Роль нарушений липидного обмена и эндотелиальной дисфункции в развитии фибромиомы матки на фоне ожирения

Краткое описание

ХАРьКоВСКИЙ государственный МЕДИцинский УНиВЕРСИТЕТ
МиНиСТЕРСТВо ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

На правах рукописи
Гузь Ирина Анатольевна

УДК: 616-006. 363.03:577.153:577.17:616-056.52.

Роль нарушений липидного обмена и эндотелиальной дисфункции в развитии фибромиомы матки на фоне ожирения

14.01.01 акушерство и гинекология

Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Ю.С.Паращук

Харьков-2007

Содержание

Список сокращений

4

Введение

5

Глава 1. Современное состояние проблемы фибромиомы матки (обзор литературы)

11

1.1.Этилогия, патогенез и лечение больных с фибромиомой матки

11

1.2.Значение липидного обмена и функции эндотелия в поддержании гомеостаза организма

24

Глава 2. Биологические свойства озона и его применение в медицине

41

Глава 3. Материалы и методы исследования

52

Глава 4.Общая клиническая характеристика больных с фибромиомой матки

58

Глава 5.Показатели гомеостаза у больных с фибромиомой матки

71

5.1. Состояние гемостаза у больных І группы

71

5.2. Состояние гемостаза у больных ІІ группы

74

5.3. Состояние гемостаза у больных ІІІ группы

78

Глава 6.Показатели системы гомеостаза в отдаленном периоде после лечения

83

6.1. Состояние обмена веществ, активности ферментов печени и системы гемостаза у больных I группы

83

6.2. Состояние обмена веществ, активности ферментов печени и системы гемостаза у больных II группы

86

6.3. Состояние обмена веществ, активности ферментов печени и системы гемостаза у больных IIІ группы

90

Глава 7.Эндотелиальная дисфункция в динамике лекарственной терапии больных с фибромиомой матки

95

7.1. Особенности эндотелиальных механизмов вазорегуляции и липидного обмена у больных с фибромиомой матки

95

7.2. Клиническая эффективность лекарственной терапии у больных с фибромиомой матки

