НАУКОВЕ ОБГРУНТУВАННЯ МЕТОДІВ ПЕРЕДГРАВІДАРНОЇ ПІДГОТОВКИ ПЕРЕД ДОПОМІЖНИМИ РЕПРОДУКТИВНИМИ ТЕХНОЛОГІЯМИ У ЖІНОК З ПАТОЛОГІЄЮ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ імені П.Л. ШУПИКА

На правах рукопису

КАСЯНЧУК НАТАЛІЯ ЮРІЇВНА

УДК: 618.177-06:616.441-008.64:616.441-002]-07-08

НАУКОВЕ ОБГРУНТУВАННЯ МЕТОДІВ ПЕРЕДГРАВІДАРНОЇ ПІДГОТОВКИ ПЕРЕД ДОПОМІЖНИМИ РЕПРОДУКТИВНИМИ ТЕХНОЛОГІЯМИ У ЖІНОК З ПАТОЛОГІЄЮ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

ДИСЕРТАЦІЯ на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Вдовиченко Юрій Петрович

Київ - 2008

ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ........................................................ ...........4
ВСТУП......................................................................................................................5
РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ: СТАН РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ ТА ПРОБЛЕМА ЛІКУВАННЯ БЕЗПЛІДНОСТІ МЕТОДАМИ ДОПОМІЖНИХ РЕПРОДУКТИВНИХ ТЕХНОЛОГІЙ У ЖІНОК ІЗ ТИРЕОЇДНОЮ ДИСФУНКЦІЄЮ......................................................................10
1.1. Безплідність: структура та сучасні підходи до лікування..........................10
1.2. Вплив патології щитоподібної залози на репродуктивну систему............13
РОЗДІЛ 2. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСТЕЖЕНИХ ЖІНОК ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ..................................................................................37
2.1. Характеристика обстежених пацієнток........................................................37
2.2. Методи дослідження.....................................................................................39
РОЗДІЛ 3. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ МЕТОДІВ ДОПОМІЖНИХ РЕПРОДУКТИВНИХ ТЕХНОЛОГІЙ У ПАЦІЄНТОК ІЗ ПАТОЛОГІЄЮ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ.................................................................................45
3.1. Структура безплідності та характеристика методів допоміжних репродуктивних технологій..................................................................................45
3.2. Ефективність методик допоміжних репродуктивних технологій та перебіг першого триместру вагітності................................................................51
РОЗДІЛ 4. ОСОБЛИВОСТІ ЕНДОКРИННОГО СТАТУСУ У ЖІНОК ІЗ ТИРЕОЇДНОЮ ПАТОЛОГІЄЮ..........................................................................56
4.1. Функціональна активність щитоподібної залози........................................56
4.2. Функціональні особливості гіпофізарно-яєчникової системи у пацієнток із патологією щитоподібної залози......................................................................58
РОЗДІЛ 5. АНАТОМО-ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ У ЖІНОК ІЗ ТИРЕОЇДНОЮ ПАТОЛОГІЄЮ В ЛЮТЕЇНОВІЙ ФАЗІ ЦИКЛУ.........................................................................................................65
5.1. Особливості лютеїнової фази менструального циклу у жінок із тиреоїдною патологією.........................................................................................65
5.2. Математичне моделювання впливу різних чинників на концентрацію прогестерону у жінок із тиреоїдною патологією...............................................67
5.3. Результати аспіраційної біопсії ендометрію у жінок із тиреоїдною патологією..............................................................................................................73
5.4. Особливості експресії стероїдних рецепторів ендометрію у пацієнток із патологією щитоподібної залози.........................................................................76
РОЗДІЛ 6. ОБГРУНТУВАННЯ КОМЛЕКСУ ЛІКУВАЛЬНО-ПРОФІЛАК-ТИЧНИХ ЗАХОДІВ ПЕРЕДГРАВІДАРНОЇ ПІДГОТОВКИ У ЖІНОК ІЗ ПАТОЛОГІЄЮ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ ТА ЇЇ АПРОБАЦІЯ.......81
6.1. Обгрунтування комлексу лікувально-профілактичних заходів передгравідарної підготовки у жінок із тиреоїдною патологією......................81
6.2. Апробація комлексу лікувально-профілактичних заходів передгравідарної підготовки у жінок із патологією щитоподібної залози......................................................................................................................84
РОЗДІЛ 7. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ...97
ВИСНОВКИ.........................................................................................................120
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.....................................................................123
