ДИФЕРЕНЦІЙОВАНИЙ ПІДХІД ДО КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ГІПЕРПЛАЗІЇ ЕНДОМЕТРІЯ У ЖІНОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВІКУ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ
УНІВЕРСИТЕТ ІМ. М. ГОРЬКОГО
НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ МЕДИЧНИХ ПРОБЛЕМ СІМ'Ї

На правах рукопису

МАЛОВА ЮЛІЯ ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК 618.145-007.61-056.2-053.86

ДИФЕРЕНЦІЙОВАНИЙ ПІДХІД
ДО КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ
ГІПЕРПЛАЗІЇ ЕНДОМЕТРІЯ У ЖІНОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВІКУ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник:
член-кореспондент АМН України, д. мед. н., професор
ЧАЙКА ВОЛОДИМИР кИРИЛОВИЧ

Донецьк - 2008

ЗМІСТ

Стор.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ.

4

ВСТУП..

5

РОЗДІЛ 1.

СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО ПАТОГЕНЕЗ, ДІАГНОСТИКУ Й ЛІКУВАННЯ ГІПЕРПЛАЗІЇ ЕНДОМЕТРІЯ (ГЕ) У ЖІНОК РЕПРОДУК-ТИВНОГО ВІКУ (огляд літератури)

10

1.1.

Термінологія, класифікація, поширеність, частота рецидивування й малігнізації ГЕ...

10

1.2.

Імуногормональні аспекти патогенезу ГЕ

14

1.3.

Роль порушень процесів апоптозу в патогенезі ГЕ.

18

1.4.

Медикаментозна терапія ГЕ й апоптоз.

26

РОЗДІЛ 2.

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ...

31

2.1.

Матеріали дослідження..

32

2.2.

Методи дослідження...

34

2.3.

Методи лікування...

40

РОЗДІЛ 3.

КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦІЄНТОК ІЗ ПНГЕ

41

РОЗДІЛ 4.

РЕТРОСПЕКТИВНИЙ АНАЛІЗ ЕФЕКТИВНОСТІ ТРАДИЦІЙНОГО СПОСОБУ ЛІКУВАННЯ ПА-ЦІЄНТОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВІКУ З ПНГЕ.

56

РОЗДІЛ 5.

ІНСТРУМЕНТАЛЬНА Й ГІСТОЛОГІЧНА ХАРА-КТЕРИСТИКА ендометрія ПРИ ПНГЕ У ПАЦІЄНТОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВІКУ ..

64

5.1.

Ехоструктурна характеристика ендометрія, матки і яєчників при ПНГЕ.

64

5.2.

Гістероскопічна характеристика ендометрія при ПНГЕ.

67

5.3.

Гістологічна характеристика ендометрія при ПНГЕ...

69

5.4.

Рівень експресії протеїну bcl-2 і рецепторів до стероїдних гормонів клітинами ендометрія при ПНГЕ у жінок репродуктивного віку.

71

РОЗДІЛ 6.

ОСОБЛИВОСТІ іМУНОЕНДОКРИННОГО ГО-МЕОСТАЗУ У ЖІНОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВІКУ ПРИ ПНГЕ ЗАЛЕЖНО ВІД РІВНЯ апоптозу В ЕНДОМЕТРІЇ....

80

6.1.

Гормональний гомеостаз при ПНГЕ у жінок репродуктивного віку залежно від показників апоптозу в ендометрії.

80

6.2.

Стан Т-клітинної ланки системного імунітету у жінок репродуктивного віку при ПНГЕ залежно від показників апоптозу в ендометрії......

83

РОЗДІЛ 7.

ЕФЕКТИВНІСТЬ ЛІКУВАННЯ ПНГЕ У ЖІНОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВІКУ ЗАЛЕЖНО ВІД РІВНЯ апоптозу в ендометрії.

88

7.1.

Порівняльна оцінка ефективності різних схем лікування ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку залежно від рівня апоптозу в ендометрії

88

7.2.

Порівняльна оцінка ефективності лікування ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку з різним рівнем апоптозу в ендометрії залежно від одержуваної терапії.

91

РОЗДІЛ 8.

ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ РОЗРОБЛЕНОГО СПО-СОБУ ЛІКУВАННЯ ПНГЕ У ЖІНОК РЕПРОДУК-ТИВНОГО ВІКУ...

96

РОЗДІЛ 9.

АНАЛІЗ Й УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ПРОВЕДЕНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ.

102

ВИСНОВКИ.

129

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ..

132

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

133

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

bс1-2 англ. В-се11 limphoma/leukemia-2
АГнРГ агоністи гонадоторопного рилізінг-гормону
АГЕ атипова гіперплазія ендометрія
ВМК внутрішньоматкова контрацепція
ГнРГ гонадотропний рилізінг-гормон
ГПЕ гіперпластичні процеси ендометрія
ГЕ гіперплазія ендометрія
КНГЕ комплексна неатипова гіперплазія ендометрія
ЛГ лютеїнізуючий гормон
МкАТ моноклональні антитіла
МЦ менструальний цикл
ПМЦ порушення менструального циклу
П прогестерон
ПНГЕ проста неатипова гіперплазія ендометрія
ПРЛ пролактин
ПЕ поліп ендометрія
Т тестостерон
УЗД ультразвукове дослідження
ФНП фактор некрозу пухлини
ФСГ фолікулостимулюючий гормон
Е2 естрадіол

