ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРОТИВОТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ СИНДРОМА ПОТЕРИ ПЛОДА У БЕРЕМЕННЫХ С ПЕРВИЧНЫМ АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ

Краткое описание

Министерство здравоохранения Украины
Одеський государственный медицинский университет

На правах рукописи

БОНДАРЕНКО НАТАЛЬЯ ИВАНОВНА

УДК 618.396-06:616-005.6]-085.273.53

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРОТИВОТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ СИНДРОМА ПОТЕРИ ПЛОДА У БЕРЕМЕННЫХ С ПЕРВИЧНЫМ АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ
14.01.01 — акушерство и гинекология

Диссертация на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук

Научный руководитель Зелинский А.А.,
доктор медицинских наук, профессор

Одесса — 2008 р.

СОДЕРЖАНИЕ

Введение___________________________________________________4
Раздел 1 АНТИТЕЛА К ФОСФОЛИПИДАМ И *СИНДРОМ ПОТЕРИ ПЛОДА*Обзор литературы]_________________________________________________9
Раздел 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ__________________________________________35
2.1 Клиническая характеристика больных
2.2 Методы исследования системы гемостаза
Раздел 3 ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ОБСЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИКО- ГЕМОСТАЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ПОТЕРИ ПЛОДА И ЦИРКУЛЯЦИЕЙ АФА ДО БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГЕСТАЦИИ________________________________________________52
Раздел 4 ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ НИЗКОЛОЛЕКУЛЯРНОГО АНТИКОАГУЛЯНТА ПЕНТОСАН ПОЛИСУЛЬФАТА SP 54 У БЕРЕМЕННЫХ С АФС И ЦИРКУЛЯЦИЕЙ АФА______________________________________72
4.1 Течение гестационного процесса и клинико-гемостазиологические особенности у беременных с АФС на фоне длительной терапии пентосан полисульфатом SP 54 с начала I триместра беременности______________________________________________72
4.2 Течение гестационного процесса и клинико-гемостазиологические особенности у беременных с АФС на фоне длительной терапии пентосан полисульфатом SP 54 с начала II триместра беременности______________________________________________86
4.3 Течение гестационного процесса , клинико-гемостазиологические особенности и принципы применения пентосан полисульфата SP 54 у беременных с циркуляцией АФА___________________________97
Раздел 5 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ______ 110

ВЫВОДЫ________________________________________________132

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ____________________ _______134

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ______________136

Перечень условных сокращений

АВР активированное время рекальцификации
АТ III- антитромбин |III
АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время
АКЛ антитела к кардиолипину
АФА антифосфолипидные антитела
АФС- антифосфолипидный синдром
ВА-волчаночный антикоагулянт
В2-ГП1-в2-гликопротеин 1
ВВГГ-в/в гаммаглобулин
ДВС-диссеминированное внутрисосудистое свёртывание
ЗВРП задержка внутриутробного развития плода
КВС-коалиновое время свёртывания
КЛ-кардиолипин
КТГ-кардиотокография
НМГ низкомолекулярные гепарины
ПАИ ингибитор активатора плазминогена
ПДФ-продукты деградации фибрина
СКВ- системная красная волчанка
ТАТ- комплекс тромбин-антитромбин III
ТФ- тканевой фактор
ФЛ- фосфолипиды
ФС- фосфатидилсерин
ХГ- хорионический гонадотропин
IL 3 интерлейкин 3
РС- протеин С