103

Анализ и обобщение полученных результатов

109

Выводы

120

Практические рекомендации

121

Список литературы

122

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы
Фибромиома матки доброкачественная и гормональнозависимая опухоль. Она относится к числу наиболее распространенных заболеваний женских половых органов и отмечается у 10-15% женщин, в том числе у 20-25% женщин репродуктивного возраста [19,69].
Эпидемиологические исследования показывают, что риск заболевания возрастает после 40 лет. Основными симптомами, проявления фибромиомы матки, является кровотечение, боли, ощущение тяжести и давления внизу живота, клинические проявления обусловленные вторичными изменениями в ткани опухоли и общие изменения в организме, связанные с ее развитием. Частота сопутствующих заболеваний у больных фибромиомой матки довольно высока 61,9-89,7%. В отношении же встречаемости отдельных нозологических форм отмечены большие колебания. Так патология сердечно-сосудистой системы обнаружена - у 22,0-60,0% больных, гипертоническая болезнь - у 7,0-50,0%, неврозы и неврозоподобные состояния у 11,0-84,%, эндокринопатии у 4,0-19,0%, ожирение - у 84% [21,68].
Данные литературы и многочисленные исследования общих отклонений в организме больных с фибромиомой матки позволяют считать, что это новообразование формируется в условиях нарушения микроциркуляции, тканевой и клеточной гипоксии. Одновременно с этим у больных обнаруживаются изменения функционального состояния сердечно-сосудистой, эндокринной системы с нарушением практически всех видов обмена [13].
На основании фундаментальных исследований установлено, что узлы фибромиомы матки формируются из зоны роста” своеобразного морфологического образования, располагающегося вокруг мелких сосудов миометрия. Такими чаще бывают мелкие артериолы с зоной гиперплазии гладкомышечных клеток [68,70]. Гистологические исследования зоны роста” обнаруживают тонкостенный” сосуд, в котором хорошо различима только эндотелиальная выстилка, а мышечный адвенстициальный и переадвенстициальный слои, как бы исчезают, превращаясь в клеточные скопления с обнаруживаемыми крупными эпителиоидными клетками и миобластами. По мере формирования растущей опухоли образуется особый вид сосудов, в котором собственно от первичного сосуда остается только одна эндотелиальная выстилка, вокруг которой хаотично располагаются гладкомышечные пучки фибромиомы с полностью сокращенными гладкомышечными волокнами. Все это, создает особые условия гемодинамики фибромиомы матки [69,81].
На сегодня, очевидно, что эндотелий играет решающую роль в регуляции сосудистой стенки при физиологических состояниях [115]. Под эндотелиальной дисфункцией подразумевают дисбаланс между следующими факторами вазоконстрикторами (эндотелин-1) и вазодилататорами (эндотелиальный фактор релаксации). Большинство факторов, которые влияют на тонус сосудов, вызывают синтез и освобождение из эндотелия NO, он, в свою очередь, расслабляет гладкую мускулатуру сосудов. Уменьшение синтеза ЭФР в клетках эндотелия имеет место при артериальной гипертонии, гиперхолестеринемии, курении, сахарном диабете, которые в тоже время являются факторами риска развития атеросклероза. Поскольку дисфункция эндотелия играет важную роль в патогенезе и клинических проявлениях атеросклероза, ее выявление имеет большое значение [145,128].
Большой интерес представляют данные о влиянии разнообразных лекарственных препаратов на функциональную характеристику эндотелия.
В механизмах противогипоксического действия озона важную роль играет вазодилатация, которая относится прежде всего к артериолам и посткапилярным венулам. Вазодилатационный эффект озона связан с эндотелиоцитами так называемых ЭФР, к которым относится NO [75,95].
Значение эндотелиальной дисфункции в развитии фибромиомы матки, исследование влияния лекарственных препаратов на состояние эндотелиальной функции имеет научное и практическое значение для совершенствования понимания патогенеза фибромиомы матки и оптиматизации лечения.
Связь работы с научными программами, планами, темами.
Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований кафедры акушерства и гинекологии №2 Харьковского государственного медицинского университета который направлен на реализацию программы «Разработка и внедрение эффективных методов и способов профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний и травм». Номер государственной регистрации № 0198U002627. Соискатель самостоятельно выполнял фрагмент работы по изучению функции эндотелия и обмена липидов и больных с фибромиомой матки на фоне ожирения.
Цель и задачи исследования.
Целью работы являлось улучшение результатов лечения больных с фибромиомой матки на фоне ожирения, на основании изучения состояния эндотелия и обмена липидов.
Поставленная цель предполагала решение следующих задач:
1. Определить состояние системы гемостаза у больных с фибромиомой матки на фоне ожирения.
2. Изучить показатели обмена липидов, активности ферментов у обследованных больных.
3. Изучить функцию эндотелия у больных с фибромиомой матки на фоне ожирения.
4. Исследовать взаимосвязь между активностью эндотелиальных факторов, обмена липидов у больных с фибромиомой матки на фоне ожирения.
5. Изучить динамику активности показателей функционального состояния эндотелия при проведении медикаментозной терапии больных с фибромиомой матки с применением прогестагенов, озонотерапии.
Объект исследования: фибромиома матки на фоне ожирения.
Предмет исследования: состояние эндотелия, обмен липидов, параметры системы гемостаза, активность ферментов у больных с фибромиомой матки на фоне ожирения.
Методы исследования: для изучения состояния дисфункции эндотелия проведено изучение уровней эндотелина-1 и циклического 3¢ 5¢ гуанозинмонофосфата иммуноферментными методами. Для исследования липидного спектра крови проведено изучение содержания ОХ, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПОНП ферментативным методом с типированием гиперлипидемии по Фредериксону. Инструментальные методы исследования УЗИ ОМТ, лечебно-дигностическое выскабливание полости матки для диагностики и лечения больных. Статистические методы исследования использованы для оценки достоверности полученных результатов.
Научная новизна полученных результатов.
Впервые на современном уровне изучены параметры системы гемостаза при фибромиомах матки на фоне ожирения различной степени. Установлены основные патологические изменения, которые приводят к нарушению равновесия в гемокоагуляционном гемостазе, к эндотелиальной дисфункции. Оценены показатели липидного обмена и их взаимоотношение с патогенезом нарушений в свертывающей системе крови, с развитием эндотелиальной дисфункции при фибромиоме матки. Впервые установлено функциональное состояние эндотелия у больных с фибромиомой матки на фоне ожирения.
Усовершенствован метод проточно-аспирационного дренирования полости матки при лечении больных с фибромиомой матки с использованием озонированных растворов.
Научно обоснована целесообразность использования медицинского озона в комплексном лечении больных с фибромиомой матки.
Практическое значение полученных результатов. В результате проведенных исследований усовершенствован алгоритм обследования больных, направленный на раннюю диагностику фибромиомы матки у женщин с ожирением и оценкой функции эндотелия. Рекомендовано, для нормализации эндотелиальной дисфункции и липидного обмена включать в комплекс лечебных мероприятий гестагенный препарат «Дуфастон» и озонотерапию.
Полученные автором данные, касающиеся обследования и лечения больных с фибромиомой матки на фоне ожирения внедрены в работу гинекологических отделений Харьковской областной клинической больницы, родильного дома №1 г. Харькова, родильный дом №3 г. Харькова, родильный дом №6 г. Харькова, родильный дом №7 г. Харькова, городского клинического родильного с неонатологическим стационаром г. Харькова, Ново-Водолажской ЦРБ. Теоретические положения и практические рекомендации используются в учебном процессе кафедр акушерства и гинекологии Харьковского государственного медицинского университета.
Личный вклад диссертанта. Диссертантом самостоятельно проводилось клинико-лабораторное обследование больных с использованием УЗИ ОМТ, иммуноферментного анализа. Лично разработана комплексная схема лечения женщин с фибромиомой матки на фоне ожирения. Проведена статистическая обработка, обобщение и анализ полученных результатов, сформулированы научные положения и выводы диссертации. Соавторы работ, которые были опубликованы, оказывали консультативную помощь по методическим и теоретическим вопросам.
Апробация результатов диссертации. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на заседании научного общества акушеров-гинекологов Харьковской области (Харьков, 2002, 2004), на конференции молодых ученых ХГМУ «Медицина третього тисячоліття» (Харьков, 2001, 2003), ІІІ Украинской научно-практической конференции с международным участием «Местное и парэнтеральное использование озонотерапии в медицине» (Харьков, 2003).
Публикации. Результаты диссертационных исследований опубликованы в 9 научных работах, из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК Украины.

