml), під час вагітності появляються клінічні прояви гіпотиреозу, що проявляється розвитком гіпотиреоїдного, анемічно-гіпоксичного синдромів, вторинного імунодефіциту, гіперпероксидації, систоло-діастолічної дисфункції міокарда з формуванням гіподинамічного типу кровообігу. Вираженість тиреоїдно-тиреотропної недостатності, а також її клінічних проявів, знаходилась в прямій пропорційній залежності від віку вагітних (r=0,247; р=0,042) та терміну гестації (r = 0,413; р = 0,033).
3. У вихідному стані у вагітних із субклінічним гіпотиреозом спостерігається суттєве порушення як центральної, так і периферичної гемодинаміки, яке проявляється розвитком синдрому гіподинамії кровообігу за рахунок зниження систолічної та діастолічної функції міокарда. Найбільш частими типами діастолічної функції серця у вагітних при субклінічному гіпотиреозі були порушення релаксації (у 57,4 %) та псевдонормальний тип (у 36,1 %).
4. Цитометричні дослідження клітин крові та вивчення поверхневої архітектоніки еритроцитів у вагітних із субклінічним гіпотиреозом свідчать про розвиток помірного лейкоцитозу та гіпохромної анемії з суттєвими порушеннями форми та функціонального стану еритроцитів за рахунок достовірного збільшення кількості незворотніх передгемолітичних форм еритроцитів (куполоподібних, дегенеративних, з виростами), що є причиною анемічно-гіпоксичного синдрому та гемомікроциркуляторних порушень у плацентарному комплексі. Залежність кількості еритроцитів від рівня ТТГ (r = -0,359; р = 0,021) підтверджує вірогідність розвитку анемії у вагітних із субклінічним гіпотиреозом.
5. У вагітних із субклінічним гіпотиреозом розвивається синдром вторинного імунодефіциту, який проявляється достовірним зниженням рівня CD3+-лімфоцитів за рахунок їх субпопуляції CD8+-супресорів та підвищенням кількості В-лімфоцитів (CD22+), що супроводжується зростанням концентрації імуноглобулінів класів G, M, A і циркулюючих імунних комплексів. Збільшення імунорегуляторного коефіцієнту в 2 рази свідчить про порушення регуляторного впливу між клітинною та гуморальною ланками імунітету. Ознаки імунодефіцитного стану посилюються у вагітних віком понад 29 років (r = 0,476; р = 0,027) та при збільшенні терміну гестації (r = 0,589; р = 0,031).
6. У вихідному стані у вагітних із гіпотиреозом відмічається вірогідне підвищення активності перекисного окиснення ліпідів за рахунок патологічної продукції перекисоутворень, малонового альдегіду, дієнових кон’югат і суттєве пригнічення функціональної здатності глютатіонової, СОД-залежної та вітамінних антиоксидантних систем захисту організму. Вираженість синдрому «гіперпероксидації» наростала в міру прогресування тривалості основного захворювання (r = 0,511; р = 0,024), віку вагітних та терміну гестації (r = 0,627; р = 0,019).
7. Тиреотропно-тиреоїдна дисфункція у вагітних, хворих на субклінічний гіпотиреоз супроводжується структурно-функціональними змінами в основних системах забезпечення фізіологічного перебігу вагітності та пологів (центральна гемодинаміка, периферична гемомікроциркуляція, імунна реактивність, вільнорадикальне окиснення ліпідів), що в свою чергу приводить до морфологічно-структурних змін у фетоплацентарному комплексі у вигляді гемомікроциркуляторних і дистрофічних змін плацентарних структур і розвитку плацентарної дисфункції та дистресу плода.