ВСТУП

Актуальність теми. Гіперплазія ендометрія (ГЕ) основна форма гіперпроліферативних захворювань слизової матки й найбільш часта доброякісна патологія матки у жінок різних вікових груп [2, 55, 76]. Серед жінок репродуктивного віку вона зустрічаються до 50% випадків і призводить досить часто до різних порушень менструальної функції (ПМЦ) та безпліддя [56, 72, 82]. Посилена увага клініцистів і дослідників до цієї проблеми зумовлена доволі високим ризиком її малігнізації, а також неухильним підвищенням частоти ГЕ й раку ендометрія за останнє десятиріччя в багатьох країнах світу, у тому числі й в Україні [36, 152]. У 20-30% випадків у пацієнток з рецидивуючою ГЕ відзначене виникнення інвазивного раку тіла матки [63, 69]. У структурі гіперпроліферативних процесів ендометрія переважає проста неатипова гіперплазія ендометрія (ПНГЕ), котра зустрічається в до 82% випадків. Саме тому пацієнтки із цією формою гіперплазії стали об'єктом нашого дослідження.
Існуючі сучасні консервативні методи лікування ГЕ, на жаль, не дають бажаного результату. З урахуванням високої вартості деяких ефективних гормональних препаратів виникають не тільки медичні, але й соціальні аспекти проблеми, які вимагають достовірного обґрунтування оптимального індивідуального вибору методу терапії для кожної пацієнтки.
Численні дослідження підтверджують, що в патогенезі ГЕ важливе місце посідають нейроендокринні та імунні чинники. Останніми роками велике значення надається процесам апоптозу, який відіграє провідну роль у функціонуванні жіночої репродуктивної системи. Упродовж менструального циклу (МЦ) загибель клітин ендометрія шляхом апоптозу та їх регенерація відбувається в суворо регульованій послідовності й залежить від стадії циклу. Існує думка, що порушення процесів апоптозу мають фундаментальне значення при гіперпроліферативних процесах і раковому переродженні клітин. Виявлення маркерів порушення процесу запрограмованої загибелі клітин на етапі ГЕ може дозволити своєчасно прогнозувати несприятливий перебіг хвороби й обирати оптимальну індивідуальну тактику лікування, спрямовану на запобігання малігнізації.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана в межах науково-дослідної роботи Донецького національного медичного університету ім.М.Горького, Науково-дослідного інституту медичних проблем сім’ї «Розробити і впровадити сучасні лікувальні й реабілітаційні технології по відновленню репродуктивного здоров'я у жінок з гіперпластичними й пухлинними процесами гені талій» (№держреєстрації 0103U007892). Автор є співвиконавцем цієї теми.
Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування ПНГЕ у жінок репродуктивного віку шляхом розробки й упровадження патогенетично обґрунтованих індивідуальних методів діагностики й лікування цієї патології залежно від показників апоптозу в ендометрії.
Завдання дослідження:
1. Провести ретроспективний аналіз оцінки ефективності традиційних методів терапії ПНГЕ у жінок репродуктивного віку залежно від вибору гормонального препарату й від стану рецепторного апарату ендометрія до статевих гормонів.
2. Вивчити клінічну характеристику, особливості відео-, ехо- й гістоструктури ендометрія у жінок репродуктивного віку з наявністю ПНГЕ.
3. Оцінити стан апоптозу в лімфоцитах периферійної крові та в ендометрії у пацієнток із ПНГЕ і взаємозв'язок між цими показниками, а також залежність між експресією bcl-2 і рецепторів до стероїдних гормонів в ендометрії.
4. Вивчити особливості гормонального гомеостазу у жінок репродуктивного віку з наявністю ПНГЕ залежно від рівню апоптозу в ендометрії.
5. Дослідити показники Т-клітинної ланки імунітету у жінок репродуктивного віку з наявністю ПНГЕ залежно від показників апоптозу в ендометрії.
6. Розробити, упровадити й оцінити спосіб диференційованого лікування ПНГЕ у жінок репродуктивного віку залежно від показників апоптозу в ендометрії.
Об'єкт дослідження: проста неатипова гіперплазія ендометрія у жінок репродуктивного віку.
Предмет дослідження: особливості клініки, гормонального гомеостазу й реактивності Т-клітинної ланки імунітету, відео-, ехо- та гістоструктури ендометрія, вміст маркера апоптозу на лімфоцитах периферійної крові й маркера апоптозу bcl-2 в ендометрії, рівень експресії рецепторів до стероїдних гормонів в ендометрії при ПНГЕ, результати лікування жінок репродуктивного віку з цією патологією.