Список литературы

Выводы

Предложенные в работе методы диагностики и лечения больных с фибромиомой матки на фоне ожирения с использованием прогестагенов, озонотерапии демонстрируют новое решение научной задачи, которая заключалась в решении особенностей эндотелиальных факторов, параметров гемостаза, обмена липидов.
1. Клиническими проявлениями фибромиомы матки на фоне ожирения являются увеличение размеров матки, наличие болевого синдрома (53,7% больных), метроррагии (49,0% больных), не зависящие от степени ожирения, в анамнезе позднее менархе у 52,8% больных.
2. У больных с фибромиомой матки на фоне ожирения изменяются показатели свертывающей и противосвертывающей системы крови (снижение уровня общего белка 63,66±1,78г/л, фибриногена 2,56±0,07гл), сопровождающиеся нарушением белкового, пигментного видов обмена.
3. У женщин с фибромиомой матки на фоне ожирения отмечается значительное нарушение обмена липидов. Преобладает гипердипидемия ІІ а и ІІ б степени за счет повышения уровня общего холестерина и липопротеидов низкой и очень низкой плотности и триглицеридов, увеличением концентрации биллирубина в сыворотке крови за счет обеих его фракций, повышение активности АсАТ (0,91±0,05млмоль).
4. При наличии фибромиомы матки на фоне ожирения в организме женщин выявляется выраженная эндотелиальная дисфункция, которая является одной из причин развития гипоксии, о чем свидетельствует наличие четкой корреляционнной зависимости между повышением содержания эндотелина-1 в плазме крови и снижением цГМФ, возрастающей при увеличении степени ожирения.
5. Нарушение обмена липидов способствует прогрессированию эндотелиальной дисфункции, проявляющейся в усугублении дисбаланса между эндотелиальными вазоконстрикторами и вазодитятаторами.
6. Использование озонотерапии для лечения фибромиомы матки при ожирении является научно обоснованным методом, воздействующим на патогенетические аспекты локальной эндотелиальной дисфункции и способствует нормализации свертывающей и противосвертывающей функции с 5 дня (увеличение протромбинового индекса 92,38±0,77%, снижение уровня фибриногена 3,27±0,11г/л, общий белок находился в пределах нормы 72,38±1,63г/л).
7. Лечение озонированными растворами методом внутриматочного орошения и препаратами прогестагенов («Дуфастон») при фибромиоме матки нормализует показатели функционального состояния эндотелия, параметры гемостаза и обмен липидов.

8. Клиническая эффективность озонотерапии при фибромиоме матки на фоне ожирения составляет 72,2% (уменьшение болевого синдрома на 32,0%, нормализация менструального цикла на 21,4%, уменьшение размеров миоматозных узлов на 8,8%). Использование этой методики способствует остановке кровотечения, нормализации биохимических показателей и не сопровождается побочными реакциями и осложнениями.