8. Під впливом курсу стандартної медикаментозної терапії з включенням йодовмісного препарату у вагітних із субклінічним гіпотиреозом відмічено тенденцію до позитивної динаміки як структурно-функціональних змін щитоподібної залози, так і тиреотропно-тиреоїдного гормонального статусу і клінічних проявів гіпотиреозу. При цьому, ознаки клінічної ремісії не супроводжуються нормалізацією біофізичного профілю плода, а також параметрів центральної і периферичної гемодинаміки, кількості і поверхневої архітектоніки еритроцитів, імунного статусу, вільнорадикального окиснення ліпідів та функціональної здатності антиоксидантних систем захисту організму, особливо, у вагітних старших вікових груп та в ІІІ триместрі гестації, тобто, у них залишаються субстрат і умови для прогресування патологічного процесу.
9. Включення в комплексне лікування гормонозамісної терапії L-тироксином в цілому позитивно впливає на структурно-функціональний стан тиреоїдної системи у вагітних із субклінічним гіпотиреозом, приводить до ліквідації клінічних проявів гіпотиреозу у 56,1 % випадків, а також до суттєвого (Р<0,05) покращення параметрів систолічної і діастолічної функції серця та периферичної гемодинаміки (збільшення ударного та серцевого індексів, фракції викиду, зниження КДТЛШ, ЗПОС і СТЛА, IVRT), відновлює кількість, структуру та архітектоніку еритроцитів, покращує показники клітинного та гуморального імунітету (збільшується кількості CD3+-лімфоцитів і зменшується рівень CD22+-лімфоцитів, імуноглобулінів G, M, A та ЦІКів), а також знижує активність ПОЛ і підвищує функціональну здатність АОСЗ. Разом з тим така терапія виявилась недостатньо ефективною у віковій групі понад 29 років та в другій половині гестації, у яких не наступало нормалізації функціональної здатності вище перерахованих систем і не відбулося відновлення структурно-функціональних порушень у плацентарному комплексі.
10. Застосування медикаментозного комплексу з включенням імуномодулятора імунофану відновлює патологічно змінені показники імунної системи у вагітних із субклінічним гіпотиреозом незалежно від віку та терміну гестації і сприяє повній нормалізації рівня Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій (CD4+ і CD8+), імунорегуляторного індексу та кількості В-лімфоцитів і концентрації імуноглобулінів класів G, M, A та ЦІКів. Одночасно, під впливом даної програми лікування спостерігалось більш суттєве, в порівнянні із загальноприйнятою терапією (Р<0,05), пригнічення активності ПОЛ і підвищення функціональної здатності АОСЗ, що в цілому сприяло покращенню центральної і периферичної гемодинаміки, зменшенню анемічно-гіпоксичного синдрому і ліквідації проявів плацентарної дисфункції у 70,8 % пацієнток.
11. Комплексна терапія з включенням цитопротектора корвітину з антиоксидантними та імуномодулювальними властивостями виявилась найбільш ефективною. Клінічної ремісії гіпотиреозу досягнуто у 89,3 % випадків. Одночасно, у вагітних відмічено нормалізацію показників гемограми, параметрів систоло-діастолічної функції серця і периферичної мікроциркуляції, а також імунної реактивності та процесів вільнорадикального окиснення ліпідів, що в кінцевому результаті сприяло суттєвому покращенню структурно-функціонального стану плацентарного комплексу і плода.
12. Вибір адекватної програми лікування і профілактики плацентарної недостатності у вагітних із субклінічним гіпотиреозом з відповідним включенням на фоні гормонозамісної терапії L-тироксином імуномодулятора імунофану або цитопротектора з антиоксидантними властивостями корвітину визначається клініко-патогенетичним варіантом хвороби (з наявністю вторинного імунодефіцитного стану, гіперпероксидації, анемічно-гіпоксичного синдрому або систоло-діастолічної дисфункції), віком вагітної (тривалістю гіпотиреозу) та терміном гестації.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абрамова Н.А., Фадеев В.В., Герасимов Г.А. Зобогенные вещества и факторы // Клин. и эксперим. тиреоидология - 2006. - №1. - С. 3-8.
2. Абрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве.- СПб.: Издательство ДЕАН, 2001.- 400с.
3. Агаев Б.А., Саидова Ф.Х., Багирова Ш.Н. Заболевания щитовидной железы и анемии // Ендокринологія. 2001. Т.6, додаток. С. 4.
4. Александрович Е.А. Йоддефицитные заболевания щитовидной железы // Экология и здоровье человека: Матер. межрегиональной научно-практич. конференции. Ставрополь. -1998. С. 125-127.
5. Аникин В.В., Егоршин В.Ф., Харькова М.А. Особенности внутрисердечной гемодинамики у больных гипотиреозом // Пробл. эндокринол. - 1991. - № 3. - С. 18-20.
6. Аношина М.Ю., Третяк Н.М., Яговдик М.В. Про взаємозв'язок ендогенної інтоксикації, активності перекисного оксилення ліпідів та проникливості мембрани еритроцитів у хворих на залізодефіцитну анемію // Нове в гематол. та трансфузіол. - 2004. - вип. 1. - С. 69-75.
7. Антитиреоидные антитела и аутоиммунные заболевания щитовидной железы / Кандрор В.И. и соавт. // Проблемы эндокринол. - 1997. - Т.43,№3. - С.25-30.
8. Арабули М.Б., Хецуриани Р.Г. Далакашвили И.М. Возрастные изменения физико-химических свойств эритроцитов // Мед. новости Грузии. -2005.-№12 (129).-С. 113-117.
9. Асланян Н.К. Особенности течения беременности и родов у женщин после заместительной терапии L-тироксином // Вестник хирургии Армении. 2001. - № 2. С. 134-138.
10. Афанасьев И.Б. Кислородные радикалы в биологических процессах. (обзор) // Хим.-фарм. журнал.- 1987. Т.19, № 1. С. 11-29.
11. Афонина Г.Б., Бордонос В.Г. Роль свободнорадикального окисления мембранных липидов в развитии иммунологической недостаточности и ее корекция α-токоферолом // Иммунология.- 1990. - № 5. С. 33-35.
12. Бабаев Т.А., Артемова Е.П. Роль имунных комплексов при заболеваниях щитовидной железы // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. 1992. - Т.113, № 2. - С.168-170.
13. Бабаянц А.Р. Диагностические возможности узучения ПОЛ при нормальной беременности и некоторых ее осложнениях: Автореф. дисс. ... к.м.н.,- М., 1987.- 25с.
14. Баграмян Э.Р., Фанченко Н.Д., Малышева В.А. Содержание кортикостероидных и тиреоидных гормонов в плазме крови при физиологической беременности // Акуш. и гин. - 1987. - № 2. - С. 29-32.
15. Бажан К.В. Стан перекисного окислення ліпідів та антиоксидантної системи в осіб, які зазнали впливу екстремальних факторів // Лікарська справа.- 1998.- № 8.- С. 47-50.
16. Базарбекова P.M. Особенности здоровья беременных и детей раннего возраста в очаге зобной эндемии // Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - Алматы. - 1996. - 48 с.
17. Балаболкин М.И. Решенные и нерешенные вопросы эндемического зоба и йоддефицитных состояний (лекція) // Проблемы эндокринологии. 2005. Т.51, № 4. С. 31-37.
18. Балаболкин М.И., Жижина С.А., Попкова A.M. Миокардиодистрофия при некоторых заболеваниях щитовидной железы // Вести. АМН СССР. 1984. - № 2. С. 55-61.
19. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. -М.: Медицина, 2002. - 752 с.
20. Барабой В.А., Сутковой Д.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии.- К.: Чернобыльинтеринформ, 1997.- Ч.І.- 202с.
21. Барановский П.В., Рудык Б.И. Определение циркулирующих имунных комплексов методом спектрофотометрии //Лаб. дело. - 1982. - № 12. С.35-37.
