ФАКТОРИ КАРДІОВАСКУЛЯРНОГО РИЗИКУ, МЕТАБОЛІЧНІ ПОКАЗНИКИ ТА ЧИННИКИ ІМУНОЗАПАЛЕННЯ У ЖІНОК, ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ

Краткое описание

МIНIСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Питецька Наталя Іванівна

УДК: 616.12008.331.1055.2085036092

ФАКТОРИ КАРДІОВАСКУЛЯРНОГО РИЗИКУ, МЕТАБОЛІЧНІ ПОКАЗНИКИ ТА ЧИННИКИ ІМУНОЗАПАЛЕННЯ У ЖІНОК, ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ
14.01.11 кардіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Наукові консультанти:

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор
Біловол Олександр Миколайович

доктор медичних наук, професор
Ковальова Ольга Миколаївна,

Харків 2009

ЗМІСТ
Стр.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ................................................................................................... 4
ВСТУП...................................................................................................... 6
РОЗДІЛ 1. Огляд літератури............................................................................................... 17
1.1. Механізми формування гіпертонічної хвороби у жінок................................................................................................ 17
1.1.1. Поширеність основних факторів кардіоваскулярного
ризику серед жінок................................................................................................ 17
1.1.2. Гендерні відмінності поширеності та клінічного перебігу гіпертонічної хвороби................................................................................... 28
1.1.3. Особливості патогенезу гіпертонічної хвороби у жінок........................................................................................ 34
1.1.4. Уявлення про актуальність, розповсюдженість
і верифікацію метаболічного синдрому. Формування
менопаузального метаболічного синдрому................................................................................. 42
1.2. Роль імунозапалення в патогенезі гіпертонічної хвороби........................................................................................... 52
1.3. Особливості лікування гіпертонічної хвороби у жінок................................................................................................ 59
РОЗДІЛ 2. Матеріали та методи дослідження............................................................................................ 76
2.1. Клінічна характеристика обстежених осіб................................................................................................... 76
2.2. Методи дослідження.................................................................................... 87
РОЗДІЛ 3. Гендерні особливості поширеності основних факторів ризику
серцево-судинних захворювань у хворих на гіпертонічну хворобу................................................................................................. 101
РОЗДІЛ 4. Гендерні особливості антропометричних показників
у хворих на гіпертонічну хворобу................................................................................................. 124
РОЗДІЛ 5. Стан вуглеводного обміну у жінок, хворих на гіпертонічну
хворобу................................................................................................. 150
РОЗДІЛ 6. Вплив статі на показники ліпідного обміну та лептину
у хворих на гіпертонічну хворобу ............................................................................................................... 187
РОЗДІЛ 7. Показники системного імунозапалення у жінок, хворих
на гіпертонічну хворобу ............................................................................................................... 224
РОЗДІЛ 8. Клінічні, метаболічні та імунні ефекти застосування іАПФ,
комбінації іАПФ з агоністом імідазолінових рецепторів та комбінації
іАПФ з діуретиком у жінок, хворих на гіпертонічну хворобу................................................................................................. 257
АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ.................................................................................. 278
ВИСНОВКИ.......................................................................................... 309
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ............................................................................................... 313