Список литературы

1. Абубакирова А.М., Федорова Т.А., Фотеева И.И., Баранов И.И., Бакуридзе Э.М. Применение медицинского озона в клинике акушерства и гинекологии // Акушерство и гинекология.- 2002.- №1.- С.54-57.
2.Акушерство и гинекология / Пер.с англ. доп//гл.ред.Савельева Г.М.- М. ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1997.- 719с.
3. Алексеева Л.М., Родинова А.А., Зайцев В.Я., Синегуб Г.А. Влияние озона на некоторые биохимические системы организма крыс// Озон в биологии и медицине: Тез.докл.I Всерос. науч.-прак. конф.- Н.Новгород.- 1992.- С.19-20.
4. Балаболкин М.И. Эндокринология М.: « Универсум кабмешинг», 1998.- 581с.
5. Баранов Н.Г. Ожирение (причины, проявления заболевания, осложнения, предупреждение и лечение) М.: Знание, 1972.- 187с.
6. Берштейн Л.М., Гершанович М.Л., Гамаюнова В.Б. и соавт. Влияние ингибитора ароматазы на уровень эстрогенов в крови у женщин в постменопаузе // Проблемы эндокринологии.- 1998.- №4.- С.29-31.
7. Биологически активные вещества и регуляция функций мозга: Сб. науч. тр.- Харьков: ХМИ, 1990.- С.66-68.
8. Бобков Ю.П., Лебкова Н.П., Зайцев В.Я., Синегуб Г.А. Гомеостаз лабораторных животных при введении озонированного физраствора // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. I Всерос. науч.-прак. конф.- Н.Новгород-1992.-С.18.
9. Бобровский А.В., Гаврилов М.А. Некоторые клинические аспекты изучения методов психологической защиты у пациенток с избыточной массой тела // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 1998.№2 С.54-56.
10. Болгов В.Ф., Мирошин С.И. Состояние функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов в раневом отделяемом на фоне озонотерапии // Тез. докл. II Всерос. науч.-прак. конф.- Н.Новгород, 1995.- С.9-10.
11. Бояринов Г.А., Соколов В.В. Озонированное искусственное кровообращение. Н.Новгород.-1999- С.24-32. (эксперементальное обоснование и результаты клинического применения).
12. Беюл Е.А., Оленева В.А., Шатерников В.А. Ожирение М., 1986.- 190с.
13. Брехман Г.И., Мазарчук Б.Ф., Масиброда Н.Г. Миома матки: психосоматические аспекты, консервативное лечение и профилактика. Иваново- Винница, 2000.- 220с.
14. Брокерхов Х., Дженсен Р. Липолитические ферменты М. 1978.- 182с.
15. Бурлакова Е.Б., Хракова Н.Т. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты // Тез. II Всесоюз. конф. «Биооксидант», Т.1.- Черноволовка, 1986.- С.40.
16. Вейн А.М., Вознесенская Т.Г. Ожирение // Междунар. мед. журн.- 2000.- №1. -С.90-93.
17. Венцковский Б.М. Роль заместительной гормональной терапии в гинекологической практике // Мат. конф. « Актуальные вопросы заместительной гормонотерапии».- Киев.- 2000.- С.3-4.
18. Вильям М. Кеттайл, Рональд А.Арки. Патофизиология эндокринной системы Москва, 2001.-535с.
19. Вихляева Е.М., Василевская Л.Н. Миома матки. М. Медицина: 1981. 159с.
20. . Вихляева Е.М., Железнов Б.М., Запорожан В.Н. и др. Руководство по эндокринной гинекологии. М: Медицинское информационное агенство 1997-786с.
21. Вихляева Е.М., Паллади Г.А. Патогенез, клиника и лечение миомы матки. Кишинев. Штиница.:-1982.-300с.
22. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах.- 1972.- С.243.
23. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник Российской Академии мед. наук.- М.: «Медицина».- 1998.- №7.- С.43-51.
24. Вовк І.Б., Корнацька А.Г. Корекція гормональних порушень при поєднаних формах неплідності / Сб. науч. статей лаборатории Безен.-Интернасьональ.-Киев.- 2000.- С.8-10.
25. Голикова Т.П., Дурандин Ю.М., Ермолова Н.П., Кузнецова О.А. // Вестник, 1999.-№2.- С.56-58.
26. Генес С.Г. Гипоталамус, тучность, сахарный диабет и секреция инсулина // Клин.мед.- 1977.- №4.- С.14-20.
27. Гинзбург М.М., Козупица Г.С., Крюков Н.Н. Ожирение и метаболический синдром. Влияние на состояние здоровья, профилактика и лечение Самара 2000.- 160с.
28. Гинзбург М.М., Козупица Г.С. Значение распределения жира при ожирении // Пробл.эндокрин.- 1996.- Т.42.- №6.- С.30-34.
29. Говорухина Е.М., Петухова Л.В., Оганезова М.А. Клинические варианты и симптоматическое лечение климактерического синдрома // Пробл.эндокринол.- 1992.- №3.- С.25-27.
30. Гончаренко М.С., Латинова А.Н. Методы оценки перекисного окисления липидов // Лабораторное дело, 1985.- №1.- С.60-62.
31. Гречканев Г.О., Качалина О.В. Использование озонотерапии в лечении неспецифического кольпита и бактериального вагиноза // Акушерство и гинекология.- 2001.- №6.- С.59-60.
32. Гречканев Г.О. Экпериментальное обоснование озонотерапии при акушерских кровотечениях// Российский вестник акушера-гинеколога.- Т1.- 1999.=№3(5).- С.7-11.
33. Дедов И.И., Дедов В.И. Биоритмы гормонов : М,: Мед., 1992.- 256с.
34. Депутатов В.П. Применение озона в медицине / научно-практический обзор/.- Иваново, 1992.- 56с.
35. Егоров М.Н., Левитский Л.М. Ожирение М., 1964.- 234с.
36. Ефименко Н.А., Чернеховская Н.Е. Озонотерапия в хирургической клинике // 2002.- С.107-118.
37.Жарова Е.А., Горбачева О.Н., Насонов Е.Л., Карков Ю.А. Эндотелин. Физиологическая активность. Роль в сердечно-сосудистой патологии // Тер. архив. 1990.- №8.- С. 140-141.
38. Зезеров Е.Г., Северин Е.С.// Вест. РАМН.- 1998- №5- С29-35.
39. Зуев Б.М., Побединский Н.М., Джибладзе Т.А. Озонотерапия в гинекологии // Акушерство и гинекология.-1998.- №3.- С.3-5.
40. Иванченко С.А. Современное обоснование применения озона в медицине // Врачебное дело.- 1998.- №3.- с.40-41.
41. Идов И.Э. Аспекты применения озона в медицине// Анестезиология и реаниматология.- 1997.- №1.- С.90-93.
42. Качалина Т.С., Конторщикова К.Н. Влияние озонотерапии на состояние свертывающей системы крови больных с ОПГ-гестозами// Озон в медицине : Тез.докл.II Всерос. науч.-прак. конф.- Н.Новгород, 1995.- С.66.
43. Качалина Т.С., Сошников А.В., Гречканев Г.О. Влияние медицинского озона на течение беременности и родов у женщин с экзогенно-конституциональным ожирением // Акушерство и гинекология. 2002. - №3. С.21-25.
44. Качалина Т.С., Шахова Н.М., Невмятуллин А.Л. Применение медицинского озона в комплексном лечении острых воспалительных заболеваний внутрених половых органов женщин // Акушерство и гинекология. 2000. - №6. С.20-23.
45. Камышова Е.П., Спесивцева В.Г. Ожирение Горький, 1988.- 84с.
46. Кения М.В., Лукаш А.И., Гуськов Е.П. Роль низкотемпературных оксидантов при окислительном стрессе// Успехи современной биологии.- 1993.- Т113-№4.- С.456-470.
47. Козлов Д.В., Конторщикова Н.Н. Дозозависимый эффект на структурно- функциональные свойства мембран эритроцитов// Тез. докл. III Всероссийской научно-практической конференции «Озон и методы эфферентной терапии в медицине».- Н.Новгород, 1998.- С.14.
48. Колесова О.Е., Фролова Т.М., Зайцев В.Я., Синегуб Г.А. Стимулирующий эффект озонированного физиологического раствора на антиоксидантную систему организма// Озон в биологии и медицине: Тез. докл. I Всерос. науч.-прак. конф. - Н.Новгород, 1992.- С.18-19.
49. Калер Г.Б., Мельникова А.М., Матус В.К., Конев Э.Ф. и др. Взаимодействие озона и мембран эритроцитов// Биология мембраны. - М.: Наука. 1989.- Т6.- С.1164-1169.
50. Касумьян С.А., Лемянов А.Д., Гусева Е.Д. и др. Озонотерапия острой гнойной инфекции // Озон в биологии и медицине: Тез. докл. II Всерос. науч.-прак. конф. - Н.Новгород. 1995.- С.26-27.
51. Климов А.Н., Никульгева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения Руководство для врачей, - СПб, 1999.
52. Кочуев Л.К., Рудакова-Суворова Ф.Ф. Оценка эффективности разгрузок голодом в лечении ожирения // Актуальные вопросы клинической медицины - 1972.- С.191-193.
53. Луценко Н.С. Акушерские аспекты ожирения: Запорожье. Просвіта, 2000.- 160с.
54. Макаров О.П., Николаев Н.Н., Попова Л.Р. Применение озонотерапии в комплексе профилактики и лечения плацентарной недостаточности // Акуш. и гин. 2002 - №2 - С.48-52.