Методи дослідження: клінічні, ультразвукові, гістероскопічні, імунологічні, радіоімунометричні, біохімічні, морфологічні, імуногістохімічні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. У роботі подане нове рішення актуального завдання гінекології - підвищення ефективності лікування ПНГЕ у жінок репродуктивного віку.
На основі проведення ретроспективного аналізу оцінена ефективність традиційних методів терапії ПНГЕ у жінок репродуктивного віку залежно від вибору гормонального препарату й від стану рецепторного апарату ендометрія до статевих гормонів.
Уперше вивчений стан апоптозу в лімфоцитах периферійної крові (CD95+) і в ендометрії (bcl-2) у пацієнток із ПНГЕ та взаємозв'язок між цими показниками, а також залежність між експресією bcl-2 і рецепторами до статевих гормонів в ендометрії.
Уперше отримані дані про особливості гормонального профілю сироватки периферійної крові у жінок репродуктивного віку із ПНГЕ при різних показниках апоптозу в ендометрії.
Уперше оцінено стан Т-клітинної ланки імунної системи залежно від рівня bcl-2 в ендометрії пацієнток із ПНГЕ.
На підставі отриманих даних про стан гормонального гомеостазу, імунної реактивності, апоптозу в ендометрії й проведення кореляційного аналізу вдосконалена схема патогенезу ПНГЕ у жінок репродуктивного віку.
Оцінена ефективність розроблених патогенетично обґрунтованих індивідуальних методів лікування ПНГЕ з урахуванням показників апоптозу в ендометрії у жінок репродуктивного віку.
Практичне значення одержаних результатів. Для лікарів-гінекологів запропонована вдосконалена схема обстеження жінок репродуктивного віку із ПНГЕ із включенням маркерів апоптозу для вибору оптимальних індивідуальних методів лікування цієї патології.
Результати дисертаційної роботи використані й упроваджені в Донецькому регіональному центрі охорони материнства й дитинства, НДІ медичних проблем сім’ї, обласних клінічних лікарнях м.Донецька та м. Запоріжжя. Матеріали дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології факультету інтернатури й післядипломної освіти Донецького національного медичного університету ім.М. Горького.
Особистий внесок здобувача. Автором здійснений підбір пацієнток із ПНГЕ й жінок, які ввійшли до контрольної групи. Проведено клінічне, ультразвукове, гістероскопічне обстеження й лікування хворих на ПНГЕ. Здійснений детальний клінічний аналіз особливостей розвитку й перебігу ПНГЕ. Виконаний забір проб біологічного матеріалу - сироватки периферійної крові й зразків тканини ендометрія. Описані результати дослідження, проведені математична й статистична обробка отриманих даних. Розроблені й упроваджені індивідуальні схеми лікування цього захворювання, оцінена їхня ефективність.
Апробація результатів дослідження. Результати дисертаційної роботи повідомлені на ХII міжнародному з'їзді акушерів-гінекологів України «Репродуктивне здоров'я в ХХ столітті» (Донецьк, 2006); Пленумі Асоціації акушерів-гінекологів України «Сучасні лікувально-діагностичні технології в акушерській, перинатальній та гінекологічній практиці. Перинатальні інфекції» (Одеса, 2007); на спільному засіданні кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФІПО ДонНМУ і Вченої ради НДІ медичних проблем сім’ї (Донецьк, 2007).
Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 151 сторінці комп'ютерного тексту. Обсяг основного тексту становить 132 сторінки й включає вступ, огляд літератури, опис методів дослідження, шість розділів власних досліджень, аналіз отриманих результатів, висновки, практичні рекомендації. Список використаних джерел нараховує 179 позицій, у тому числі 91 - російською та українською мовами, 88 іноземними. Робота ілюстрована 28 таблицями й 24 рисунками.
Публікації. За темою дисертації опубліковано 5 робіт, у тому числі 2 статті в спеціалізованих журналах, 2 у фахових збірниках України. Отримано патент на корисну модель «Спосіб вибору лікування гіперпластичних процесів ендометрія у жінок репродуктивного віку» (№26029).