22. Барковский Д.Е., Широколобова Н.Б. Особенности функционирования иммунной системы женщины в динамике беременности, осложненной угрозой ее прерывания в 1-м триместре // Запорожский медицинский журнал. 2005. - № 6 (33). С. 49-52.
23. Бахметьев Б.А. Влияние тироксина на отдельные этапы иммуногенеза // Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. Новосибирск. 1996. - 21 с.
24. Белецкая О.М. Лечение гипотиреоза с учетом фармакокинетики тиреоидных гормонов (лекция) // Проблеми ендокринної патології. 2006. - № 1. С. 93-99.
25. Беришвили М.В. Профилактика и комплексная терапия фето-плацентарной недостаточности с использованием антиоксидантов-флавоноидов. // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Москва. 2007. - 18 с.
26. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Бабенко А.Ю. Эндокринология.-СПб.: Спец. Лит, 2004. - 400 с.
27. Боднар П.М., Михальчишин Г.П. Йододефіцитні захворювання та їх профілактика // Міжнародний ендокринологічний журнал. 2006. - № 4 (6). С. 33-35.
28. Болезни щитовидной железы. Пер. с англ. / Под ред. Л.И. Бравермана. - М.: Медицина, 2000. - 432 с.
29. Боцюрко В.І. Проблема йодного дефіциту на Прикарпатті // Ендокринологія. - 2001. - Т.6, додаток - С. 34.
30. Бурлакова Е.Б. Биохимические механизмы действия антиоксидантов// V Всесоюзный биохимический съезд.- Москва, 1986.- Т.1.- С.21-25.
31. Бурумкулова Ф.Ф., Герасимов Г.А. Заболевания щитовидной железы и беременность // Проблемы эндокринологии. - 1998. - № 2. - С. 27-32.
32. Бычков В.И., Образцова Е.Е., Шамарин С.В. Диагностика и лечение хронической фетоплацентарной недостаточности // Акушерство и гинекология.- 1999.- №6.- С.3-6.
33. Варламова Т.М., Шехтман М.М. Профилактика и лечение тиреоидной патологии во время беременности // Акушерство и гинекология. 2002. - № 3. С. 57-58.
34. Вацеба А.О. Епідеміологія йододефіцитних захворювань у карпатському регіоні // Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Київ. - 2004. - 20 с.
35. Вдовиченко Ю.П., Шадлун Д.Р. Прогнозирование и профилактика перинатальных потерь // Международный медицинский журнал. - 2002.- Т.8, №4.- С.96-99.
36. Ведение беременности и родов при фетоплацентарной недостатности // Под ред. Ю.С.Паращука, О.В.Грищенко.- X.: Торнадо, 2001.- 116 с.
37. Великолуг К.А. Функциональные механизмы взаимодействия системы гипофиз-щитовидная железа и фето-плацентарного комплекса у беременных женщин с тиреопатиями в условиях Европейского Севера // Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Архангельск. - 1997. - 18 с.
38. Вендзилович Ю.М. і співав. Патологія щитоподібної залози у Львівській області // Ендокринологія. - 2001. - Т.6, додаток - С. 47.
39.Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник Российской АМН.- 1998.- №7.- С.43-51.
40. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах.- М.: Наука.- 1972.- 252с.
41. Власова Т.А. Особенности течения беременности, родов и неонатального периода при заболеваниях щитовидной железы у жительниц Карелии // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Санкт-Петербург. 1999. - 23 с.
42.Внутриутробная задержка развития плода. Ведение беременности и родов / Г.М.Савельева, Р.И.Шалина, З.М.Керимова, С.А.Калашников, О.Б.Панина // Акушерство и гинекология.- 1999.- № 3.- С.10-15.
43. Волдина Е.А. Заболевания щитовидной железы. - СПб.: Питер, 2001.-416 с.
44. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. - М.:Ньюдиамед, 2001. - 168 с.