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ...........................................................124

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
а-ГнРГ агоністи гонадотропін-рилізинг гормону
АІТ аутоімунний тиреоїдит
ант-ГнРГ антагоністи гонадотропін-рилізинг гормону
Ат-ТГ антитіла до тиреоглобуліну
Ат-ТПО антитіла до тиреопероксидази
ДРТ допоміжні репродуктивні технології
ЕТ ембріотрансфер
ЕТ-кріо ембріотрансфер кріовідтанутих ембріонів
КГ контрольна група
КЗ контрольоване зачаття
КСО контрольована стимуляція суперовуляції
ЛГ лютеїнізуючий гормон
ЛФ лютеїнова фаза
НЛФ недостатність лютеїнової фази
ОГ основна група
ПП передгравідарна підготовка
Прл пролактин
ТТГ тиреотропний гормон
УЗД ультразвукове дослідження
ФСГ фолікулостимулюючий гормон
ЩЗ щитоподібна залоза
Е2 естрадіол
ER рецептори ендометрію до естрогенів (estrogen receptors)
ICSI інтрацитоплазматична ін’єкція сперматозоїда (intracytoplasm sperm injection)
IVF запліднення ін вітро (in vitro fertilisation)
PR рецептори ендометрію до прогестерону (progesterone receptors)
Р прогестерон

ВСТУП

Актуальність теми. Безплідність у шлюбі є однією із найбільш актуальних і вагомих проблем сучасної медицини, частота якої коливається у межах 10-18% [1-4,6,15,29,47,107,118,122]. За даними Всесвітньої Організації Охорони Здоров’я, 50-80 мільйонів подружніх пар у світі є безплідними, що становить 7-15% від усіх пар репродуктивного віку (ВООЗ, 2004). При цьому, в структурі причин ендокринної неплідності вагоме місце належить патології щитоподібної залози (ЩЗ) [3,4,6,18,19,99,115,128,139]. Згідно даних сучасної літератури [3,4,6,18,63,73,99], серед різних варіантів тиреоїдної дисфункції у жінок репродуктивного віку провідне місце належить гіпотиреозу, а також аутоімунному тиреоїдиту як одній з найчастіших причин гіпотиреозу. Саме тому питання лікування безплідності у жінок із патологією ЩЗ набувають особливого значення.
У наш час одним із методів лікування бездітності будь-якого ґенезу є допоміжні репродуктивні технології (ДРТ) [15,16,22,37,93,108,112]. Та якщо результати вивчення акушерських і перинатальних особливостей після використання ДРТ досить детально викладені в наукових публікаціях [77,81], то дані стосовно особливостей ДРТ у жінок із патологією ЩЗ нечисленні, неоднозначні, а іноді навіть суперечливі. Так, W.H.Kutteh (1999), M.F.Prummel (2004) та N.L.Sieiro (2004) [115,133,137] стверджують, що збільшення рівня тиреоїдних антитіл чинить негативний вплив на процес виношування вагітності, не впливаючи на результативність ДРТ, а C.H.Kim (1998) та S.Bussen (2000) [84,111] вважають їх наявність достовірним маркером погіршення репродуктивного прогнозу після ДРТ.
Актуальність дослідження зумовлена тим, що наразі продовжує збільшуватись питома вага патології ЩЗ у жінок репродуктивного віку [140,147], а частота невдалих спроб лікування безплідності методами ДРТ залишається достатньо високою як у загальній популяції, так і серед жінок із тиреоїдною патологією [139,141,143]. Таким чином, існує необхідність поглибленого вивчення стану гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної системи у жінок, які мають патологію ЩЗ, з подальшою розробкою чіткої системи передгравідарної підготовки.
Зв¢язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до планової наукової тематики кафедри акушерства, гінекології та перинатології НМАПО ім. П.Л. Шупика Актуальні аспекти збереження та відновлення репродуктивного здоров’я жінки та перинатальної охорони плода на сучасному етапі” (№ державної реєстрації 0106U010506).
Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування безплідності у жінок із патологією ЩЗ шляхом удосконалення алгоритму підготовки до ДРТ на основі встановлення взаємозв’язків між тиреоїдним гомеостазом, анатомо-функціональним станом гіпофізарно-яєчникової системи та морфофункціо-нальними особливостями ендометрію.
Задачі дослідження:
1. Визначити захворювання ЩЗ, що мають клінічне значення для лікування безплідності методами допоміжних репродуктивних технологій.
2. Вивчити клінічні особливості та результативність лікувальних циклів ДРТ у жінок на тлі патології ЩЗ.
3. Дослідити особливості анатомо-функціонального стану гіпофізарно-яєчникової системи у пацієнток із тиреоїдною патологією та встановити його взаємозв’язок із показниками тиреоїдного гомеостазу.
4. З’ясувати морфофункціональні особливості ендометрію у жінок із патологією ЩЗ.
5. З’ясувати особливості перебігу ранніх термінів вагітності у пацієнток із тиреоїдною дисфункцією після застосування ДРТ.

6. Розробити комплекс лікувально-профілактичних заходів перед-гравідарної підготовки у жінок із безплідністю на тлі тиреоїдної патології.
Об’єкт дослідження репродуктивна система у жінок із патологією ЩЗ.