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведене нове вирішення актуального завдання гінекології - підвищення ефективності лікування простої неатипової гіперплазії ендометрія (ПНГЕ) у жінок репродуктивного віку На підставі проведення ретроспективного аналізу ефективності традиційних методів терапії ПНГЕ, вивчення клінічної характеристики, особливостей відео-, ехо- і гістоструктури ендометрія, стану його рецепторів до статевих гормонів, а також процесів апоптозу в лімфоцитах периферійної крові й в ендометрії, особливостей гормонального гомеостазу, показників Т-клітинної ланки імунітету розроблений і впроваджений спосіб диференційованого лікування цієї патології у жінок репродуктивного віку залежно від показників апоптозу в ендометрії, що призвело до зниження кількості рецидивів ПНГЕ та порушення менструального циклу й підвищення частоти настання вагітності.
1. ПНГЕ у жінок репродуктивного віку має рецидивуючий перебіг у 19,23% випадків, причому, кількість рецидивів при лікуванні гестагенами перевищує таку при терапії агоністами гонадотропін-рилізінг-гормонів у 4,07 рази (р<0,05), порушення менструального циклу зберігаються в 12,31%, а вагітність серед зацікавлених у ній жінок настає лише в 26,76% випадків. Найчастіше як критерій вибору медикаментозної терапії вирішальне значення мають фінансові можливості пацієнтки, а також вартість препарату.
2. При ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку виражене порушення стану рецепторного апарату з відсутністю або слідами імунофарбування рецепторів до естрогенів-α у залозах спостерігається в 67,69% пацієнток, помірне в 5,83%, легке у 5,00%, нормальний стан рецепторного апарату відзначається в 6,92% випадків, а порушення стану з підвищенням експресії рецепторів до естрогенів-α реєструється в 15,38% жінок, у стромі відповідно у 69,23%, 3,08%, 27,69%, 0,00%, 0,00% пацієнток. Виражене порушення стану рецепторного апарату з відсутністю або слідами імунофарбування рецепторів до прогестерону у залозах спостерігається в 37,69% жінок, помірне в 20,00%, легке у 5,38%, нормальний стан рецепторного апарату відзначається в 13,08% пацієнток, а порушення стану з підвищенням експресії рецепторів до прогестерону спостерігається в 23,85% жінок, у стромі відповідно у 43,85%, 33,08%, 17,69%, 0,00%, 5,38% пацієнток.
3. До розвитку ПНГЕ у жінок репродуктивного віку призводять порушення гормонального гомеостазу (підвищення в периферійній крові рівня ЛГ в 1,39 (р<0,05) рази, коефіцієнта співвідношення ЛГ/ФСГ в 1,46 (р<0,05), концентрації естрадіолу в 1,95 (р<0,05), зниження вмісту прогестерону в 2,32 (р<0,05) рази) та імунної реактивності (зниження концентрації в периферійній крові CD3+ в 1,14 рази (р<0,05), CD8+ в 1,52 (р<0,05) і CD95+ - в 1,16 (р<0,05), збільшення коефіцієнта співвідношення CD4+ /CD8+ в 1,65 рази (р<0,05)).
4. Зниження маркера апоптозу CD95+ в 1,16 (р<0,05) рази в лімфоцитах периферійної крові у пацієнток із ПНГЕ свідчить про одночасне співіснування порушень процесів запрограмованої клітинної загибелі як у патологічно зміненому ендометрії, так і в лімфоцитах периферійної крові. Відсутність кореляційної залежності між рівнем CD95+ у периферійній крові та рівнем bcl-2-протеїну в ендометрії виключає можливість використання рівня експресії CD95+на лімфоцитах периферійної крові як маркера, що вірогідно відображає процеси апоптозу в ендометрії.
5. Специфічною рисою гормонального профілю пацієнток із ПНГЕ при підвищеному рівні bс1-2 в ендометрії є розвиток ПНГЕ на тлі абсолютної гіиперестрогенії та гіперандрогенії. Підвищення рівня естрадіолу в 2,55 (р<0,05) рази й тестостерону в 1,57 (р<0,05) у периферійній крові корелює з підвищенням продукції bс1-2 в ендометрії (rе =0,86, р<0,05, rт=0,38, р<0,05), що свідчить про гальмуючий вплив естрадіолу і тестостерону на процеси апоптозу в ендометрії. При ПНГЕ не існує кореляційної залежності між експресією bcl-2 та рівнем IRS для рецепторів до естрогенів-α і прогестерону як у залозах, так і у стромі ендометрія.
6. Гальмування процесів апоптозу в ендометрії пацієнток із ПНГЕ відбувається на тлі зниження субпопуляції CD8+ у периферійній крові в 1,21 рази (р<0,05) і підвищення CD16+ в 1,25 рази (р<0,05). Виявлено кореляційну залежність між підвищенням вмісту CD16+ у периферійній крові (r=0,58, р<0,05) і рівнем bс1-2 в ендометрії та між вмістом у периферійній крові субпопуляцій CD16+ і CD95+ (r=-0,43, р<0,05).
7. Упровадження розробленого диференційованого комплексного лікування ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку з урахуванням рівня bcl-2 в ендометрії дозволило знизити порівняно з традиційним методом кількість рецидивів в 1,92 рази (р<0,05), кількість випадків порушення менструального циклу - в 2,46 рази (р<0,05) та підвищити кількість планованих вагітностей, що самостійно настали протягом року після лікування, в 1,81 рази (р<0,05).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. При гістологічному дослідженні зскрібків ендометрія у пацієнток із ГПЕ доцільно визначати вміст маркера апоптозу bс1-2.
2. Необхідно застосовувати диференційований підхід до комплексного лікування цієї патології залежно від рівня bcl-2 в ендометрії. При нормальній продукції bс1-2 в ендометрії при гормональній терапії ПНГЕ доцільно використовувати гестагени, а при підвищеному рівні bс1-2 агоністи гонадотропін-рилізінг-гормонів.
3. Незалежно від стану процесів апоптозу в ендометрії, всім пацієнткам із ПНГЕ рекомендоване призначення імуномодулюючої терапії (наприклад, «Ехінацея композитум С» («Біологіше Хайльміттель Хеель ГмбХ», Німеччина) в ін'єкціях по 2,2 мл внутрішньом'язово через 2 дні №10).