55. Мирзоян Ж.В. Применение озона в акушерско-гинекологической практике // Акуш. и гин. - 2000.- №5.- С.45-47.
56. Морозов В.В. Клиническое значение оценки массы опухоли при фибромиоме матки. Автореф.дисс. канд.мед.наук. Л., 1980. - С.20.
57. Морозов Г.В. Руководство по психиатрии: М.: 1988. - С.274-275.
58. Неймарк М.И., Калинин А.П. Анастезия и интенсивная терапия в эндокринной хирургии М.: Барнаул, 1995.- 174с.
59. Новикова Ю.И., Аминов В.И. Некоторые факторы риска при операции искусственного аборта.- В сб.: материалов Х акушеров-гинекологов Эстонской ССР.- Таллин.- 1986.-109с.
60. Павлова Л.Т. Озон в биологии и медицине: Тез.докл. II Всерос. науч.-прак. конф. - Н.Новгород, 1995.-C.20-25.
61. Палеев Н.Р., Одинокова В.А., Мравян С.Р. Эндотелин: механизмы действия и перспективы изучения // Кардиол. 1993. - №1. С.65-68.
62. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. - М., 1995.
63. Панина Е.Б., Ботвинник В.С. Роль вегетативной дисфункции в патогенезе нарушения липидного и липопротеидного обмена у больных обменно - алиментарным ожирением // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 1992.-№12.-С.22-24.
64. Папонов В.Д., Симонова А.В., Радько С.П. и др. Влияние озона на лейкоциты человека // Тез. докл. II Всерос. науч-прак. конф. Н.Новгород, 1992.-С.13-14.
65. Перетягин С.П. Патофизиологическое обоснование озонотерапии постгеморрагического синдрома: Автореф.,дис .д-ра. мед. наук.- Казань, 1991.- 29с.
66. Перетягин С.П., Бояринов Г.А., Зеленов Д.М. и др. Техника озонотерапии // Метод. реком. Н.Новгород, 1991.-15с.
67. Подзолков В.И., Удовиченко А.Е. Эндотелины и их роль в генезе артериальных гипертоний // Терапевт. арх. - 1996.- №5.- С.81-84.