ВЕДЕНИЕ
Проблема изучения патогенеза и совершенствование профилактики и терапии привычного невынашивания беременности продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем в современном акушерстве. Привычные потери беременности является весомым фактором, который не только оказывает отрицательное влияние на репродуктивную и общесоматическую морбидность женского населения, психологическое и социальное благополучие семьи, но и поддерживает высокую материнскую и перинатальную смертность. Прогресс в этой области имеет огромное медицинское, социальное и экономическое значение. Проблема привычного невынашивания беременности находиться под постоянным вниманием ведущих медицинских школ мира [196.172,50,58]. С позиции современных знаний она представляется полиэтиологичной, включающей многочисленные причинные факторы и их сочетание, которые традиционно объединяют в пять широких групп: генетические, эндокринные, инфекционные, анатомические и иммунные. За последние годы структура причин привычного невынашивания претерпела значительные изменения с увеличением доли иммунной патологии [13, 20, 98, 192], а также, согласно обобщенным литературным данным за 2003г., в отдельную группу выделены наследственные и приобретенные тромбофилии как самостоятельная причина хронических потерь плода [81, 112, 188]. Принимая во внимание последние два фактора, легко объяснить существующий на сегодня огромный интерес к проблеме антифосфолипидного синдрома, который, с учетом особенностей патогенеза, может быть отнесен как к группе иммунологических нарушений, ведуших к невынашиванию беременности, так и к группе приобретённых тромбофилических проявлений.
АФС является причиной привычных потерь плода в 16 - 40 %, а у пациенток с СКВ в 25-87% случаев [210,137]. Принимая во внимание, что АФА определяются у 2 - 9 % в общей популяции [115, 126], при этом в 2-5 раза чаще у женщин, чем у мужчин [145, 182], а также то, что АФС может носить наследственный характер [116], можно оценить важность данной патологии не только для привычного невынашивания, но и для женского здоровья в целом.
На сегодняшний день значительные успехи достигнуты в разработке клинических и лабораторных критериев диагностики АФС, при этом особо актуальными являются попытки международной стандартизации методов исследований и их интерпретации [125]. Разработаны различные подходы к терапии АФС у беременных с применением кортикостероидов, прямых антикоагулянтов, антиагрегантов, низкомолекулярных декстранов и их комбинаций, а также методы контроля их эффективности [6, 25, 95, 121]. Особо следует отметить постоянный прогресс в области понимания проблемы патогенеза АФС, которая сегодня объективно является мультидисциплинарной проблемой современной клинической и теоретической медицины. С позиции современных знаний циркуляция АФА рассматривается как биологический феномен, реализующийся через специфические реакции гемостаза и регистрирующийся in vitro с помощью фосфолипидзависимых коагуляционныхтестов. При этом дискутабельным остаётся вопрос механизмов развития тромбофилии, повреждений регуляторных систем гемостаза и специфики гемостазиологических сдвигов при циркуляции АФА. Практически не изученными остаются клинические аспекты циркуляции АФА у беременных без отягощенного акушерского анамнеза и тактика ведения таких больных. Выработка активных патогенетически обоснованных подходов к профилактике и лечению акушерских осложнений у беременных с минимальными побочными эффектами для матери и плода при длительном применении и безопасных для применения в амбулаторных условиях остается на сегодня актуальнейшей проблемой современных исследований в этой области. Особенно заманчивым в терапии АФС представляется использование новых препаратов, которые могли бы обеспечить защиту тех механизмов эндотелиального гомеостаза, которые повреждаются при циркуляции АФА. Такие перспективы открылись при получении данных о эндотелиопротективных свойствах нового класса препаратов прямого антикоагулянтного действия из группы низкомолекулярных гепаринов и гепариноида препарата растительного происхождения ~ Пентосан полисульфат SР54. Сдерживающим фактором их применения в акушерской практике до последнего времени являлось отсутствие данных о трансплацентарном переходе препаратов этой группы. С появлением данных об отсутствии трансплацентарного перехода и влияния на плод открылись широкие возможности использования НМГ и пентосан полисульфата SР54 при тромбофилических состояния в акушерстве, и в частности при АФС [109, 117].
Обобщая данные литературы, посвященные проблеме изучения патогенеза потерь плода при АФС и циркуляции АФА, наиболее патогенетически оправданным нам представляются мероприятия, направленные на купирование тромбофилических эффектов антител к фосфолипид - белковым комплексам с использованием препаратов группы НМГ, обладающих уникальными свойствами защиты и потенцирования антикоагулянтных резервов эндотелия.
Цель и задачи исследования

Выработать патогенетические подходы к тактике потерь плода и тромбоэмболических осложнений у беременных с АФС, оценить эффективность и безопасность длительного применения низкомолекулярного антикоагулянта Пентосан полисульфата SР54 при тромбофилических состояниях во время беременности,
обусловленных циркуляцией АФА. В соответствии с основной цельюисследования нами были поставлены следующие задачи:
1] изучить особенности течения гестационного процесса у беременных с АФС;
2] оценить клиническую значимость лабораторных критерий
диагностики АФС;
3] разработать и внедрить патогенетически обоснованные подходы к диагностике и лечению беременных с АФС, а также его серологическим вариантом ;
4] изучить эффективность прямого низкомолекулрного антикоагулянта Пентосан полисульфата SР54 в профилактике и терапии потерь плода и тромбофилии у беременных с АФС .

Научная новизна

Впервые в нашей стране патогенетическое обоснование получила длительная антикоагулянтная и эндотелиопротективная терапия с применением прямого низкомолекулярного антикоагулянта пентосан полисульфата SР54у беременных с АФС и циркуляцией АФА. Изучена эффективность купирования тромбофилических состояний с помощью пентосан полисульфата по данным динамического определения маркеров тромбофилии и контроля за функцией тромбоцитарного звена. Произведена оценка безопасности применения пентосан полисульфата SР54 при длительном клиническом и лабораторном наблюдении. Разработана тактика ведения беременных при выявлении АФА и отсутствии в анамнезе клинических признаков АФС.

Практическая значимость

С учетом современных аспектов этиологии привычного невынашивания и клинико- гемостазиологических особенностей АФС определены принципы дифференциально-диагностической тактики обследования женщин с «синдромом потери плода». Принимая во внимание ведущую роль эндотелиальных повреждений в патогенезе тромбофилии и потерь плода при АФС, разработаны и патогенетически обоснованы принципы применения пентосан полисульфата SР54 у беременных с АФС.
Определены клинические и лабораторные критерии эффективности и безопасности длительного применения пентосан полисульфата SР54 у беременных с АФС. В отдельную группу риска акушерских и тромбофилических осложнений выделены беременные с циркуляцией АФА без клинических признаков АФС, выработана дифференцированная тактика их обследования, подходы к профилактике и терапии осложнений с применением антиагрегантов и пентосан полисульфата SР54.