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Адамян Л.В. Лапароскопические и гистероскопические доступи при органосохраняющихся операциях / Л.В.Адамян, С.И.Киселев, З.Р.Зурабиани // Ендоскопия в диагностике и лечении патологии матки. М., 1997. С.200-205.
2. АмпиловаЕ. Возможности ранней диагностики гиперпластических процессов ендометрія / Е.Ампилова, А.Солопова, А.Макацария // Врач. 2007. №4. С.45.
3. Андреева Е.Н. Современние подходи к лечению гиперплазии ендометрія // Ендоскопия и альтернативние подходи к лечению женских болезней (гинекология, акушерство, урогинекология, онкогинекология). М., 2001. С.592-600.
4. Апоптоз в гормонально-зависимих тканях репродуктивной системи / Г.Т.Сухих, М.М. Дементьева, В.Н.Серов и др. // Акушерство и гинекология. 1999. №5. С.12-14.
5. БарсуковА.Н. Клинико-биохимические параллели у больних гиперпластическими процессами ендометрія и раком тела матки / А.Н.Барсуков, Т.Н.Норман // Здравоохранение Белоруссии. 1992. №9. С.13-15.
6. БаришниковА.Ю. Иммунологические проблеми апоптозу / А.Ю.Баришников, Ю.В. Шишкин. М. : Едиториал УРСС, 2002. 320 с.
7. Бахтияров К.Р. Новий подход к лечению патологических состояний полости матки. М., 1997. С.19-21.
8. Берштейн Л.М. Епидемиология, патогенез и пути профилактики рака ендометрія: стабильность или еволюция? // Практ. онкология. 2004. Т.5, №1. С.1-8.
9. Беспоясная В.В. Коррекция иммуногормональних нарушений у больних с гиперпластическими процессами в ендометрії // Лікар. справа. 1999. №3. С.82-85.
10. Борода А.М. Імунологічні особливості патогенезу гіперпластичних процесів ендометрію / А.М. Борода, Н.І. Бичкова // Здобутки клін. і експерим. медицини. 2007. №1. С.24-28.
11. Борода А.М. Особливості імунного статусу хворих на патологічні гіперпластичні процеси ендометрію / А.М. Борода, Н.Г. Бичкова // Злоякісні пухлини матки та трофобласту. Патогенез, діагностика та лікування: М-ли ІІІ наук.-практ. конф. К., 1999. С.5-9.
12. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб.: Фолиант, 2002. 542с.
13. Бугрова Т.И. Использование бусерелина в лечении гиперпластических процессов репродуктивной системи женщини / Т.И.Бугрова, Ж.В.Черевишник // Журн. рос. о-ва акушеров-гинекологов. 2004. №1. С.15-16.
14. Бурлев В.А. Воздействие медикаментозной терапии на процесси пролиферации и апоптозу у больних с миомой матки (обзор лит.) / В.А.Бурлев, С.В.Павлович // Пробл. репродукции. 2004. №1. С.13-18.
15. Вихляева Е.М. Руководство по диагностике и лечению лейомиоми матки. М.: МЕДпресс-информ, 2004. 399с.
16. ВоробьеваЛ.И. Диагностика и лечение доброкачественних и злокачественних опухолей матки // Злоякісні пухлини матки та трофобласту. Патогенез, діагностика та лікування: М-ли ІІІ наук.-практ. конф. К., 1999. С.13-16.
17. Воробйова Л.І. Діагностика і лікування візуальних форм генітального раку // Нова медицина. 2002. №5. С.48-50.
18. Восстановление репродуктивной функции после комбинированного лечения с использованием золадекса у больних с бесплодием и миомой матки / В.И.Кулаков, Т.В.Овсянникова, М.Н.Шилова, Н.И.Волков // Пробл. репродукции. 1997. №3. С.34-37.
19. Вплив in vitro манаксу ербісолу на продукцію цитокінів і експресію про (СD 95) та антиапоптичних (BCL-2) маркерів імунокомпетентними клітинами хворих на хронічні запальні захворювання органів малого тазу / Г.М.Драннік, Т.В.Порошина, В.Є.Пріянська та ін. // Укр. журн. нефрології та діалізу. 2007. №1. С.19-22.
20. Гиперпластические процесси ендометрія / Е.В.Коханевич, В.Е.Мицкевич, Е.П.Манжура и др. // Актуальние вопроси акушерства, гинекологии и репродуктологии. М., 2006. С.286-303.
21. Гистерорезектоскопия альтернативний метод лечения внутриматочной патологии / К.Р.Бахтияров, Л.Д.Белоцерковцева, А.И.Давидов, В.Б.Осадчев // Новие технологии в акушерстве и гинекологии. Москва; Сургут, 1998. С.10-23.
22. Гормональная регуляция и фактори апоптозу в железистих клетках нормального и патологического ендометрія / В.А.Ковязин, А.Л.Владимирцева, М.В.Самойлов, И.И.Бабиченко // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007. Т.6, №2. С.36-42.
23. Гормональний статус женщин с гиперпластическими процессами ендометрія / О.В.Шарапова, А.А.Осипова, Ж.В.Самойлова и др. // Пробл. репродукции. 2006. Т.12, №3. С.31-36.
24. Грищенко В.І. Особливості лікування гіперпластичних процесів ендометрію у жінок з ендокринною неплідністю залежно від показників імунітету // В.І.Грищенко, Р.М.Феськов, І.А.Федькова // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2000. №3. С.120-122.
25. Гусак Ю.К. Особенности психонейроиммунологических механизмов адаптации у женщин с нарушенним репродуктивним циклом / Ю.К.Гусак, Ю.В.Лазарева, В.Н.Морозов // Вестник нових мед. технологий. 2000. Т.7, №2. С.100-105.
26. Дементьева М.М. Оценка показателей апоптозу при гиперпластических процессах и раке ендометрія: Дис....канд.мед.наук: 14.00.01 / РАМН, Науч. центр акушерства, гинекологии и перинатологии. М., 1999. 145с.