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ

артеріальна гіпертензія

АТ

артеріальний тиск

ГЛШ

гіпертрофія лівого шлуночка

ГХ

гіпертонічна хвороба

ДАТ

діастолічний артеріальний тиск

ЕГЛШ

ексцентрична гіпертрофія лівого шлуночка

ЕКГ

електрокардіографія

ЕхоКГ

ехокардіографія

ЗХС

загальний холестерин

іАПФ

інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту

ІММЛШ

індекс маси міокарда лівого шлуночка

ІМТ

індекс маси тіла

ІЛ

інтерлейкін

ІМ

інфаркт міокарда

ІТС

індекс талія/стегна

ІХС

ішемічна хвороба серця

КА

коефіцієнт атерогенності

КГЛШ

концентрична гіпертрофія лівого шлуночка

КС

клімактеричний синдром

КРЛШ

концентричне ремоделювання лівого шлуночка

ММЛШ

маса міокарда лівого шлуночка

МС

метаболічний синдром

НГЛШ

нормальна геометрія лівого шлуночка

НОМА

homeostasis model assessment гомеостатична модель оцінки інсулінорезистентності

ОС

окружність стегон

ОТ

окружність талії

ПТТГ

пероральний тест толерантності до глюкози

РААС

ренін-ангіотензин-альдостеронова система

САС

симпато-адреналова система

САТ

систолічний артеріальний тиск

СРБ

С-реактивний білок

ССЗ

серцево-судинні захворювання

ТГ

тригліцериди

ТРЖТ

тип розподілу жирової тканини

ФНП-α

фактор некрозу пухлин-α

ФК

функціональний клас

ХСЛПНЩ

холестерин ліпопротеїдів низької щільності

ХСЛПВЩ

холестерин ліпопротеїдів високої щільності

ЦД

цукровий діабет

ЧСС

частота серцевих скорочень

ВСТУП
АКТУАЛЬНІСТЬ ТЕМИ

Захворювання серцево-судинної системи впродовж багатьох років є найважливішою медико-соціальною проблемою більшості розвинених країн світу, у тому числі й України. За прогнозами ВООЗ, до 2020 року серцево-судинні захворювання (ССЗ) відтіснять інфекційні хвороби, при цьому ішемічна хвороба серця (ІХС) буде посідати перше місце, цереброваскулярні хвороби четверте місце в світі [1]. За даними офіційної статистики, в Україні кожний другий житель страждає на ССЗ, смертність від яких за період 1995-2004 р.р. зросла на 13,3% і перевищує середньоєвропейський показник удвічі, а країн Євросоюзу в 3,6 рази [2]. Висока смертність від ССЗ асоціюється з високим рівнем факторів ризику [3, 4].
Артеріальна гіпертензія (АГ), на яку страждає 10-30% дорослого населення земної кулі, посідає одне з провідних місць у структурі кардіальної патології [5]. Поширеність АГ коливається від 6% у країнах Африки до 30-35% у Скандинавських країнах [6, 7]. В Україні, за даними офіційної статистики МОЗ, в 2007 році зареєстровано понад 11 мільйонів хворих на АГ, серед них працездатних більше 4,7 мільйонів [8]. При цьому серед осіб з підвищеним артеріальним тиском (АТ) знають про наявність захворювання 67,8% сільських і 80,8% міських мешканців, лікуються відповідно 38,3% та 48,4%, ефективно 8,1% та 18,7%. На теперішній час показник поширеності АГ в Україні наближається до офіційного рівня поширеності АГ у розвинених країнах Європи і США [9]. Велика заслуга в цьому полягає в активній роботі з виявлення АГ у рамках Національної програми боротьби з АГ [10].
На сучасному етапі АГ продовжує залишатись одним із основних факторів ризику виникнення атеросклерозу і його клінічних проявів: ІХС, інфаркту міокарда (ІМ), цереброваскулярної патології й мозкових інсультів [11-14], і є незалежним предиктором смертності [15]. Результати одного з метааналізів, в якому використовувались дані 61 дослідження свідчать, що чим вищі рівні систолічного артеріального тиску (САТ) і діастолічного артеріального тиску (ДАТ), тим вища частота смерті від серцево-судинних причин у кожній віковій групі [16]. Щорічно в Україні від ІХС та цереброваскулярних захворювань помирає близько 300 тисяч людей, ІМ розвивається у 48,6 тисяч, а мозковий інсульт у 97 тисяч осіб [2]. При цьому у хворих на гіпертонічну хворобу (ГХ) ІМ розвивається в 3-4 рази частіше, а цереброваскулярні порушення майже в половині випадків, особливо у хворих працездатного віку [17, 18].