Список литературы

ВЫВОДЫ

1. Выявление антител к фосфолипидам по определению циркулирующего ВА с применением гемостазиологических тестов, позволяющее диагностировать вовлечение в патологический процесс белков-кофакторов, является особенно значимым для прогнозирования риска потерь плода и развития тромбофилии.
2. Наличие циркулирующего ВА сочетается с выявлением признаков тромбофилии по выявлению маркеров внутрисосудистого свертывания и активации тромбоцитарного звена гемостаза в 68,2 %, а наличие АФА в 18,8 %. Одновременно ВА и АФА выявляются у 19-31 % больных.
3. Беременные серопозитивные по АФА без клинических признаков синдрома представляют группу риска по возникновению репродуктивных потерь и тромбофилии, что подтверждается высоким уровнем выявления маркеров тромбофилии (ТАТ − 70 %, ПДФ − 36,6 %) и гиперактивации в тромбоцитарном звене (56,6 %). На фоне терапии пентосан полисульфатом в непрерывном режиме практически полностью отсутствуют тромбофилические признаки активации внутрисосудистого свертывания (показатели ТАТ и ПДФ) и в 74 % случаев удается обеспечить нормальную функцию тромбоцитарного звена гемостаза. Степень риска репродуктивных потерь и тромбофилии беременных серопозитивных по АФА возрастает при сочетании АФА с экстрагенитальными заболеваниями, другими факторами риска тромбофилии и/или нарушениями в репродуктивной сфере.
4. Патогенетическая терапия с применением пентосан полисульфата непрерывно в профилактическом режиме с начала I триместра на протяжении всего срока гестации и в послеродовом периоде у беременных с АФС позволяет в абсолютном большинстве случаев предотвратить потерю плода и тромботические осложнения, значительно снизить частоту преждевременных родов (7,6 %), ЗВУРП (7,6 %), и, в меньшей степени, частоту гестозов (19,2 %). На фоне терапии пентосан полисульфатом в непрерывном режиме практически полностью отсутствуют тромбофилические признаки активации внутрисосудистого свертывания (показатели ТАТ и ПДФ) и в 74 % случаев удается обеспечить нормальную функцию тромбоцитарного звена гемостаза. 5. Противотромботическая монотерапия пентосан полисульфатом у беременных с впервые диагностированным АФС в сроке гестации 12-20 недель и выраженными исходными клинико- гемостазиологическими нарушениями позволяет купировать клинические признаки угрозы прерывания беременности в 60 % случаев и обеспечить положительную динамику показателей плацентарного кровотока по данным допплерометрии в 81 % случаев.
6. Купирование исходной тромбофилии по определению маркеров внутрисосудистого свертывания (ТАТ и ПДФ) происходит на 7-10 день применения пентосан полисульфата в инъекционном режиме при использовании профилактических доз в 94 % случаев, в 6 % случаев для купирования выраженной активации внутрисосудистого свертывания требуется применение лечебных доз препарата.
7. Применение низкомолекулярного антикоагулянта пентосан полисульфата SP54 является патогенетически обоснованным, эффективным и безопасным для профилактики и терапии потерь плода и тромботических осложнений у беременных с АФС и его серологическим вариантом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Больные с «синдромом потери плода» нуждаются в комплексном дифференциально-диагностическом обследовании и плановой подготовке к предстоящей беременности. Беременные с АФС должны находиться под тщательным динамическим контролем, направленным на выявление ранних признаков гестоза, плацентарной недостаточности, симптомов тромбоза; наблюдение должно осуществляться с применением ранней допплерометрии и ультразвукового сканирования каждые 4-6 недель после 18-20 недель беременности. После выявления циркуляции АФА и подтверждения диагноза АФС, определение ВА или АФА в динамике не рекомендуется, т.к. не является значимым для прогнозирования течения беременности и выработки тактики ведения, не служит критерием оценки эффективности применяемой терапии, а также может давать ложноположительные результаты на фоне проводимой антикоагулянтной и антиагрегантной терапии.
3. В группе беременных с АФС монотерапия с применением пентосан полисульфата должна начинаться с начала I триместра после подтверждения факта беременности, проводиться непрерывно до родов и 7-10 дней в послеродовом периоде в таблетированной форме в профилактическом режиме по 75 мг в сутки.
4. В случае начала терапии на фоне выраженной активации внутрисосудистого свертывания (ПДФ 10-40x10-3 г/л) и/или при клинических проявлениях тромбоза необходимо применить лечебные дозы пентосан полисульфата подкожно по 100 мг 2 раза в сутки с дальнейшим переходом на профилактический режим.