Предмет дослідження особливості ДРТ та першого триместру вагітності, гіпофізарно-яєчниковий та тиреоїдний гомеостаз, структурно-функціональний стан яєчників та ендометрію.
Методи дослідження клінічні, гормональні, інструментальні, гістологічні (аспіраційна біопсія ендометрію), імуногістохімічні, математично-статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше з’ясовано, що некоригований гіпотиреоз та аутоімунний тиреоїдит, навіть при еутиреозі, є клінічно значимими захворюваннями ЩЗ, що впливають на тактику ведення та ефективність лікування безплідності методами ДРТ.
Обґрунтована доцільність диференційованого підходу до вибору методів ДРТ у жінок із тиреоїдною патологією та безплідністю. Зокрема, доведена необхідність призначення мінімальних доз гонадотропінів та кломіфенцитрату з метою попередження ризику розвитку у них синдрому гіперстимуляції яєчників. Вперше доведений достовірний взаємозв’язок ступеню прогестеронової насиченості та вмісту антитіл до тиреопероксидази в сироватці крові та обґрунтована доцільність визначення цього показника для діагностики недостатності лютеїнової фази на етапі передгравідарного консультування. Вперше виявлено погіршення репродуктивного прогнозу після ДРТ у пацієнток із патологією ЩЗ при збільшенні рівня зазначених антитіл вище 1000 МО/мл.
Вперше встановлено, що аутоімунний тиреоїдит при еутиреозі у жінок репродуктивного віку супроводжується овуляторними менструальними циклами з недостатністю лютеїнової фази внаслідок недосконалого фолікулогенезу та зниження експресії рецепторів ендометрію до яєчникових стероїдів. Виявлено, що некоригований гіпотиреоз як на тлі, так і без аутоімунного тиреоїдиту, характеризується гіперпролактинемією та ознаками класичної і овуляторної форм полікістозу яєчників.
Практичне значення отриманих результатів. Розроблено та апробовано алгоритм підготовки до застосування ДРТ у жінок із тиреоїдною патологією. Запропоновано застосування прогностичних маркерів результативності програм ДРТ у жінок із патологією ЩЗ. Розроблено та апробовано методи контролю за станом реабілітації репродуктивної функції у жінок із патологією ЩЗ.
Результати досліджень впроваджено в практику роботи Київського міського клінічного ендокринологічного центру, Інституту репродуктивної медицини, акушерсько-гінокологічної клініки „Ісіда”, а також у навчальний процес кафедр акушерства, гінекології та перинатології, акушерства, гінекології та репродуктології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика.
Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведений інформаційно-патентний пошук по проблемі поєднаної патології ЩЗ та репродуктивної системи. Сформульована концепція дослідження, розроблено карти обліку, за якими обстежувались пацієнтки. Автором самостійно виконані основні дослідження, у тому числі клініко-параклінічні обстеження, забір і підготовка до дослідження аспіраційних біологічних матеріалів, статистична обробка даних. Автором узагальнено, проаналізовано та викладено отримані результати, сформульовано висновки, обґрунтовано практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на засіданнях пленуму акушерів-гінекологів (Львів, жовтень, 2005), на засіданні асоціації акушерів-гінекологів Київської області (червень, 2004; грудень, 2005), науково-практичних конференціях „Актуальні питання репродуктивного здоров’я жінок” (Київ, 2003, 2004), міжнародній науковій конференції „Сучасні проблеми клінічної та теоретичної медицини”, присвяченій Дню науки в Україні (Суми, 2005), 66-ій науковій конференції студентів та молодих вчених із міжнародною участю „Досягнення сучасної медицини” (Львів, 2005), міжнародній школі-семінарі „Досягнення та перспективи перинатальної медицини” (Київ, 2006) та на школі-семінарі з міжнародною участю „Сучасні досягнення та перспективи ендоскопічної хірургії в гінекології” (Київ, 2006).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 наукових робіт, 5 із яких статті у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 рішення про видачу деклараційного патенту на корисну модель (заявка № u2009 03257 від 14.03.2008, рішення від 05.05.2008 №6063/1), 2 тези у матеріалах конференцій.
Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 138 сторінках, складається з вступу, огляду літератури, клінічної характеристики обстежених жінок та методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків та практичних рекомендацій. Список використаної літератури налічує 148 джерел кирилицею та латиною. Робота ілюстрована 28 таблицями та 11 рисунками.
.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене вирішення актуального наукового завдання щодо підвищення ефективності лікування безплідності у жінок із тиреоїдною патологією шляхом удосконалення алгоритму підготовки до допоміжних репродуктивних технологій на основі встановлення взаємозв’язків між структурно-функціональним станом гіпофізарно-яєчникової системи, морфофункціональними особливостями ендометрію та гомеостазом щитоподібної залози.