27. Диагностика и лечение гиперпластических процессов ендометрія / Е.В.Коханевич, В.Е.Мицкевич, Е.П.Манжура и др. // Здоровье женщини. 2005. №1. С.234-242.
28. Дубініна В.Г. Сучасні підходи до лікування гіперпластичних процесів ендометрія // Одес. мед. журн. 2006. №6. С.83-86.
29. Залесский В.Н. Современние терапевтические подходи для направленной регуляции апоптозу (обзор лит.) / В.Н.Залесский, О.Б.Динник, А.А.Фильченко // Журн. АМН України. 2006. Т.12, №4. С.634-652.
30. Ищенко А.И. Молекулярно-биологические аспекти гиперпластических процессов и рака ендометрія (обзор лит.) / А.И.Ищенко, И.В.Станкевич // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. Т.5, №3. С.47-50.
31. Кайдарова Д.Р. Опит применения гонадропин-рилизинг гомона у больних с атипической гиперплазией ендометрія / Д.Р.Кайдарова, В.Н.Локшин // Пробл. репродукции. 2005. Т.11, №3. С.40-43.
32. Клиническая иммунология / Е.И.Соколов, Т.И.Гришина, Л.Г.Кузьменко и др. М.: Медицина, 1998. 272с.
33. Клинические лекции по акушерству и гинекологии / Под ред. СтрижаковаА.Н. и др. М., 2000. С.215-230: Гиперпластические процесси ендометрія.
34. Количественная оценка активности ядерних Са2+ / Mg2+ зависимих ендонуклеаз при гиперплазии и раке ендометрія / А.В.Жданов, Е.А.Колобова, Д.А.Варламов и др. // Клин. лаб. диагностика. 2000. №11. С.33-37.
35. Кузнецова И.В. Патогенез гиперпластических процессов ендометрія в репродуктивном периоде (обзор лит.) // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. Т.5, №4. С.58-63.
36. Кулагина Н.В. Альтернативная восстановительная терапия при гиперпластических процессах в матке / Н.В.Кулагина, Г.Г.Иовель // Амбулатор. хирургия. Стационарзамещающие технологи. 2006. №4. С.53-56.
37. Кулаков В.И. Апоптоз в клинике гинекологических заболеваний (обзор лит.) / В.И.Кулаков, Г.Т.Сухих, Р.Г.Гатаулина // Пробл. репродукции. 1999. №2. С.15-26.
38. Кулаков В.И. Хирургическая лапароскопия в гинекологии / В.И.Кулаков, Л.В.Адамян // Акушерство и гинекология. 1995. №5. С.3-6.
39. Лушников Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз). / Е.Ф.Лушников, А.Ю.Абросимов. М.: Медицина, 2001. 308с.
40. Лисенко О.Н. Показатели клеточного иммунитета у больних железистой и аденоматозной гиперплазией ендометрія в перименопазуальном периоде / О.Н.Лисенко, Н.В.Стрижова, Ж.Л.Холодова // Бюл. експерим. биологии и медицини. 2003. Т.135, №1. С.90-94.
41. Манухин И.Б. Содержание ингибитора апоптозу у больних с синдромом поликистозних яичников / И.Б.Манухин, Н.Е.Кушлинский, М.А.Геворкян // Акушерство и гинекология. 2001. №6. С.33-36.
42. Москалева Е.Ю. Возможние механизми адаптации клеток с повреждением, индуцирующих программируемую гибель, связь с патологией / Е.Ю.Москалева, С.Е.Северин // Патол. физиология и експерим. терапия. 2006. №2. С.12-16.
43. Нарушения в експрессии генов цитокинов при гиперплазии ендометрия и еффект гормональной терапии / Г.Т.Сухих, А.В.Жданов, М.П.Давидова и др. // Бюл. експерим. биологии и медицини. 2005. Т.139, №2. С.204-207.
44. Новиков В.С. Программированная клеточная гибель. СПб.: Наука, 1996. 276с.
45. Новикова Е.Г. Лечение атипичной гиперплазии ендометрія / Е.Г.Новикова, О.В.Чушкова, С.М. Пронин // Практ. онкология. 2004. Т.5, №1. С.52-59.
46. Основи иммунокоррекции / Д.К.Новиков, В.И.Новикова, Ю.Н.Деркач и др. Витебск: Изд-во Витебск. мед. ин-та, 1998. 174с.
47. Оценка состояния щитовидной желези и тиреоидного статуса у больних хроническими заболеваниями печени / С.Д.Подимова, И.Н.Уланова, Т.Д.Большакова, В.Н.Хомякова // Клин. медицина. 1997. Т.75, №3. С.32-35.
48. Пашков В.М. Современние методи лечения гиперплазии ендометрія (лекция) / В.М.Пашков, В.А.Лебедев // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. Т.5, №6. С.61-67.
49. Пашков В.М. Современние представления об етиологии и патогенезе гиперпластических процессов ендометрія (обзор лит.) / В.М.Пашков, В.А.Лебедев, М.В.Коваленко // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. Т.5, №3. С.51-59.
50. Побединский Н.М. Развитие гиперплазии ендометрія при хронической ановуляции / Н.М.Побединский, И.В.Кузнецова, М.В.Томилова // Акушерство и гинекология. 2007. №1. С.3034.
51. Потапнев М.Н. Апоптоз клеток иммунной системи и его регуляция цитокинами // Иммунология. 2002. №4. С.237-242.
52. Практическая гинекология (клин. лекции) / Под ред. В.И.Кулакова, В.Н.Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2001. 72с.
53. Применение бусерелина агониста гонадотропин-рилизинг гормона в гинекологии: Пос. для врачей / В.И.Кулаков, В.П.Сметник, Т.Е.Самойлова, Л.Н.Кузмичев. М., 2004. 189с.
54. Применение бусерелина при пролиферативних процессах ендометрия безопасний путь сохранения репродуктивного здоровья / Г.И.Резниченко, Н.Ю.Резниченко, И.М.Белай и др. // Здоровье женщини. 2006 №4. С.158-161.