5. На фоне длительной терапии пентосан полисульфатом рекомендуется определять количество тромбоцитов периферической крови до лечения, на 7-10 день терапии, затем через каждые 6-8 недель или при изменении дозы с целью ранней диагностики возможной иммунной тромбоцитопении.
6. Определение хронометрических параметров системы гемостаза (АВР, АЧТВ и др.) не рекомендуется и не является необходимым для контроля безопасности терапии пентосан полисульфатом..
7. С целью контроля эффективности терапии пентосан полисульфатом при исходной активации внутрисосудистого свертывания рекомендуется определять маркеры тромбофилии (ТАТ, ПДФ, D-димер) на 10 день после начала терапии. В случае если профилактика с применением пентосан полисульфатом проводиться с ранних сроков беременности и в постоянном режиме без выраженных клинических осложнений, определение маркеров тромбофилии не является необходимым и не рекомендуется для широкой практики.
8. Срок 28-30 недель гестации является оптимальным для контроля функции тромбоцитарного звена гемостаза на фоне длительной монотерапии пентосан полисульфатом и своевременной коррекции в зависимости от массы тела пациентки.
9. Тактика ведения беременных с циркуляцией АФА без анамнеза потерь плода должна включать тщательный динамический контроль за течением гестационного процесса и проведения превентивной терапии, включающей антиагреганты с различным механизмом действия (аспирин 50-80 мг/сут, курантил 150-200 мг/сут), пентосан полисульфат в профилактических дозах курсами различной продолжительности. В случаях выраженных устойчивых нарушений, а также при наличии дополнительных факторов риска тромбофилии (экстрагенитальная патология) беременным с серологическими признаками АФС показана антикоагулянтная терапия в постоянном режиме во время беременности и в послеродовом периоде.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Аббасси X., Мищенко А.Л.. Рецидивирующий тромбоз у
беременных с волчаночным антикоагулянтом // Акушерство и гинекология.-№ 6.-1996.- С. 17-20.
2. Агаджанова А.А. Основные подходы к комплексной терапии антифосфолипидного синдрома в клинике невынашивания беременности //Акушерство и гинекология. - 1999.- №3.- С.6-8.
3. Алекберова З.С, Насонов Е.Л. Клиническое значение определения волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипину.//Терапевтический архив.-1998. -- №77.-- С.45-47.
4. Балуда В. П., Балуда М. В., Деянов Н. И., Тлепщуков И. К. Физиология системы гемостаза. — М.: Медицина, 1997. — С. 243-245.
5. Балуда В.П., Дуянов И.И., Балуда М. В. и др. Профилактика тромбозов.-Барнаул.-1998 - С.175.
6. Басова Е.П. Возможности рационального ведения беременных с циркуляцией АВТ в амбулаторных условиях: Дис. канд. мед. наук.- М., 1998.-С.24.
7. Баркаган З.С, Геморрагические заболевания и синдромы. - Москва. -1999.- С.384-385.
8. Баркаган З.С., Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС- синдрома// Маterna Меdiса. 1997. --№ 1 (13) -- С.5-14.
9. Башмакова Н.В., Заварзина Л.П., Глазкова Л.К. Головко В.Д. Профилактика невынашивания беременности при урогенитальной инфекции// Акушерство и гинекология. -- 1998. -- №4. -- С.14-17.
10. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике// Акушерство и гинекология.-1999.- № 2.--С.37-41.
11. Венцківський Б. М. Невиношування вагітності: Зб. наук. праць. К., 1997. — С. 45-48.
12. Венцковский Б. М., Ходак А. А. Поздние гестозы беременных. Неотложные состояния в акушерстве и гинекологии. — К.: Здоров’я, 2000. — С. 150-189.
13 Венцківський Б. М., і співавтори.— Гістологічні зміни в передчасно відшарованій плаценті з огляду на патогенетичне значення тромбофілічних станів.Зб.наук.праць.К,2007.-С.92-97.
14. Валленберг Х. С. Новые достижения в тактике ведения ранней преэклампсии и НЕLLP- синдрома // Акушер. и гинек.-1998.-№5.-С.29-31.
15. Валленберг Х.С. Профилактика преэклампсии: возможно ли это? //Акушерство и гинекология. - 1998.-- № 5.-С. 52-54.
16. Воробьев П.Л. Прерывистый плазмаферез в интенсивной терапии: Автореф. дис. ...док. мед. наук.- -Барнаул. 1997.
17. Воробьев А.И., Городецкий В.М., Яхина Е.И. Нерешенные проблемы плазмафереза.// Терапев. Арх., -1997.-Т.66.-№ 1.- С.4—8.
18. Городничева Ж.А., Пономарева И.В., Мурашко Л.Е., Сухих Г.Т. Особенности течения беременности у женщин с антифосфолипидными антителами с гестозом // Акушерство и гинекология. -- 1998.-- № 5.- С.35-38.
19. Громыко Г.Л., Роль антифосфолипидного синдрома в развитии акушерских осложнений // Проблемы репродукции. - № 4.--1997.-С.13-18.