68. Савицкий Г.А. Миома матки. СПб. Изд. Путь, 1994.- С.214.
69. Савицкий Г.А. Миома матки. СПб. Изд. Элби, 2000.- 236с.
70. Сидорова И.С., Рыжова О.В. Роль факторов роста в патогенезе миомы матки // Акушерство и гинекология 2002.- №1.-С.12-13.
71. Сидорова И.С., Баранова-Безуглая М.Е. // Роль фактора роста в патогенезе миомы матки. Российский вестник акуш.-гинек.- 2002.- №5. С.28-30.
72. Тимочко М.Ф., Кобилянська Л.І. Вількнорадикальні реакції та їх метаболічна роль // Медична хімія. - 1999.- Т1- С.19-24.
73. Тихомиров А.Л. Патогенетическое обоснование ранней диагностики лечения и профилактики миомы матки: Автореф.дисд-ра мед.наук. М., 1999.- 52 с.
74. Тондий Л.Д., Ганичев В.В. Методики озонотерапии // Метод. реком. Киев, 2001.-23с.
75. Тондий Л.Д., Козин Ю.И. // Междунар. мед. журнал. 2003.-№2. С. 17-21.
76. Хавин И.Б. Основные принципы классификации ожирения // Пробл.эндокрин.- 1996.- №3.- С.48-50.
77. Хатаева Т.Х., Магатаева М.Н., Цадкина Г.Г. Клинико-иммуно-гормональные параллели у женщин с ожирением в климактерическом периоде // Акушерство и гинекология.- 1991.- №7.- С.59-63.
78. Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф., Вишневский А.С. Коррекция нейроэндокринных нарушений в гинекологии. Санкт= Петербург, 1999.-98с.
79. Чернуха Е.А., Чернуха Г.Е. // Акушерство и гинекология- 1992.- №1.- С.68-73.
80. Шахова Н.М. Применение медицинского озона в комплексном лечении острого течения воспалительных заболеваний внутренних половых органов женщины // Автореф.дисканд.мед.наук.- Нижний Новгород.- 1996.- 21с.
81. Щербакова В.В., Захарченко И.А. Миома матки: патогенез, клиника, диагностика и лечение // Международный мед. журнал. - 1998.- Т4.- №3.- С.62-64.
82. Эпштейн Е.В. Гормональные механизмы развития ожирения.: Автореф.дис. д-ра мед.наук.:14.00.03.- Киев, 1980.- 36с.
83. Arai H., Hori S., Aramori I., Ohkudo H., Nakanishi S. Cloning and expression of a cDNA encoding an endothelial receptor // Nature.- 1990.- V.348.- P.730-732.
84. Alberts A.F., Peifley K.A., Johns A., Kleha J.F., Winkees J.A. Constitutive endothelin-1 over expression promotes smooth muscle cell proliferation via an external autocrine loop // J.Biol. Chem.-1994.-V.269.- P.-10112-10118.
85. Andersen J.// Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol.- 1998.- V.12,-№2.- P.225-243.
86. Andersen J.// Senein. Reprod. Endocrinol.- 1996.- V.14,-№3.- P.225-243.
87. Astreep A., Buemann B. Impaired glucose- indused thermogenesis in skeletal nuescle in obesity // Iut.J.Obes.- 1998.- V.61.- P.51-66.
88. Baltin H. // 12 Ozone World Congress.- May 15-th to 18-th 1995.- Lille, France.- V.3.- P.41.
89. Baltistini D., Chailler P., D`Orleans - Juste P., Briere N., Sirois P. Growth regulatory properties of endothelins // Peptides.-1993.- V.14.- P.385-399.
90. Barton M., d`Uscio L.W., Moreau P .,Luscher T.F. ET(A) receptor blockade prevents increased tissue endothelin-1, vascular hypertrophy, and endothelial dysfunction in salt-sensitive hypertension // Hypertension.- 1998.- V.31.- P.499-504.
91. Bjorntorp P. Evolution of the understanding of the role of exercise in obesity and its complications // Int.J. Obes. Relat. Metabol. Disord.- 1995.- V.19.Suppl 4.- P.1-4.
92. Bjorntorp P. Insulin resistance, a nucltifacetes syndrome responsible for HIDDM, obesity, hypertension, dislipidencia and atherosclerotic cardiovascular diasease // Diabet. Carl.-1991.-V.4,-№3.- P.173-174.
93. Bhoumick N., Narajan P., Puett D. The Endothelin Subtype A Receptor Undergoes Agonist- and Antagonist- Mediated Internalization in the Absense of signaling // Endocrinol.- 1998.-V.139,=№7.- P.3185-3192.
94. Bocci V. Ozon therapy today // Proceedings 12-th World Congress of the International Ozone Association. Ozone in Medicine.-Lille, France.- 1995.- P.13.
95. Bocci V., Pacelesee L. Ozonotherapy today// Proceeding of the II World Congress.- Lille, France, 1995.- V.3.- P.13-29.
96. Brand M., Le Moullec J.-M., Gasc J.-M. Ontogenez of Endothelins- 1 and-3, their Receptors and Endothelin Converting Enzynee-1 in the Early Human Embyo // J. Clin. Invest.- 1998.- V.101.- P.549-559.
97. Bray G. Obeside: a time bomb to be defused // Lancet.- 1998.- V.352,-№18- P.160-161.
98. Bray G., Popkin B. Dietary fat intake does affeet obesity // Anc. J.Clin. Nutr.-1998.- Vol.68,=№6- P.1157-1173.
99. Brockmans F. J. Агонисты ГнРГ и лейкомиомы матки // Аналоги ГнРГ в репродуктивной медицине. М.- МедПресс”, 1997.-С.7-33.
100. Calle E., Thun M., Health C.W.Jr. Body-vfss index and mortality in a prospective cohorl of the US adults // N Engl. Med.- 1999. V.341.- P.1097-1105.
101. Carpendale M.T., Griffits J. // Proseedings of the Eleventh Ozone World Congress.- San Francisco, 1993.-P.75-83.
102. Chan T., Greenberg D.A. Endothelin and calciune signaling in NG 108-15 neuroblastoma X glioma cells // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1991.- V.258.- P.524-530.
103. Cristol T.P., Warner T.D., Vane J.R. Mediation via different receptors of the vasoconstrictor effects of endothelins and sarafotoxins in the systemic circulation and renal vasculature of the anesthetized rat // Brit. J. Pharmacol.- 1993.- V.108.- P.776-779.
104 De Leo V., Morgante G. // Minerva Ginecol.- 1996.-V.48, №12.- P.533-538.