45. Гаврилина Н.А. Изменения тиреоидного гомеостаза у беременных с недостаточностью щитовидной железы // Материалы Пироговской межвузовской научной конференции студентов и молодых учёных /Вестник РГМУ. - 2000. - № 2 (12). - С. 87.
46.Гадиева Ф.Г. Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у женщин репродуктивного возраста //Акушерство и гинекология.- 2001.-№1.- СІ 1-13.
47. Гайструк Н.А., Гайструк А.Н. Морфологічні та гістологічні зміни плаценти у жінок з фетоплацентарною недостатністю при гестозах вагітних // Вісник морфології. 2002. - № 2. С. 261-263.
48. Гаркунова Л.В. Тиреоидные гормоны в регуляции сердечной деятельности // Терапевтический архив. 2005. - № 12. С. 95-96.
49. Герасимов Г.А. Лабораторные методы в диагностике заболеваний щитовидной железы // Клин. лаб. диагностика. - 1998. - №6. - С. 25-34.
50. Герасимов Г.А. Эпидемиология, профилактика и лечение йоддефицитных заболеваний в Российской Федерации // Тироид Россия. - 1997. - С. 39 - 40.
51.Герасимович Г.И. Плацентарная недостаточность // Здравоохранение Беларуси,- 1999.-№9.-С.12-17.
52. Геряк С.М. Стан систолічної та діастолічної функції міокарду у вагітних із субклінічним гіпотиреозом // Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції „Здобутки та перспективи внутрішньої медицини”.- Тернопіль, 2006.- С. 44.
53. Гипофункция щитовидной железы и беременность (обзор) / Мурашко Л.Е. и соавт. // Проблемы беременности. 2000. - № 2. С. 3-10.
54. Гистология / Под ред. Ю.А. Афанасьева, Н.А. Юриной. - М.: Медицина, 2001. - 744 с.
55. Глазков І.С. Імунологічні аспекти фетоплацентарної недостатності // Буков. мед. вісн. - 2001. - Т5, № 4. - С. 45-47.
56. Гланц С. Медико-биологическая статистика / пер. с англ. -М.: Практика, 1998. - 459 с.
57. Глиноэр Д. Функция щитовидной железы матери и новорожденного при легкой йодной недостаточности. // Тироид Россия. 1997. С. 19-26.
58. Гублер Е.В., Генкин А.А. применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л.: Медицина.- 1973.- 141 с.
59. Губський І.Ю. Молекулярні аспекти хімічної екології: вільнорадикальні механізми токсичної загибелі клітини // Проблеми екології та медицини.- 1997.-Т.1,№1.-С.6-9.
60. Гуморальные и клеточные иммунные факторы при аутоиммунном тиреоидите / Потемкина Е.Е., Рафибеков Д.С., Фомина Е.Е и соавт. // Проблемы эндокринол. - 1995. - Т.41,№1. - С.9-12.
61. Гусев В.А., Панченко Л.Р. Супероксидный радикал и супероксиддисмутаза в свободнорадикальной теории старения (обзор) // Вопросы медицинской химии. 1982. Т.28, № 4. С. 8-25.
62. Давиденко І.С. Морфометричні параметри мікроциркуляції в термінальних ворсинах при гістологічних ознаках незрілості плаценти у 37-40 тижнів вагітності // Буковинський медичний вісник.- 2002.- №2-3.- С.33-36.
63. Дашкевич В.Е., Герзанич С.Е. Влияние йодного дефицита на плод и новородженного // Международный медицинский журнал. 2005. - № 4 .- С. 56-60.
64. Дашкевич В.Е., Давыдова Ю.В. Современные аспекты гормонального обеспечения физиологической беременности // Здоровье женщины. 2004. - №2 (18). С. 34-36.
65. Дашкевич В.Є., Янюта CM., Двуліт М.П. Акушерська тактика при затримці розвитку плода // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України.- К.: "Фенікс", 2001.- С. 199-202.
66. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. - М.: Медицина, 2000. - 624 с.
67. Деланж Ф. Неонатальный скрининг врожденного гипотиреоза: результаты и перспектива // Проблемы эндокринологии. 2000. Т.46, №1. С. 37-46.
68. Демина Т.Н., Асмолова Н.В. Профилактика гестационных осложнений у женщин с диффузным зобом //Український медичний альманах. 2005. - № 2. С. 54-56.
69. Демина Т.Н., Джеломанова С.А. Иммунологические аспекти синдрома задержки внутриутробного развития плода (обзор литературы) // Медико-соціальні проблеми сім'ї.- 2001.- Том 6, №1.- С.73-80.
70. Демина Т.Н., Джеломанова С.А. Клинико-иммунологические особенности адаптации новорожденных с синдромом задержки внутриутробного развития плода // Буковинський медичний вісник.- 2001.- №2-3.- С.57-59.
71. Демина Т.Н., Джеломанова С.А. Тактика ведення пациенток группы риска по. возникновению синдрома задержки развития плода // Медико-соціальні проблеми сім'ї.- 2000.- Том 5, №4.- С.92-95.
72. Диагностика заболеваний щитовидной железы / Под ред. А.П. Калинина. - М.: Медицина, 2005. - 192 с.
73. Дисфункция щитовидной железы и беременность / Варламова Т.М. и соавт. // Гинекология. 2001. Т. 3, № 2. С. 64-66.
74. Добровольская Л.М., Халимов Ю.Ш. Взаимосвязь между показателями артериального давления и секрецией инсулина у больных гипотиреозом // Артериал. гипертензия. 1993. Т.3, № 1. - С. 24.
75. Доплерометрія матково-плацентарного, плідно-плацентарного кровоплину при фізіологічній вагітності і у жінок з затримкою розвитку і росту плода / І.І.Гудивок, М.А.Лизин, О.М.Макарчук, С.С.Стоцький, В.О.Лоза, М.І.Прудников // Науковий вісник Ужгородського університету. Серія МЕДИЦИНА.-2002.-Випуск 17.-С.183-186.
76. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие.- Одесса: Астропринт, 1999.- 604 с.
77. Древаль А.В., Шестакова Т.П., Нечаева О.А. Эффективность йодной профилактики у беременных с диффузным нетоксическим зобом в районе с легким йодным дефицитом // Проблемы эндокринологии. 2006. Т.52, №1. С. 19-22.
78. Дубинина Е.Е., Сальникова Л.А., Ефимов Л.Ф. Роль СОД в окислительных процессах клетки и метод определения ее в биологичесих метериалах// Лаб. дело.- 1983.- №10.- С.30- 34.
79. Дубинина И.И., Филимонова А.Ю. Динамика показателей липидного спектра при субклиническом и явном гипотиреозе // Нервная система и беременность: Сб. Научн. Трудов. Рязань. 1996. С. 64-67.
80. Евсеенко Д.А., Цирельников Н.И. Морфологические изменения в плаценте при осложненном течении беременности и состояние здоровья новорожденных // Педиатрия.- 2000.- №3.- СІ 1-13.
81. Ендокринна патологія і вагітність / Швед М.І., Франчук М.М., Пасєчко Н.В., Геряк С.М., Франчук О.А. // Методичні рекомендації. - Київ, 2002. - 49 с.
82. Епишин А.В., Хабарова Н.А., Грыцив В.Е. Отдаленные результаты терапии идиопатического гипотиреоза в зависимости от иммунного статуса // Клиническая медицина. -1996. Т.74, № 5. С. 37-39.
83. Еритроцит при захворюваннях внутрішніх органів: патогенетична роль морфофункціональних змін, діагностичне та прогностичне значення, шляхи корекції / М.Ю.Коломоєць, М.В.Шаплавський, Г.І.Мардар, Т.Я.Чурсіна // За ред. проф. М.Ю.Коломойця. - Чернівці: Буковинська державна медична академія, 1998. - 240 с.