20. Демидова Е.М. Привычный выкидыш (Патогенез, акушерская тактика): Автореф. дис. док. мед. наук. - М., 1998.- С.41-42.
21.Затикян Е.П., Демченко Е.Ю. Состояние маточно-плацентарно-плодового кровообращения при беременности, осложненной гестозом.// Акушерство и гинекология.—1997.--№ 2. -- С. 10-14.
22. Запорожан В. М., Лінніков В. І. Набуті та генетичні форми тромбофілій у патогенезі акушерської патології. // Інтегративна Антропологія. 2006. № 2.— С. 3 7.
23. Зелинский А. А., Манасова Г. С. Роль оксида азота в профилактике кровотечений у беременных с исходными нарушениями системы гемостаза.// Збірн. наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. 1999.- С. 75-78.
24. Зелинский А. А., Шаповал Н. В. Ведение послеоперационного периода у женщин после кесарева сечения и консервативной миомэктомии.// Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. 2004.—С. 190-193.
25. Зелінський О. О., Манасова Г. С., Кожухар Г. В. До питання патогенезу затримки внутрішньоутробного розвитку плода.// Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. 2006. С. 296-300.
26. Калашникова Л.А. Нарушения мозгового кровообращения и другие неврологические проявления антифосфолипидного синдрома.// Жур.НИИ Невролог. и психиатр. им. Корсакова.-1997.-Т97, №10.-С.63-73.
27. Коломійцева А. Г., Тетерін В. В., Грибніченко Г. О. Ризик для плода при цитомегаловірусній інфекції.// Збірник наукових праць Асоціації акушерів- гінекологів України. 2001.—С. 327-330.
28. Коняев Б.В. Антифосфолипидный синдром// Клиническая медицина, -1997.-Т.75, № 4. С.52-53.
29. Кулаков В.И., Серов В.Н., Абубакирова А.М., и др. Плазмаферез и плазмафильтрация при патологических состояниях в акушерстве.// Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - № 1.--1998. С.67-69.
30. Кулаков В.И., Голубев В.А. Роль новых медицинских технологий в акушерстве, гинекологии и перинатологии.// Акушерство и гинекология.- № 2.—1999 -- С.3-6.
31. Кулаков В.И.. Мурашко Л.Е.//Акушерство и гинекология. --№ 5.--1998.--С.З-6.
32. Линников В. И. Диагностика, принципы лечения и профилактики тромбофилических состояний, обусловленных первичным антифосфолипидным синдромом у беременных, рожениц и родильниц// Автореф. дисс. док. мед. наук. − Москва.—2006.—С. 11-12.
33. Лінніков В. І., Євдокимова В. В. Профілактика тромбофілічних ускладнень у породілей із набутою формою тромбофілії після операції кесаревого розтину// Одеський медичний журнал. 2006. -- № 2 -- С. 59-62.
34. Макацария А. Д. Тромбофилия и беременность.//Вест. Российской ассоциации акушеров и гинекологов. -- № 1.- 1994-- С.76-85.
35. Макацария А.Д., Мищенко А.Л. Вопросы циркуляторной адаптации ситемы гемостаза при физиологической беременности и синдроме внутрисосудистого свертывания.// Акушерство и гинекология. --1997. - №1. -С.38-40.
36. Макацария А.Д., Мищенко А.Л. Дифференциальная диагностика геморрагических синдромов в акушерстве, неонатологии и гинекологии.// Сб. Актуальные проблемы гематологии в клинической практике. М.--1987.-С. 211-212.
37. Макацария А.Д., Мищенко А.Л. Значение и возможности исследования тромбоцитарного звена системы гемостаза в акушерско-гинекологической практике. // Акушерство и гинекология. -- 1985.-- № 10.-- С. 71 -77.
38. Макацария А.Д., Просвирякова И.Г. Тромбофилические состояния тромбозы и тромбоэмболии в акушерской практике// Акушерство и гинекология.- 1987. --№ 12.-- С.62-67.
39. Макацария А.Д., Просвирякова И.Г., Врожденные и наследственные дефекты гемостаза, предрасполагающие к рецидивирующим тромбозам, и беременность// Акушерство и гинекология. -- № 6. --1989.-- С.З-6.
40. Макацария А. Д., Бицадзе В. О. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у беременных с антифосфолипидным синдромом// Акушерство и гинекология. -№ 2,-- 1999.-С.62-67.
41. Малинина Э.В. Сравнительная оценка различных методов диагностики и терапии урогенитального хламидиоза у женщин репродуктивного возраста: Автореф. дис. ...канд. мед. наук.- М. 1997.
42. Мищенко А.Л Противотромботическая терапия при различных клинических формах ДВС-синдрома в акушерстве.// Акушерство и гинекология. -1999. -- № 2.-- С.41-45.
43. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. Клиническая и иммунологическая характеристика.// Тер. Архив. - № 77.-- 1989.-С.5-13.
44. Насонов Е.Л., Баранов АА, Шимсина Н.П. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме.//Москва-Ярославль. 1995.
45. Насонов Е.Л., Саложин К. В., Фомичева О.А. Антиэндотелиальные антитела и поражения клапанов сердца: анализ патогенетических механизмов // Клинич. медицина.-- 1997.-Т.75, № 2.-С. 17-22.