105. Diekr P., Bild D., Harris T. et al. Body mass index and mortality in non-smoking older adults: the Cardiovascular Heats Study // Am.J.Public. Healts.-1998.- V.88.- P.623-629.
106. Dirketvedt G., Florholmen J. Behavioral and neuroendoc- rine characteristics of the night-eating syndrome // JAMA - 1999.- V.282(7). - P.657-663.
107. Dou Q., Zhao Y.// T.Clin. Endocrinol. Metabol.- 1996.- V.81.- P.3220-3222.
108. Enberhardt H.G. Ozone in medicine // Proceeding of the 11-th ozone World Congress - San-Francisco. 1993.- P.14-1-18-M-1-31.
109. Ferro C., Webb D. The clinical potential of endothelin receptor antagonist in cardiovascular medicine // Drigs.- 1996.- V.51.- P.12-27.
110. Fortune F., Courteau M., Williams D.S. T and B cell responses following immunization with tetames foxoid in Ig A nephropathy // Clin and Exp. Immunol. - 1992.- V.88.- №1.- P.62-67.
111. Frankel E. Lipid oxidation: mechanisnes, produkts and biologokal significane. // J.Amer. Oil. Chem.Soс.- 1984.- V.61,-№12.- P.1908-1917.
112. Gorbunov S.M., Mironov N.A., Aluokhina S.P. Medical ozone in the treatment of lower extremities periphеral circulation disordess // Procееding of the XII World Congress. - Lille, France, 1995.- V.3, - P.109-111.
113. Gomez Moraleda M.A. Ozone therapy in the functional recovery from diseases involving damage to central nervous sуstem cells // Proceeding of the XII World Congress,- Lille, France, 1995.- V.3, - P.111-125.
114. Haynes W.G., Webb D.J. The endothelin familу: local hormones with diverse roles in health and disease? // Clin. Sci.- 1993.- V.84.- P.485-500.
115. Haynes W.G., Ferro C.J., Webb D.J. Phуsiologie role of endothelin in mainterance of vascular tone in humans // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1995. - V.26, Suppl.3.- P.S183-S185.
116. Haynes W.G., Ferro C.J., Webb D.J. Bosentan in essential hypertension // N. Engl. J. Med. 1998.-V.339-P.346.
117. Hocher B., Thone-Reineke C., Rohmeiss P. Endozelin-1 transgenic micedevelop glomeulosclerosis, interstitial fibrosis, and renalcysts but not hypertension // J. Clin. Invest.- 1997.- V.99.- P.1380-1389.
118. Hansson Y., Doyama K. // Artheriosclerosis, Thrombosis.- 1991.- V.11.- P.745-750.
119. Inada T., Tanaka M., Hasegawa K. Increased levels of endothelin-1 in plasma and heart tissue of cardimyopatic Syrian hamsters (Abstract) // Circulation.- 1994.- V.90-P.260.
120. Jackman H.L., Morris P.W., Rabito S.F., Johansson A.B., Skidgel R.A., Erdos E.G. Inactivation of endothelin-1 by an enzyme of the vascular endothelial cells // Hypertension.- 1993.- V.21.- P.925-928.
121. Kato T., Kassab S., Wilkins F.C. at al. Endothelin antagonists improve renal function in spontaneousty hupertensive rats // Hypertension. - 1995.- V.25. (Suppl.2)- P.883-887.
122. Konrad H. Ozone therapy for herpes simplex and herpes zoster // Proceeding of the XII World Congress.- Lille, France, 1995.- V.3.- P.187-194.
123. Konrad H. Ozone therapy for viral diseases // Proceeding of the X World Congress.- Monaco, 1991.- P.75-83.
124. Kon V., Hunley T.E., Fogo A. Combined antagonism of endothelin links endothelin to vasoconstriction whereas angiotensin II affects fibrosis // Transplantation.- 1995.-V.60.- P.89-95.
125. Kramer B.K., Nishida M., Smith T.W. Endothelins: myocardial actions of a new class of cytokines // Circullation.- 1992.- V.85.- P.350-354.
125. Kuezmarski R., Fregal K., Troiano R. Varying body mass index cutoff points to describe overweight prevalence among US adults: NHANES (1988 to 1994) // Obes. Res.- 1997.- V.5.- P.542-548.
126. Lapidus L., Bengtsson C. Sex-hormone - blinding globulin concentration and hupertension esult frau the population study of women in Gothenburg, Sweden // J. Hypertension.- 1994-V.12.Suppl.3.-P.5202-5205.
127. Lamers J.M.J., Eshildsenhilmond Y.E.G., Kesink A.M. Endothelin -1 - induced phospholipase 1-beta and D and proteinkinasa C isoenzime signaling to hypertrophy in rat cardiomyocytes // J. Cardiovasc. Pharmakol.- 1995. - V.26. Suppl.3.- P. S 100-S 103.
128. Lerman A., Holmes D.R., Burnet J.C.Jr. Endothelin in coronary endotheline dysfuction and early atherosclerosis in humans // Circulation. - 1995. - V.92.- P.2426-2431.
129. Levin E.R. Endothelins // New Engl. J. Med.- 1995. - V.333.-№ 6.- P.356-363.
130. Lidbury P.S., Thiemermann C., Thomas G.R., Vane J.R. Endothelin - 3: selectivity as an anti-aggregatory peptide in vivo // Eur. J. Pharmacol. - 1989. - V.166.- P. 335-338.
131. Liefeldt L., Bocker W., Schontelder G., Paul M. Regulation of the endothelin sуstem in transgenic rats expressing the human endothelin-2 gene // J. Cardiovasc. Phormokol. - 1995. - V.26.- P.32-35.
132. Maheux R. Агонист ГнРГ: альтернатива хирургическому лечению // Аналоги ГнРГ в репродуктивной медицине. М., МедПресс. -1997.-С.49-59.
133. Mudd J.B., Dawson P.J. Ozone does not react with human erythrocyte membrane lipids // Archives of biochemistry and biophysics.- 1997.-V.341.№.2. -P.251-258.
134. Mulvany M.J., Baumbach G.L., Aalkjaer C. Vascular remodelling. Letter to the Editor // Hуpertension.- 1996. - V.28. - P.505-506.
135. Nakami A., Hirata Y., Ishikawa M., Moroi M. ET-1 and ET-3 induce vasorelaxation via common generation of endothelium derived nitric oxide // Life Sci.- 1992.-V.50. - P.677-682.