1. Ретроспективний аналіз застосування допоміжних репродуктивних технологій при різних формах безплідності показав, що в структурі порушень жіночої фертильності питома вага тиреоїдної патології становить 16,3%. При цьому клінічно значимими захворюваннями щитоподібної залози, що впливають на тактику ведення та результативність методів допоміжних репродуктивних технологій, є аутоімунний тиреоїдит, як на тлі еутиреозу (69,7%), так і при гіпотиреозі (24,2%), а також некоригований гіпотиреоз (6,1%).
2. Клінічними особливостями допоміжних репродуктивних технологій у жінок із гіпотиреозом, як некоригованим, так і на тлі аутоімунного тиреоїдиту, є неефективність використання лікувальних програм у природному циклі в зв’язку з відсутністю спонтанного фолікулогенезу, а також мультифолікулярний відгук на стимуляцію кломіфенцитратом у дозі 50 мг на добу. Результативність (частота настання клінічної вагітності) допоміжних репродуктивних технологій у пацієнток із патологією щитоподібної залози становить 15,1%, що істотно нижче цього показника у пацієнток без тиреоїдної патології (29,2%; р<0,05). При цьому репродуктивний прогноз погіршує збільшення рівня антитіл до тиреопероксидази вище 1000 МО/мл (r=-0,511±0,113; р<0,01).
3. При аутоімунному тиреоїдиті за умов еутиреозу відмічаються овуляторні менструальні цикли з недостатністю лютеїнової фази внаслідок недосконалого оогенезу, що підтверджується нормальними рівнями гонадотропінів, статистично достовірним зменшенням концентрації естрадіолу та ехоскопічного розміру домінантного фолікула, зниженням сироваткового рівня прогестерону та соно-розміру жовтого тіла, а також наявністю морфофункціональних ознак недостатності лютеїнової фази. При аутоімунному тиреоїдиті на тлі гіпотиреозу відмічається гіперпролактинемія, а також збільшення гонадотропного індексу, що, поряд з олігоменореєю та результатами УЗ-діагностики (мультифолікулярна структура яєчників із субкапсульним розташуванням фолікулів у 100% жінок та соно-ознаками ановуляції у 51,6±9,0% пацієнток) може трактуватись як ознаки розвитку полікістозу яєчників. Встановлено достовірний зворотний взаємозв’язок концентрації прогестерону та рівня антитіл до тиреопероксидази (r=-0,606±0,099, р<0,001), що також підтверджується регресом антитілоутворення на тлі прийому дідрогестерону.
4. У жінок з еутиреозом на тлі аутоімунного тиреоїдиту гістологічно підтверджується діагноз недостатності лютеїнової фази (відставання морфологічної структури ендометрію від реального дня циклу на 2,8±0,2 дня), що викликається як власне гормональною недостатністю жовтого тіла, так і зниженням рецепції ендометрію до яєчникових стероїдів. У пацієнток із гіпотиреозом та аутоімунним тиреоїдитом спостерігається морфологічно гіпопластичний ендометрій внаслідок пролактин-залежного зниження чутливості ендометрію до статевих гормонів, що підтверджується відсутністю порушень локальної експресії стероїдних рецепторів при підвищених сироваткових рівнях естрадіолу.
5. Перебіг першого триместру вагітності після допоміжних репродуктивних технологій у 66,7% жінок із тиреоїдною патологією супроводжувався розвитком ускладнень, що перевищувало відповідний показник в контрольній групі (28,6%, р<0,05). Зокрема, спостерігались: загроза переривання у 40,0%, мимовільний аборт у 13,3% та мимовільна редукція одного плоду із двійні у 13,3% (17,1%; 5,7%; 5,7% - відповідно в контрольній групі, р>0,05).
6. Розроблений комплекс лікувально-профілактичних заходів перед-гравідарної підготовки жінок із патологією щитоподібної залози, що включає базову тиреоїдну терапію та наступне призначення гестагенних або комбінованих естроген-гестагенних препаратів, диференційоване в залежності від ступеня компенсації тиреоїдного гомеостазу, ефективно забезпечує адекватну підготовку до допоміжних репродуктивних технологій шляхом корекції репродуктивних порушень у 83,3±10,8% жінок з аутоімунним тиреоїдитом на тлі еутиреозу та у 88,9±7,41% пацієнток з аутоімунним тиреоїдитом при гіпотиреозі, а також чинить позитивний вплив на стан щитоподібної залози, зменшуючи активність аутоімунного процесу.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З огляду на існування анатомо-функціональних порушень репродуктивної системи та зниження ефективності лікування безплідності методиками ДРТ у жінок із патологією ЩЗ, даний контингент пацієнток слід відносити до групи ризику щодо зниження фертильності та проводити поглиблене обстеження на предмет своєчасного виявлення дисгормональних розладів.
2. Всім жінкам з ендокринними формами безплідності, а саме гіперпролактинемією, полікістозом яєчників та недостатнітю лютеїнової фази рекомендується скринінгове обстеження стану ЩЗ для виявлення аутоімунного тиреоїдиту та гіпотиреозу. При плануванні лікування безплідності методами ДРТ рекомендується проводити скринінг присутності антитіл до тиреопероксидази як незалежного маркера невдач таких програм.