46. Пономарева И.В., Городничева Ж.А., Ванько Л.В. и др. Нарушения в системе гемостаза у беременных с патологическим уровнем антифосфолипидных антител //Акушерство и гинекол.-- 1999. - № 3.-- С.20-23.
47. Прудникова Л.З., Алекберова З.С., Насонов Е.Л., Сидельникова В.М. Роль антител к фосфолипидам в развитии тромботических осложнений и в акушерской практике// Клин. мед.--1999.-№ 6.-С.59-64
48.Просвирякова И. Г. Ведение беременности, родов и послеродового периода у женщин с тромботическими осложнениями в анамнезе.// Автореф. дисс. кан. мед. наук. - Москва. 1998.-- С.23
49. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Насонов Е.Л., Насонова В.А. Принципы лечения АФС при СКВ// Терап. Арх.-1998,-Т.7О, № 5.-С.83-87.
50. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Керимова З.М., Калашников С.А., Панина О.Б. Внутриутробная задержка развития плода. Ведение беременности и родов // Акушерство и гинекология. -1999. -№ 3.- С.10-16.
51. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г Плацентарная недостаточность. --М., 1999.
52. Савельева Г.М. // Проблемы ОПГ-гестозов: Тезизы докладов.-Чебоксары, 1996.-С.80.
53. Савельева Г.М., Шалина Р.И. Современные проблемы этиологии, патогенеза терапии и профилактики гестозов//Акушерство и гинекология. 1998.-№5.-С.6-9.
54. Сапина Т.Е., Клиническое значение раннего выявления антикоагулянта волчаночного типа у беременных с привычным невынашиванием и гестозами. Автореф. дисс. ...кан. мед. наук. -Москва. 1997.-С.24.
55. Сапина Т.Е., Мищенко А.Л. Клиническое значение раннего выявления антикоагулянта волчаночного типа в противотромботической терапии у беременных с потерями плода в анамнезе.// Акушерство и гинекология. -1999. - № 2.- С.30-34.
56. Серов В.Н., Макацария А.Д Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве. -- М., 1987.— С.288-290.
57. Сидельникова В.М., Кирющенков П.А, Ходжаева З.С. Патогенетическое обоснование использования курантила в акушерстве //Акушерство и гинекология.-1999. -№ 5.-- С. 52-54.
58. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности.-М. Триада-Х, 2005.- С.32-34.
59. Сидельникова В.М., Сутик Г.Т., Демидова Е.М. Профилактика, диагностика и профилактическое лечение привычного невынашивания у женщин вне беременности // Методические рекомендации, -М.,-1999.—С.4-5.
60. Сичинава Л. Г. Перинатальные гипоксические поражения центральной нервной системы плода и новорожденного: Автореф. дисс. док. мед.наук. -М., 1993.- С. 45-46.
61. Сухих Г.Т., Пономарева И.В., Городничева Ж.А.Спектр антифосфолипидных антител у беременных с гестозом// Акушерство и гинекология. - 1998. -№ 5. С.22-26.
62. Чайка В. К., Демина Т. Н. Антифосфолипидный синдром. — Донецк: Норд-Пресс, 2004. — С. 20-29.
63. Шафф Л.И., Кривуля Д.Б. Возможные осложнения лечебного плазмафереза//Анестезиалогия и реанимация. 1998.-- № 5.-С.52-53.
64. Шехтман М.М., Бурдули Г.М. Болезни органов пищеварения и
крови у беременных. M. - Москва.-1997. С. 300-301.
65. ACOG. Antiphospholipid syndrom. --№ 244. 1998.- P.99-101.
66. Andrew M.//Semin.Perinatol. 21(1), Feb. 1997.- P.70-85.
67. Andrews E.B. Marcucci G.; White A; Long W Associations between
of antenatal corticosteroids and neonatal outcomes within the Exosurf Neonatal Treatment Investigational New Drug Program// J. Obstet. Gynecol. 1995. Jul; 173(1): P.290-295.
68. Amengual O., Atsumi T., Khamashta M.,Hughes GR. The role of the fisue factor pathway in the hypercoagulabte state in patients with the antiphospholipid syndrome.// Thromb. Haemost, 79(2): --P.276-281.
69. Allen JY., Tapia-Santiago C, Kutteh WH.// Am. J. Reprod. Immunol. 36(2): Aug.- 1996, P.81-85.
70. Alsulyman O.M.,Castro MA, Zukerman E.f McGehee W. Preeclampsia and liver infarction in early pregnancy associated with the antiphospholipid syndrome. // Obstet.Gynecol.f88(4pt2):Oct. ,1996. P.644-646.
71. Ames PRJ, Tommasino C, Anddrea GD, Trombophilic genotypes in subjects with idiopathic Antiphospholipid Antibodies prevalence I and significance// Thrombo Haemost, V 79, 1998, P.46-49
72. Asherson RA. The catastrofic antiphospholipid syndromi// J. Rheumatog 1998.- P.508-512.
73. Asherson RA, Khamashta MA, Ordi-Ros J, et al: The "primary,, antiphospholipid syndrome: Major clinical and serological features.// Medicine (Baltimore) 68(6): 1999.- P. 366-374.
74. Asherson RA, Piette J-C: The catastrophic antiphospholipid syndrome 1996: Acute multiorgan failure associated with antiphospholipid antibodies: A review of 31 patients.// Lupus 5(5): 1996., P. 414-417.