84. Ефективність застосування калію йодиду для усунення лабораторного йод-дефіциту та лікування йод-дефіцитних захворювань щитоподібної залози / Черенько С.М. і співав. //Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. 2003. - № 1, С. 70-75.
85. Ешимбетова Г.З., Асатова М.М., Артыкходжаева Г.Ш. Гормональные и иммунные аспекты невынашивания беременности у женщин с диффузным нетоксическим зобом // Росс. вестник акушера-гинеколога. 2001. - № 1. С. 12-14.
86. Жегулович В.Г. Последовательность развития нарушений микрогемоциркуляции в плаценте при хронической плацентарной недостаточности // Збірник наук праць Асоціації акушер-гінекологів України. - Сімферополь, 1998. - С. 452-455.
87. Жутаева И.А. Роль биоантиоксидантов в регуляции внутриклеточной регенерации (биоантиоксидантная и свободнорадикальная патология). 1987. С. 122.
88. Жученко Л.А., Бурумкулова Ф.Ф. Прогноз потомства и алгоритмы акушерского мониторинга за беременными с заболеваниями щитовидной железы //Рос. Вестник акушер-гинеколога. 2003. - № 6. С. 50-53.
89. Заболевания щитовидной железы и беременность / Артанова О.Н., Комаров Е.К., Прохорова B.C., Антипов Н.А. // Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии: материалы II съезда Российской ассоциации врачей акушеров-гинекологов / Под ред. В.П. Серова - М.: Academia. 1997. -С. 127-128.
90. Заболевания щитовидной железы и беременность / Мельниченко Г.А., Мурашко Л.Е., Клименченко П.И, Малясова С.В. // Русский медицинский журнал - 1999. - Т. 7, № 3. - С. 145-149.
91. Запорожан В.М., Даниленко Л.І., Макулькін Р.Ф. Плацентарна недостатність та її вплив на плід //Одеський мед. журн. -1999. - № 4. - С. 82-84.
92. Запорожан В.Н., Гоженко А.И., Доломатов С.И. Влияние физико- химических факторов in vitro на гормондепонирующую способность эритроцитов человека // Пробл. эндокринол. - 2001. - Т.47, №5. - С. 41-43.
93. Зелінська Н.Б. Гіпотиреоз. Центральна гемодинаміка і компенсація хвороби // Вісник Вінницького державн. мед. університету 2003. - № ½. С. 256-258.
94. Зелінська Н.Б. Особливості гіпотиреоїдної міокардіопатії // Буков. мед. вісн. - 2002. Т6, № 1. - С. 43-46.
95. Зелінська Н.Б. Особливості клініки ураження серця при гіпотиреозі // Ендокринологія. - 2002. - Т.7, №2. - С. 274-280.
96. Зинчук С.Ф., Кузнецов П.В. Проблемы и перспективы фармпрепаратов левотироксина и пути оптимизации их применения // Международный эндокринологический журнал. 2005. - № 2. С. 39-42.
97. Зубаренко О.В., Гурієнко К.О., Лотиш Н.Г. Стан перекисного окислення ліпідів і ферментів антиоксидантного захисту при залізодефіцитній анемії у дітей // Одеський мед. ж. - 2005. - №5 (91). -С. 61-63.
98. Иммунофан - регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней / Под ред. В.И.Покровского // М.: ПРАМИНКО, 1998.- 120 с.
99. Интеллектуальное развитие детей с врожденным гипотиреозом / Филимонова Н.А. и соавт. // Проблемы эндокринологии. 2003. - № 4. С. 26-33.
100. Иржак Л.И. Состав и функции крови // Соросовский образов, ж. -2001.-Т.7, №2. -С. 11-23.
101.