3. Враховуючи високий рівень мультифолікулярних відгуків у жінок із гіпотиреозом, як некоригованим, так і на тлі аутоімунного тиреоїдиту, при індукції овуляції слід застосовувати мінімальні дози кломіфенцитрату з метою запобігання багатоплідній вагітності у разі одночасної овуляції всіх фолікулів. У зв’язку з ризиком розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників у пацієнток із гіпотиреозом, як некоригованим, так і на тлі аутоімунного тиреоїдиту, ми рекомендуємо призначати їм мінімальні дози гонадотропінів.
4. В лікувально-профілактичний комплекс передгравідарної підготовки жінок з аутоімунним тиреоїдитом крім базової етіопатогенетичної терапії (селен, фізіотерапевтичні заходи: мікрохвильова резонансна терапія, ультрафонофорез з гідрокортизоном місцево на щитоподібну залозу, - а також еутирокс за умов гіпотиреозу) другим етапом доцільно включати препарати, що містять селективні гестагени (дуфастон) при гіпотиреозі та комбіновані естроген-гестагенні препарати з натуральними естрогенами та селективними гестагенами (фемостон) при еутиреозі.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Акимова И.К, Попова М.В, Луцик В.В, Межова О.К. Индивидуальное прогнозирование бесплодия // Збірник наукових праць. Асоціації акушерів-гінекологів України.-К.: Інтермед, 2005.-С.468-471
2. Аншина М.Б. История и эволюция методов лечения бесплодия // Проблемы репродукции. - 1995. - № 1 - С.9-14.
3. Бардин С., Вейн А.М. Система гипофиз-яичники // Репродуктивная эндокринология: В 2 т.: Пер. с англ. / Под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе. - М.:Медицина, 1998.- Том 1- С. 239-269.
4. Барроу Джеральд Н. Щитовидная железа и репродукция // Репродуктивная эндокринология: В 2 т.: Пер. с англ. / Под ред. С.С.К.Йена, Р.Б.Джаффе - М.:Медицина, 1998.- Том 1-С. 587-612.
5. Баскаков П.Н, Глазкова И.Б. Коррекция дисметаболических нарушений у пациенток с климактерическим синдромом на фоне заболеваний щитовидной железы и печени // Репродуктивное здоровье женщины.-2005.-№2(22).-С.113-114.
6. Боднар П.М, Приступюк О.М. Захворювання щитоподібної залози // Ендокринологія. - 2002. -№ 1- С. 85 182.
7. Бойчук А.В, Петренко Н.В. Диференційовані підходи до корекції ендокринного непліддя у жінок з різною активністю щитоподібної залози // Здоровье женщины.-2005.- №3(23).-131-134.
8. Бойчук А.В, Петренко Н.В. Диференційовані підходи до корекції синдрому гіперпролактинемії залежно від функції щитоподібної залози // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - К.: Інтермед, 2005.-С.44-47.
9. Бондар В.И. Коррекция функции щитовидной железы адаптогенами и гомеопатическими препаратами при ановуляции // Бесплодие. Вспомогательные репродуктивные технологии: Симпозиум с международным участием, 23-24 мая 1995г.: Сб. науч. тр. / Под ред. Ф.В.Дахно.- К.: Институт репродуктивной медицины УАННП, 1995. - С.6-7.
10. Буловенко О.В. Оцінка морфофункціонального стану ендометрія в жінок з недостатністю лютеїнової фази. // Репродуктивное здоровье женщины.-2008.-№2(36).-С.140-142.
11. Варламова Т.М, Соколова М.Ю. Репродуктивное здоровье женщины и недостаточность функции щитовидной железы // Гинекология.- 2004.-№1- С.62-67.
12. Вацеба А.О, Гаврилюк В.М, Паньків В.І. та ін. Епідеміологія захворювань щитоподібної залози в умовах йодної профілактики // Лікарська справа.- 2002.-№1- С.31-33.
13. Венцківський Б.М, Яроцький М.Є, Яроцька І.В. Профілактика та корекція проявів постоваріоектомічного синдрому у жінок із патологією щитоподібної залози // Здоровье женщины.- 2006.- №3(27).- С.93-96.
14. Венцковская И.Б, Ефименко О.А. Гиперпролактинемические состояния в практике гинеколога и методы их лечения // Репродуктивное здоровье женщины.- 2003.- №3(15).- С.71-76.
15. Вихляева Е.М, Пшеничникова Т.Я. Роль специальной программы ВОЗ по репродукции человека в решении актуальных проблем бесплодного брака // Акушерство и гинекология .- 1988.-№ 6.- С.3-4.
16. Вовк І.Б. Поєднані форми неплідності в шлюбі // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1990. - № 4. - С.14-15.