136. Nestler J. Role of obesity and insulin in development of anovulation. In « Ovulation induction» ed. by M.Filicori and C.Flamigni. - 1994.- P.103-113.
137. Oldroyd S.D., Haуlor J.L., Morws S.K. Bosentan, an arally active endotheline antagonist: effect on the renal response to contrast media // Radiology.- 1995.- V.196.- P.661-665.
138. Paskuali R. Insulin lowering drugs and diet in management of PCOS. In " The Ovary: regulation, dysfunction and treatment" ed by Filicori M. and Flamigni C., 1996; Elsevier Science B.V., - P.377- 382.
139. Paulesu L., Luzzi E., Boсci V. Stadies on the biologiсal effects of ozone: 2. Induсtion of tumor necrosis factor (TNF-a) on human leucocytis // Lymphokine Cytokine Res. - 1991. - №10. - P.409-412.
140. Pollock D.M., Polakavski J.S. Beneficial effect of ETA receptor blokade in radiocontrast - induced nephropathy in the rat // J. Am. Soc. Nephrol. - 1995.- V.6. - P.667.
141. Prieto E., Montejo L. // Proceedings of the Eleventh Ozone World Congress. San Francisco, 1993.- P.67-88.
142. Rilling S. // Ozonachrichten. - 1995. - №4. - P.7-17.
143. Relling S.H. 30 years of ozone oxygen therapy: A historical perspective // Proceedings Eleventh Ozone World Congress. Ozone in Medicine. - San Francisco. 1993.- M - 1-3 to M-1-6.
144. Relling S.H. // Ozone in Medicine: Proceedings of the Eleventh Ozone World Congress. - San Francisco, 1993.-P.99-110.
145. Sakurai T., Goto K. Endothelins: vascular actions and dinical implications // Drags.- 1993- V.46.- P.795-804.
145. Sakurai T., Yanagisawa M., Masaki T. Molecular characterisation of the endothelin recentor // Trends. Pharmacol. Sci. - 1992. - V.13. - P.103-108.
146. Salmon R.N. // Am J. Pathol.- 1991. -V.138. - P. 791-798.
147. Sharifi A.M., Schiffrin E.L. Apoptosis in aorta of deoxycorticosterone acetate - salt hypertensive rats: effects of endothelin receptor antagonism // J. Hypertens. - 1997.- V.15. -P.1441-1448.
148. Shimada K., Matsushita Y., Wakabayashi K. Cloning and functional expression of human endothelin converting enzynee CDNA // Biochem.Biophys. Res.Commun.- 1995.- V.207.- P.807-812.
149. Soper D.E., Brockwell N.T., Dalton H.P. Observations concerning the microbial etiology of acute salpingitis // Amer. J. Obstefr. Gynecol.- 1994.- V.170, №4. - P.1008-1018.
150. Sudjarwo S.A., Hori M., Takai M. Novel subtype of endothelin B receptor mediating contraction in swine pulmonary vein // Life Sci.- 1993.- Vol.53. -P.431-437.
151. Stewart E.A., Nowak R.A.// Obstet. and gynecol.- 1998.- V.92.-№4, Pt1.- P.624-627.
152. Theron G.B., Shepherol E.G.S., Strachan A.F. C reactive protein levels in ectopic preghancy, petvic infection and carcinonea of the cervix // S. Afr. med. J. - 1986. - V.69,-№11.- P.681-682.
153. Tiltman A.J.// Curr. Opin. Obstet. Gynecol.-1997.- V.9-№1.-P.48-51.
154. Tsutamoto T., Hisanada T., Fukai D. Prognostic value of plasma suluble intercellular adhesion molecular - 1 and endothelin-1 concentration in patiens with chronic congestive heart failure // Am. J. of cardiology. - 1995. - V. 76,-№11.-P.803-808.
155. Vallancien B., Winkler G.M. Immunomodulative effect of night doses of ozone at patients with HIV // Proceeding of the IX World Congress. - New-York, 1989.- V.3. - P.71-88.
156. Van der Ven L.T. J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 1996. - V.81.-№10. - P.3629-3635.
157. Vekebil P., Marras S., Schoenmakers E.F. Obstet Gynec 1995; V.86.-№5.-Р.764-769.
158. Viebahn R. The use of ozone in medicine - Heidelberg: Karl F. Kaug Publishers, 1994.- 178 p.
159. Vincent R., Hogie M., Clozel M., Thuillez C. In vivo evidence of an endothelin induced vasopressor tone after inhibitijn of nitric oxide synthesis in rats: (Abstract) // Circulation.- 1994.- Vol.90.- I-35.
160. Wang G.D., Uriuda Y., Pernow J. Myocardial release of endothelin (ET) and enhanced ET(A) receptor - mediated coronary vasoconstriction after coronary thrombosis and trombolysis in higs // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - V.26.-№5. - P.770-776.
161. Wasser G.H. Adolitional therapy of cerebrovascular disorder by ozone therapy // Proceeding of the XII World Congress. - Lille, France, 1995. - V.3. - P.91-99.
162. Washutte J., Viebahn R., Steiner Z. The biochemical aspects of main metabolitic parameters of ozone oxygen therapy // Proceeding of the IX World Congress. - New-York, 1999.- V.3.- P.88-96.
163. Washutte J. Weighing the options: criteria for evaluating weight - management programs. The Committee to Develop Criteria for Evaluating the Outcomes of Approaches to prevent and Theat obesity. //Obes.Res.-1995.- Vol.3, №6.- P.591-604.
164. Wilson P., Kannel W., Silbershatz B. Cbestering of metabolic faсtors and coronary heart disease // Arch. Intern. Med.- 1999.- V.159.- P.1104-1109.
165. Williams B. Insulin resistance: the shape of things to come. // Lancet.-1994.- V.344.-P.521-524.
166. Wolfstadter H.D. Zur ozonotherapie // Internist Prax. -1994. - V.34.-№2 - Bol. 329-395.
167. Yanagisava M., Masali T. Endothelium, a novel endothelium-derived peptide // Biochem. Pharmaсology.- 1989.- №38.- P. 1877-1883.
168. Yanagisava M. The endothelin system a target for therapevtic intervention // Circulation.- 1994.- V.89.- P. 1320-1322.
169. Yamada K., Yoshipa S. Role of endogenous endothelin on renal function in rats // Am. J. Physiol. - 1991.- V.260.- F34-F38.