55. Принципи диагностики и лечения гиперплазии ендометрія у женщин репродуктивного возраста / Т.Д.Задорожная, Е.В.Бурлака, Я.П.Сольский и др. // Репродуктив. здоровье женщини. 2005. №2. С.125-128.
56. Прогностические критерии онкологического риска при пролиферативних процессах ендометрія / А.П.Чернишова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, И.В.Суходоло // Рос. онкол. журн. 2005. №3. С.22-25.
57. Программированная клеточная гибель / Под ред. В.С.Новикова. СПб.: ЕЛБИ, 1996. 284с.
58. Пролиферативная активность и апоптоз в гиперплазированном ендометрії / Г.Т.Сухих, Г.Е.Чернуха, В.П.Сметник и др. // Акушерство и гинекология. 2005. №5. С.25-29.
59. Репродуктивная ендокринология: В 2-х т.: [пер.с англ.] / Под ред. С.К.Йена, Р.Б.Джаффе. М.: Медицина, 1998. Т.1. 704 с.; Т.2. 432 с.
60. Роль процессов апоптозу и пролиферации в патогенезе простой и пролиферирующей миоми матки в сочетании с аденомиозом / И.Сидорова, Е.Коган, О.Еайратьянц и др. // Врач. 2006. №14. С.8-12.
61. Романенко А.М. Апоптоз и рак // Арх. патологии. 1996. №3. С.18-23.
62. РомановскийО.Ю. Гиперпластические процесси ендометрія в репродуктивном периоде (обзор лит.) // Гинекология. 1994. Т.6, №6. С.296-302.
63. Руководство по ендокринной гинекологии / Под ред. Е.М.Вихляевой. М.: Мед. информ. агентство, 1998. 765с.
64. Савицкий Г.А. Миома матки (проблеми патогенеза и патогенетической терапии). СПб.: ЕЛБИ, 2001. 236с.
65. Саидова Р.А. Исследование состояния системи гемостаза у женщин с подозрением на гиперплазию ендометрія в репродуктивном периоде / Р.А.Саидова, Е.В.Федина // Вестник нових мед. технологий. 2006. Т.13, №3. С.55-57.
66. Симрок В.В. Физиологические и биохимические фактори апоптозу при доброкачественних процессах матки // Вісн. асоц. акушерів-гінекологів України. 1999. №5-6. С.16-20.
67. Сметник В.П. Неоперативная гинекология / В.П.Сметник, Л.Г.Тумилович. М.: Мед. информ. агентство, 2000. 592с.
68. Современное состояние проблеми А-опосредуемого апоптозу в гормонально-зависимих тканях репродуктивной системи (обзор. лит.) / И.Б.Манухин, Н.Е.Кушлинский, М.М.Висоцкий, Т.Г.Верулашвили // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. Т.4, №4. С.70-75.
69. Современние представления о патогенезе гиперпластических процессов в ендометрії (обзор лит.) / Н.Д.Гаспарян, Е.Н.Карева, О.С.Горенкова, Е.Ю.Овчинникова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2004. №1. С.27-30.
70. СтепанковскаяГ.К. Гиперпластические процесси ендометрія: новие подходи в лечении / Г.К.Степанковская, А.Н.Борода // Зб. наук. праць асоц. акушерів-гінекологів України. К., 2001. С.593-595.
71. Степанковская Г.К. Новие направления в лечении гиперпластических состояний ендометрія / Г.К.Степанковская, А.Н.Борода // Журн. практ. лікаря. 2000. №4. С.13-16.
72. Судома І.О. Досвід діагностики та лікування гіперпластичних процесів ендометрію у хворих на аденоматоз та безпліддя / І.О.Судома, Т.Д.Задорожна // Здоровье женщини. 2005. №2. С.154-158.
73. Сучасні підходи до лікування гіперпроліферативних процесів ендометрію у жінок на тлі хронічного ендометриту / Т.Ф.Татарчук, Т.Д.Задорожна, Т.О.Листяна, К.О.Корінна // Репродукт. здоровье женщини. 2005. №2. С.103-106.
74. Табакман Ю.Ю. Радиоизотопное исследование с помощью радиоактивного фосфора32 // Передрак ендометрія. М., 1980. С.32.
75. Татарчук Т.Ф. Морфофункциональние особенности гиперпролиферативних процессов ендометрія на фоне хронического ендометрита / Т.Ф.Татарчук, Т.Д.Задорожная, К.О.Коренная // Здоровье женщини. 2004. №4. С.59-62.
76. Татарчук Т.Ф. Современние принципи диагностики и лечения гиперпластических процессов ендометрія / Т.Ф.Татарчук, Е.В.Бурлака // Здоровье женщини. 2003. №4. С.107-114.
77. Темченко О.І. Гіперпластичні процеси ендометрію у жінок перехідного віку// Нова медицина. 2006. №2. С.38-43.
78. Уварова Е.В. Сочетанная доброкачественная патология ендо- и миометрия у больних репродуктивного возраста: Автореф. дис.... д-ра мед. наук/ Моск. обл. НИИ акушерства и гинекологии. М., 1993. 46с.
79. Холодняк Т.И. Особенности гиперпластических процессов ендометрія у женщин репродуктивного возраста // Укр. мед. альманах. 2002. Т.5, №3. С.145-147.
80. Холодняк Т.И. Особенности гормонального статуса у женщин репродуктивного возраста с гиперпластическими процесами ендометрія// Репродуктив. здоровье женщини. 2003. №3. С.84-86.
81. Хохлова И.Д. Диагностика и лечение гиперпластических процессов ендометрія (лекция) / И.Д.Хохлова, Е.А.Кудрина // Акушерство и гинекология. 1996. №4. С.50-55.
82. Чайка В.К. Прогнозирование рецидивирования гиперпластических процессов ендометрія у женщин репродуктивного возраста / В.К.Чайка, Т.И.Холодняк, Г.Д.Мисуна // Мед.-соц. пробл. семьи. 2003. Т.8, №2. С.103-108.
83. Чепик О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов ендометрія // Практ. онкология. 2004. Т.5, №1. С.9-15.
84. Чернишова А.Л. Прогностические критерии онкологического риска при пролиферативних процессах ендометрія: Дис.... канд. мед. наук: 14.00.14 / РАМН, Сиб. отд-ние, Том. науч. центр, НИИ онкологии. Томск, 2002. 143с.
85. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия ендометрія в репродуктивном воздасте (патогенез, клиника, лечение): Дис.... д-ра мед. наук: 14.00.01 / РАМН, Науч. центр акушерства, гинекологии и перинатологии. М., 1999. 342с.
86. Чиссов В.И. Злокачественние новообразования в России в 2000 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2002. 98с.
87. Шахламова М.Н. Диагностика и лечение атипической гиперплазии ендометрія в репродуктивном периоде / М.Н.Шахламова, К.Р.Бахтияров // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. Т.4, №2. С.38-43.
88. Експрессия генов цитокинов мононуклеарними клетками крови женщин с гнойно-воспалительними заболеваниями придатков матки / А.В.Жданов, Л.К.Сосулина, Д.Ф.Курбанова и др. // Бюл. експерим. биологии и медицини. 2002. Т.134, №11. С.555-559.
89. Еффективность применения бусерелина в лечении доброкачественних опухолевих и гиперпластических процессов женской репродуктивной системи / В.М.Пирогова, М.В.Гроховская, И.Т.Кишакевич и др. // Здоровье женщини. 2006. №1. С.134-136.
90. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме// Патол. физиология и експерим. терапия. 1998. №2. С.38-48.
91. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунних процессах // Иммунология. 1996. №6. С.10-21.
92. Abe H. Caspase cascade of Fas-mediated apoptosis in human normal endometrium and endometrial carcinoma cells / H. Abe, M.A. Shibata, Y. Otsuki // Mol. Hum. Reprod. 2006. Vol.12, №9. Р.535-541.
93. Agorastos T. Treatment of endometrial hyperplasias with gonadotropin-releasing hormone agonists: pathological, clinical, morphometric and DNA-cytometric data/ T. Agorastos, J. Bontis, A. Vaciani // Gynecol. Oncol. 1997. Vol.65. P.102-114.
94. Akhmedkhanov A. Role of exogenous and endogenous hormones in endometrial cancer: review of the evidence and research perspective / A.Akhmedkhanov, A.Zeleniuch-Jacquotte, P. Toniolo // Ann. NY Acad. Sci. 2001. Vol.943. P.296-315.
95. Angiogenesis, p53 and bcl-2 expression as prognostic indicators in endometrial cancer comparison with traditional clinicopathologic variables / O.Erdem, M.Erdem, A.Dursun et al. // Int. J. Gynecol. Pathol. 2003. Vol.22. P.254-260.
96. Apgar B. Dysmenorhea and dysfunctional uterine bleeding // Prim. Care. 1997. Vol.24, №1. P.161-178.
97. Apoptosis and differential expression of apoptosis-related proteins in endometriotic glandular and stromal cells / A.G.Goumenou, I.M.Matalliotakis, M.Tzardi et al. // J. Soc. Gynecol. Investig. 2004. Vol.11, №5. P.318-322.
98. Apoptosis and the expression of bax and bcl-2 in hyperplasia and adenocarcinoma of the uterine endometrium / K.Kokowa, T.Shikone, T.Otani et al. // Hum. Reprod. 2001. Vol.16. P.2211-2218.
99. Apoptosis, bcl-2 expression and proliferative activity in human endometrial granulated lymphocytes / R.K.Jones, R.F.Searle, J.A.Stewart et al. // Biol. Reprod. 1998. Vol.58. P.995-1002.
100. Apoptosis in endometria of dysfunctional uterine bleeding women / K.Rekha, A.Malini, R.Xavier, K.Baba // Med. J. Malaysia. 2005. Vol.60, №1. P.41-45.
101. Bcl-2: role in epithelial differentiation and oncogenesis / O.Lu, P.Abel, C.Foster, E.N.Batani // Hum. Pathol. 1996. Vol.27. P.102-110.
102. Bcl-2 and p53 expression in stage І endometrial carcinoma / A.Giatromanolaki, E.Sirvidis, M.I.Konkonrakis et al. // Anticancer Res. 1998. Vol.18. P.285.
103. Bcl-2, BAX and apoptosis in endometrial hyperplasia after high dose gestagen therapy: a comparison of responses in patients treated with intrauterine levonorgestrel and systemic medroxyprogesterone / A.B.Kaino, T.Kaino, G.Sager, A.Orbo // Gynecol. Oncol. 2005. Vol.97, №3. P.740-750.
104. Brannian J.D. Aktivin-A inhibits prohesterone production by masaque luteal cells in culture / J.D.Brannian, T.K.Woodruff, J.P.Mather // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. Vol.75. P.756-761.
105. Cataldo N.A. Human luteinizing granulose cells express APO-1 / Fas and interferon gamma increases their susceptibility to anti-APO-1-mediated apoptosis/ N.A.Cataldo, R.B.Jaffe // Society for Gynecologic Investigation 43rd Annual Meeting: Abstract. 1996. - № 2. P.25.
106. Cell proliferation and apoptosis in human uterine leiomyomas and myometria / D.Dixon, G.P.Flake, A.B.Moore et al. // Virch. Arch. 2002. Vol.441. P.53-62.
107. Cellular proliferation estrogen receptor, progesterone receptor and bcl-2 expression in GnRh agonist-treated uterine leiomyomas / K.Vu, D.L.Greenspan, T.-C.Wu et al. // Hum. Pathol. 1998. Vol.29. P.359-363.
108. Clarc T.J. The management of endometrial hyperplasia: An evaluation of current practice / T.J.Clarc, D.Neelakantan, J.K.Gupta // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2006. Vol.125, №2. P.259-264.
109. Cohen I.I. Apoptosis // Immunol. Today. 1993. Vol.14. P.126-130.