17. Вовк І.Б. Сучасні методи планування сім’ї // Репродуктивное здоровье женщины.- 2007.- №2.- с. 190-196.
18. Вутке В. Эндокринология // Физиология человека: В 3-х т. Пер. с англ. /Под ред. Р. Шмидта, Г. Тевса. М:Мир, 1996. - Т.2.-С. 384-414.
19. Ганонг В. Ф. Фізіологія людини: Підручник: Пер. з англ./ Наук. ред. М. Гжегоцький та ін. Львів: БаК, 2002.- 306с.
20. Гладкова А.И, Демченко А.Н, Шаркевич И.Н. Достижения и перспективы эндокринологии репродукции // Эндокринология.- К, 1991- Вып. 21- С.91-97.
21. Григорович Л.В. Эндокринологическая патология, вирильный синдром, репродуктивная функция и беременность // Журнал практичного лікаря.-2007.- №1- С.12-16.
22. Дахно Ф.В. Бесплодие и вспомогательные репродуктивные технологии // Здоровье женщины. 2002. - №2(10). с.47-49.
23. Дашкевич В.Е, Давыдова Ю.В. Поэтапная система сохранения репродуктивного здоровья у женщин, оперированных на щитовидной железе // Збірник наукових праць. Асоціації акушерів-гінекологів України.- К.: Інтермед, 2005.- С.132-134.
24. Джонс У.Р. Иммунологические нарушения при беременности // Руководство Дьюхерста по акушерству и гинекологии для последипломного обучения: Пер. с англ./ Под ред. Ч.Р.Уитфилда. М.: Медицина, 2003.- С.285-295.
25. Довідник з питань репродуктивного здоров’я / Під ред. Н.Г.Гойди.- К, 2004.- 128с.
26. Дрейпер Н., Смит Г. Прикладной регрессионый анализ: В 2-х кн. Кн.2. / Пер. с англ. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Финансы и статистика, 1987. 351 с.
27. Ендокринне безпліддя // Планування сім’ї / Самойленко В.Б, Мох А.І, Рой Г.Н, Мисік В.В.; За ред. В.І.Литвиненка.- К. : Здоров’я, 2007.-С.164-166.
28. Жіноча безплідність // Хміль С.В, Кучма З.М, Романчук Л.І. Гінекологія: Підручник.- Тернопіль, 1999.- С. 241 254.
29. Запорожан В.М.. Неплідність // Акушерство та гінекологія. -2000. - №2. - С. 106 121
30. Ияд Х.А.Олайми. Реабилитация репродуктивной функции женщины с функциональной гиперпролактинемией // Репродуктивное здоровье женщины.- 2005.- № 4.- С.168-171
31. Іванюта Л.І. Сучасні аспекти патогенезу і лікування запальних захворювань геніталій // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-1992.-№ 1-С.41-44.
32. Калинина Е.А. Стимуляция суперовуляции при экстракорпоральном оплодотворении: Дис... канд. мед. наук: 14.01.01- М. 1989.
33. Каширова Т, Коренева И, Перминова С, Бердашкевич И. Болезнь Грейвса: влияние на репродуктивную функцию женщины // Врач.- 2006.-№ 13.-С.25-27.
34. Козлова А.Ю. Особенности фолликулогенеза при различных схемах стимуляции суперовуляции с помощью обычного МГ и рекомбинантного ФСГ у пациенток программы ЭКО и ПЭ: Дис... канд. мед. наук: 14.0101- М. 2000.
35. Корнеева М.Е, Сперавская Н.В. Диагностика и медикаментозная терапия эндокринного бесплодия // Акушерство и гинекология.- 2005.- № 3.- С. 53-57.
36. Крюкова А.А. Гиперпластические процессы матки и патология щитовидной железы // Репродуктивное здоровье женщины.- 2005.- № 4 (24).- С.145-146.
37. Кузнецова М.Н. Влияние эндокринных заболеваний на функционирование репродуктивной системы // Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е.М. Вихляевой. М.: ООО Медицинское информационное агенство”, 1998.- С. 206-214.
38. Кулаков В.И, Селезнева Н.Д, Краснопольский В.И. Оперативная гинекология. - М.: Медицина,1992.-464с.
39. Манухин И.Б, Тумилович Л.Г, Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии.- М, 2001. - 247с.
40. Мінцер О.П., Вороненко Ю.В., Власов В.В. Інформаційні технології в охороні здоров’я і практичній медицині: У 10 кн. Кн.5. Оброблення клінічних і експериментальних даних у медицині.- Київ: Вища школа, 2003. 350 с.

41. Моргунова Т, Фадеев В, Мельниченко Г. Диагностика и лечение гипотиреоза // Врач.- 2004.- № 3.- С.26-27.
42. Назаренко Т.А, Дуренян Э.Р, Перминова С.Г. Современные подходы к диагностике и лечению бесплодия в браке // Российский вестник акушера-гинеколога.-2006.- № 5. - С.63-65.