75. Alarcon-Sergovia D., Cabral AR. The concept and classification of antiphospholipid/cofactor syndromes.// Lupus 5(5): 1996--P.364-367. 76. Branch DW., Silver RM: Criteria for antiphospholipid syndrome. Early pregnancy loss, fetal loss, or recurrent pregnancy loss?// Lupus 5(5): 1996. -- P.409-413.
77. Bick RL. The Antiphosphoilipid Thrombosis Syndromes. A common multidisciplinary Medical problem// Clin Appl.Thromb./Hemost., 3(4).-- 1997.-- P.270-283.
78. Barbour L.A, Kick S.D, Steiner JF, A prospective study of heparin-uced osteoporosis in pregnancy using bone densitometry// Am. J. Obstet. Gynecol., Vol. 170, N.3.- 1994. - P.862-868.
79. Bever EM. Comfurius P et al. Regulatory mechnisms in maintenance and modulation of transmembrane lipid asymmetry: pathphysiological implications// Lupus (5).-1996. - P.350-359.
80. Bick RL, Baker WF Jr: The antiphosphoiipid and thrombosis syndrome. //Med Clin North Am 78(3): 1994. - P.667-684.
81. Bick RL, Madden J, Heller K.B, Recurent miscarriage: cause, Evaluation and treatment// Medscape Women's health, 3(3), 1998. P.46-47.
82. Birdsall MA., Lockwood GM., Ledger WL, Johnson PM7/ Hum. Reprod., 11 (6): Jun., 1996.- P.1185-1189.
83. Boddi M., PriscoD., Fedi S., Cellai AP. et al. Antiphospholipid antibodies and pregnancy disorders in women with insulin dependent diabetes. // Tromb. Res.,82(3):207-216, May., 1996.
84. Botet F., RomeraG., MontagutP., Figueras J et al.: Neonatal outcome in treated for antiphospholipid syndrom during pregnancy// J. Perinat. Med.,25(2), Jun., 1996. - P.192-196. .
85. Bowie EVA/., Thompson JH., Cascuzzi PA., Owen GA., Thrombosis in SLE despite circulating anticoagulant.// J. Lab. Clin. Med.,62:416-430,1963.
86. Branch DW., Silver RM. Outcome of treated pregnancies in women with Antiphosphlipid syndrom: An update of Utah Experience//Obstet. Gynecol.,89(4):, Apr. 1997. P. 549-555.
87. Bratt G., Tornebohm E., Widlung L. LMWH (Fragmin): pharmakokinetics after intravenous and subcutaneous administration in human volunteersV/Tromb. Res. 1986. Jun 1., 42.- P.613-620
88. Bratt G., Tomebohm E., Lockner D. Et al. A human pharmacological study comparing conventional heparin and LMWH fragment.// Thromb. Haemostasis, 1985. - P.51-53.
89. Brey R., Gharavi AE, Lockshin MD: Neurologic complications of antiphospholipid antibodies.// Rheum Dis Clin North Am 19(4): 1993. P. 833-850.
90. Buyon JP, The effects of pregnancy on autoimmune diseases// Journal of Leukocyte Biology, Vol. 63, March. 1998, P. 281-286.
91. Cariou R., Tobeiem G., Belluci S. Effect of LA on antithrombogenic properties of endothelial cell-inhibition of thrombomodulin dependent protein С activation //Thromb. haemost.,-1988. № 5.- P.74-76.
92. Carreras LO., Maclout J. Lupus anticoagulant and eicosanoids. Prostagfandins, Leukotriens Essential fatty acids. 1993. Gul.49 (1).
93. Cines DB., McCrae KR: The antiphospholipid-protein syndrome. J. Clin Immunol. 15(6)(suppl): 1995. - P.86-100.
94. Conley CL., Hartman RC. A hemorrhagic disorder caused by circulating anticoagulant in patient with disseminated Lupus erythematosus// J. Clin. lvest.,31:1992.- P.621-622.
95. Cowchock S: Prevention of fetal death in the antiphospholipid antibody syndrome.// Lupus 5(5): 1996.- P. 467-472.
96. Cowchock S, Reece EA: Do low-risk women with antiphospholipid antibodies need to be treated?//Am. J. Obstet. Gynecol.- N 5, 1997.- P. 1099-1100.
97. Cowchock S., Reece EA., Balaban D., Branch DW.et al., Repeated fetal loss associated with antiphospholipid antibodies: A collaborative randomized trial comparing prednisonison with low-dose heparin treatment//Am. J. Obstet. Gynecol., 166.-1992, P.1318—1323.
98. Cowchock S, Antibodies and pregnancy loss// The New Eng. Journal of Medicine, July 17, 1997.- P. 197-198.
99. Cuadro MJ., Lopez-Pedrera C., Khamashta M.A: Thrombosis in primary antyphospholipid syndrom//Arthritis and Rhematism.Vol.40, №5, 1997. P.834-841.
100. Dilley A., Craig W., Austin H., The role of four coagulation genes in I thrombosis during pregnancy// Supplement to Thrombosis and Hemostasis, Aug., 1999.- P.227.
101. Dunn J.C., Sorkin E.M. LMWH // Drug. 1996, Aug:52(2).- P.276-305.
102. Dulitzki M., Pauzner R., Langevitz P., Pras M. et al. LMWH during pregnancy and delivery: preliminary experience witn 41 pregnances.// Obstet. Gynecol.,87(3): --1996.- P.380-383.