43. Нейрогормональні основи репродуктивного і сексуального здоров’я жінок при ендокринній неплідності / Сумський державний університет.- Суми, 1995.- 318с.
44. Общая теория статистики / А.Я. Боярский, М.Г. Трудова, М.Г. Щепинов и др.; Под ред. А.Я. Боярского и Г.Л. Громыко. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Изд-во Моск. ун-та, 1985. 376 с.
45. Овсянникова Т.В. Бесплодие при так называемой функциональной гиперпролактинемии // Акушерство и гинекология.- 1997.- № 3.- С. 17-19.
46. Овсянникова Т.В. Современная концепция нейроэндокринной регуляции менструального цикла // Гинекологическая эндокринология / Под ред. В.Н. Серова.-М, 2004.- С. 8 50.
47. Овсянникова Т.В.. Эндокринное бесплодие у женщин // Гинекологическая эндокринология / Под ред. В.Н. Серова.-М, 2004.- С. 252 283.
48. Пахомова И.А, Стыгар А.М, Торганова И.Г. и др. Клинико-эхографический и гормональный контроль за развитием фолликула при стимуляции овуляции персоналом // Современные аспекты репродуктивной эндокринологии: Сб. науч. тр.. М, 1983.- С. 34-36.
49. Петров В.Н, Петрова С.В, Пятибратова Е.В. Состояние репродуктивной системы у женщин с гиперплазией щитовидной железы // Новые горизонты гинекологической эндокринологии.-М, 2002.-С. 52-56.
50. Подольский В.В, Хоминская З.Б, Козарь В.Я. Репродуктивное здоровье женщин фертильного возраста и дефицит йода как фактор риска его нарушений // Здоровье женщины.- 2004.- № 3(19).- С.165-171
51. Последние достижения в области методов медицински индуцированного зачатия: Доклад научной группы ВОЗ.- Женева: ВОЗ, 1995.-157с.
52. Пшеничникова Т.Я. Бесплодие в браке. -М.: Медицина, 1991- 320с.
53. Пшеничникова Т.Я, Овсянникова Т.В, Волков Н.И. Структура бесплодного брака // Опыт сотрудничества стран- членов СЭВ в области охраны материнства и детства. - М, 1988. - С.50-55.
54. Репродуктивна ендокринологія та неплідність: (Американський підручник PPOIOC”): Пер. з англ.- 3-тє вид.- Львів, 1997.-169с.
55. Ритчи Дж.У.К. Диабет и другие эндокринные расстройства, осложняющие течение беременности // Руководство Дьюхерста по акушерству и гинекологии для последипломного обучения: Пер. с англ. / Под ред. Ч.Р.Уитфилда. М.:Медицина, 2003.-С. 269-285.
56. Ройт А. Основы иммунологии: Пер. с англ. М.:Мир, 1991 -287с.
57. Смольникова В.Ю, Финогенова В.Я. Схемы стимуляции суперовуляции в программе ЭКО и ПЭ // Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия: Руководство для врачей / Под ред. В.И.Кулакова, Б.В.Леонова.-М, 2004.- С. 91 136.
58. Соснова Е.А. Роль щитовидной железы в системе репродукции женщины // Акушерство и гинекология.- 2002.- № 4.- С.6-11
59. Стыгар А.М. Значение эхографии в выявлении фолликула и диагностике овуляции // Акушерство и гинекология.- 1984.- №2.-С. 37-40.
60. Стыгар А.М, Кузьмичев Л.М, Нерсесова И.И. Ультразвуковой мониторинг стимуляции суперовуляции в програмне ЭКО и ПЭ // Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия: Руководство для врачей / Под ред. В.И.Кулакова, Б.В.Леонова.- М, 2004.-С. 136 147.

61. Татарчук Т.Ф, Косей Н.В, Исламова А.О. Тиреоидный гомеостаз и дисгормональне нарушения репродуктивной системы женщины // Татарчук Т.Ф, Сольский Я.П. Эндокринная гинекология (клинические очерки).-К.: Заповіт, 2003.- Ч.1- С. 200 217.
62. Титенко Т.М. Особенности женской репродуктивной системы при диффузных формах эндемического зоба // Репродуктивное здоровье женщины.- 2005.- № 4 (24).- С. 128-130.
63. Титенко Т.М. Эхографические особенности щитовидной железы у женщин репродуктивного возраста с аутоимунным тиреоидитом и гинекологическими заболеваниями // Репродуктивное здоровье женщины.- 2006.- № 3(28).- С.165-168.
64. Трушкевич А.А. Особенности обменно-эндокринных нарушений в репродуктивном периоде у женщин с патологическим течением пубертатного периода // Репродуктивное здоровье женщины.- 2005.- № 2(22).- С.89-91.