103. Faden D., Tincani A., Spatota L.,Tanzi P. et al. Anti-beta 2 glycoprotein I antibodies in a general obstetric population: preliminary results on the prevalence and correlation with pregnancy outcome. Anti-beta2 glycoprotein I antibodies are associated with some obstetrical complications, mainly preeclampsia-eclampsia.//Eur. J. Obstet. Gynecol.Reprod. Biol.,73(1 ): May, 1997.-P.37-42.
104. Fishman P., Falach-Vaknine E., Zigelman R.//J. Clin. lnvest.,91 (4): Apr. 1993.- P.1834-1837.
105. FinazziG.//Haematologica,82(1): Jan-Feb., 1997.-P.101-105.
106. Faught W., Garner P. J., Jones G. Changes in protein C and protein S levels in normal pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol.-1995.- Vol.72.-P. 147-150.
107. Esmon C. T., Xu J., Gu J. M. et al. Endothelial protein C receptor // Thromb. Haemost. — 1999. — Vol. 82. — P. 251-258.
108. Feno D., Valesini G., Basili S. et al. Transient antiphospholipid antibodies (APLA) positivity in patients with primary antiphospholipid syndrome // Lupus. — 1996. — Vol. 5 (5). — P. 551-554.
109. Fijnvandraat К., Derks В., Peters M. et al. Coagulation activation and tissue necrosis in meningococcal septic shock: Severely reduced protein С levels predict a high mortality // Thromb. Haemost. — 1995. — Vol. 73. — P. 15-20.
110. Food and Drug Administration (PDA). Reports of epidural or spinal hematomas with the concurrent use of low molecular weight heparin and spinal/epidural anesthesia or spinal puncture. — 15-th Dec. 1997. — P. 456-459.
111. French N. P., Hagan R., Evans S. F., Godfrey M., Newnham J. P. Repeated antenatal corticosteroids: size at birth and subsequent development.// Am. J. Obstet. Gynecol. — 1999, Jan. - Vol. 180 (1, Pt 1). - P. 114-121.
112. Frenkel E. P., Bick R. L. Prothrombin G2O2IOA gene mutation, heparin cofactor defects, primary (essential) tlirombocythemia, and thrombohemorrhagic manifestations // Seminars in thrombosis and hemostasis. — 1999. — Vol. 25, № 4. — P. 243-247.
115. Fukudome K., Esmon C. T. Identification, cloning, and regulation of a novel endothelial cell protein C/activated protein С receptor // Biol. Chem. — 1994. — Vol. 269. — P. 26486-26491.
116. Fischer A.M. Dautzenberg M.D.. Aurousseau M.H., Boguin S., Goudemand J. Comparison between the effect of pentosan polysulphate (Hemoclar), heparin (Calciparine) and antithrombin 111 (AT III) injections in AT III deficient patients. // DC. Internat. Congress on Thromb. and Haemost., Stockholm.-Jul. 1983.-P.3-8.
117. Fischer A.M., Barrowcliffe T.W., Thomas D.P. A comparison of Pentosan polysulphate (SP 54) and heparin 1: mechanism of action on blood coagulation. // Tromb. Haemostas.-1982.-V.47.- № 2.- P.104-108.
118. Ferro D, Valesini G, Basili S, et al: Transient antiphospholipid antibodies (APLA) positivity in patients with primary antiphospholipid syndrome. Lupus 5(5): 1996. P.551-553.
119. French NP; Hagan R; Evans SF; Godfrey M; Newnham JP Repeated antenatal corticosteroids: size at birth and subsequent development.//Am. J. Obstet. Gynecol. -1999. Jan; 180(1 Pt 1): P. 114-21.
120. Galli Mnon b2-glycoprotein 1 cofactor for antiphospholipid itiboies.//Lupus. 5(5). Oct., 1996. P.388-398.
121. Gillis S, Shushan A., Eldor A. Use of LMWH for prophylaxis and atment of thromboembolism in pregnancy// Int. J. Gynecol. Obstetric.-1992,-V 39(4). P.297-301.
122. Girolami A., Zanon E., Zanadi S., Saracino MAV/ Blood Coag/Fibrinilisis., 7(4), Jun.,1996. P.497-501.
123. Groot PC, Horbach DA., Derksen RH.// Lupus.,5(5): Oct.,1996. P.488-493.
124. Gerhard A, Zort RB, Struwe S, Predictors of thrombosis in pregnancy and pueperium// Supplement to Thrombosis and Hemostasis, Aug., 1999, P.608.
125. Goldstein S.R., Embryonic death in early pregnancy: a new look at first trimestr// Obstetr. Gynecol.,-V.84,-1994.-P.294-297.
126. Gordon C., Kilby M.D, Use of intravenous immunoglobulin therapy in pregnancy in SLE and antiphospholipid antibody syndrom// Lupus.-1998,- Р.429-433.
127. Gharavi AE, Wilson WA// The syndrome of thrombosis, thrombocytopenia, and recurrent spontaneous abortions associated i with antiphospholipid antibodies: Hughes Syndrome. Lupus 5(5): 1996. P.343-344.
128. Goldberg SN, Conti-Kelly AM, Greco TP: A family study of I anticardiolipin antibodies and associated clinical conditions.// Am. J. Med. 99: 1995, P.473-479.
129. Gris J.C., Schved J.F., Neveu S. Et al., Impaired fibrinolytic capacity in women with early recurrent unexplained miscarriages: a LMWH favours successful pregnancy//Fibrinolysis,-1994, 8 (suppH), 91 AB:254.
130. Granger K.A., Farquharson R.G., Obstetric outcome in antiphosholipid syndrom/