65. Тутельян В.А., Княжев В.А., Хотимченко С.А., Голубкина Н.А., Кушлинский Н.Е., Соколов Я.А. Селен в организме человека. М., изд. РАМН. 2002. - 224 с.
66. Фадеев В. Актуальные проблемы диагностики и лечения гипотиреоза (точка зрения) // Врач.- 2005.- № 3.- С. 63-64.
67. Фадеев В. Клиническое и профилактическое использование препаратов йода // Врач.- 2005.- № 9.- С.50-52.
68. Фадеев В.В, Мельниченко Г.А. Гипотиреоз (руководство для врачей).- М.: РКИ Северопресс, 2002.
69. Феськов И.А, Феськов А.М. Гормонально-иммунологические аспекты субклинического гипотиреоза при ановуляторном бесплодии у женщин // Вісник проблем біології і медицини.- 1999.- № 7.- С.15-21
70. Феськова И.А, Резников В.А, Феськов А.И. Овуляторная функция у больных с гипотиреозом // Актуальные вопросы репродуктологии и криомедицины: Сб. науч. тр. к 70-летию со дня рождения академика В.И.Грищенко.- Х, 1998.- С.129-131
71. Хачикян М.А, Кук Я.Д. Сравнительная оценка структуры и прогноза бесплодия // Диагностика и лечение бесплодного брака.-М,1988.- С.35-46.
72. Хмельницький О.К. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний // СОТИС. - 1994. - С.65-68.
73. Щедрина Р.Н., Яворовская К.А.. Роль эндокринной системы в реализации программы экстракорпорального оплодотворения // Практическая гинекология (Клинические лекции) /Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской. М, 2001- С. 417 423.
74. Щитовидная железа // Теппермен Дж, Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный курс: Пер. с англ. - М:Мир, 1989.- С. 274-314.
75. Эндохирургия в диагностике и лечении эндокринного бесплодия // Основы репродуктивной медицины: Практическое руководство / Под ред. В.К.Чайки.- Донецк: ООО Альматео”, 2001- С.379-383.
76. Юзько О.М, Юзько Т.О, Шульга Я.В. та ін. Сучасні аспекти проблеми безплідного шлюбу // Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів України.- К.: Інтермед, 2003.- С. 344-347.
77. Яворовская К.А. Принципы клинико-лабораторного отбора супружеских пар программы ЭКО и ПЭ // Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия: Руководство для врачей / Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова.-М, 2004. -С. 291 331
78. Abd-el-Maeboud K.H, Eissa S. Altered endometrial progesterone/oestrogen receptor ratio in luteal phase defect // Dis Markers. -1997.- Apr; 13(2).-P.107-116.
79. Arojoki M, Jokimaa V, Juuti A, Koskinen P, Irjala K, Anttila L. Hypothyroidism among infertile women in Finland // Gynecol. Endocrinol. -2000.- Apr;14(2).-P.127-131
80. Bals-Pratsch M, Schober O, Hanker J.P, de Geyter C, Schneider H.P. Disorders of thyroid function and sterility in the woman // Zentralbl. Gynakol.- 1993.-№ 115(1).- P.18-23.
81. Brugo-Olmedo S, Chillik C, Kopelman S. Definition and causes of infertility // Reprod. Biomed Online. -2001- № 2(1).- P.41-53.
82. Bussen S, Steck T. Thyroid antibodies and their relation to antithrombin antibodies, anticardiolipin antibodies and lupus anticoagulant in women with recurrent spontaneous abortions // Eur. J. Obstet. Gynecol, Biol. Reprod.- 1997.-№ 74.- P. 139143.
83. Bussen S, Steck T. Thyroid autoantibodies in euthyroid non-pregnant women with recurrent spontaneous abortions // Hum. Reprod. -1995.- Nov;10(11).- P.2938-2940.
84. Bussen S, Steck Th, Dietl J. Increased prevalence of thyroid antibodies in euthyroid women with a history of recurrent in-vitro fertilization failure //Hum Reprod.-2000.- Mar;15(3).- P.545-548.
85. Bussen S, Sütterlin M, Steck T. Endocrine abnormalities during the follicular phase in women with recurrent spontaneous abortion // Hum. Reprod.- 1999.-№ 14.- P.18-20.
86. Cowan B.D. Reproductive peptide hormones // Clinical reproductive medicine / Cowan B.D, Seifer D.B, editors.- 1997.- P. 21-29.
87. Cowan B.D. Steroid biosynthesis // Clinical reproductive medicine / Cowan B.D, Seifer D.B, editors.- 1997.- P.11-20.
88. Dahmoun M, Boman K. Apoptosis, proliferation, and sex hormone receptors in superficial parts of human endometrium at the end of the secretory phase // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1999.-May; 84(5). - P.1737-1743.
89. Dai L, Shen H. Endometrial nuclear progesterone receptors in infertile women // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi.- 2000. - Jun; 29(3). - P.184-187.
90. Datta M, Roy P, Banerjee J,