Доведено, що наявність підвищеного АТ сприяє розвитку гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) [19], яка, в свою чергу, в 5 разів підвищує ризик розвитку ІМ та мозкового інсульту [20, 21], у 2-3 рази ризик розвитку застійної серцевої недостатності та аритмій серця [22]. Збільшення індексу маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ) на 50 г/м2 супроводжується зростанням ризику розвитку ІХС на 50% [23].
Встановлено помірний позитивний кореляційний зв'язок між АГ і ранньою смертністю [24]. В Україні, за даними статистики, від цієї хвороби помирають переважно особи працездатного віку (73,6%) [25].
Серед великої кількості публікацій про АГ відомості щодо гендерних відмінностей небагаточисельні та протирічні. Це обумовлено тим, що достатньо довго доля жінок у великих рандомізованих дослідженнях була незначною, оскільки існували дані про низьку захворюваність жінок неменопаузального віку на АГ та захворювання коронарних судин. І лише наприкінці ХХ століття вчені прийшли до висновку, що значення АГ як фактора ризику є істотним і для чоловіків, і для жінок [26].
Відомо, що поширеність ГХ у жінок до 30 років приблизно в 2 рази нижча, ніж у чоловіків того ж віку. Ця відмінність починає скорочуватись близько 40 років, тобто ще до виникнення менопаузи. З утратою фертильності поширеність ГХ збільшується і згодом перевищує аналогічний показник у чоловіків-ровесників [27, 28]. Незважаючи на те, що ГХ у жінок розвивається пізніше, ніж у чоловіків, клінічний перебіг її значно важчий і з більшою кількістю ускладнень [29, 30], а після 60 років ступінь серцево-судинного ризику у них вищий, ніж у чоловіків [28].
Виникнення і перебіг ГХ щільно пов’язані з наявністю факторів ризику. Поряд із класичними, спільними з чоловіками, у жінок є специфічний і дуже потужний фактор ризику менопауза, на виникнення якої, як і на виникнення ГХ, впливають спадковість, ожиріння, паління тощо. На сьогоднішній день 90% жінок у світі переходять рубіж менопаузи й 55% досягають віку 75 років [31]. Підраховано, що кількість жінок віком 60 і старше в 2050 році приблизиться до 1 млрд. Тому питання збереження, підтримки їх здоров’я та якості життя набуває все більшого медичного та соціального значення.
На сучасному етапі значна роль у розвитку АГ приділяється метаболічним порушенням, що сприяють формуванню метаболічного синдрому (МС) [32, 33]. Окремо менопаузальный МС виділили тому, що 50% жінок з АГ становлять жінки в період менопаузи, в яких метаболічні порушення прогресують з віком [34]. З огляду впливу менопаузи на чутливість до інсуліну, показники ліпідного обміну, розподіл жирової тканини й систему гемостазу, було запропоновано виділяти менопаузальный МС як комплекс факторів ризику ССЗ, в основі яких лежить дефіцит естрогенів [35].
Відомо, що в основі патогенезу ГХ та її ускладнень лежать нейро-гуморальні стимули, переважно ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) та симпатико-адреналової системи (САС). Але за останні роки в патогенезі ГХ активно вивчається роль імунозапальних процесів, медіаторами яких є цитокіни [36-38]. Поєднання запальних та трофічних факторів ускладнює перебіг захворювання [39-43], спричиняє ураження органів-мішеней і виникнення гострих незворотних порушень мозкового, вінцевого та ниркового кровообігу [44,45]. Ураження органів-мішеней спричиняють запальні механізми [46-48], зокрема збільшення прозапальних цитокінів інтерлейкіну (ІЛ) -1β, -6, -8, фактора некрозу пухлин-α (ФНП-a), С-реактивного білка (СРБ), лейкоцитів, моноцитів [49]. Визначено вплив цих факторів на стан мікроциркуляції, периферичну та каротидну гемодинаміку, розвиток атеросклерозу [43].
Існує думка щодо позитивного зв'язку між компонентами МС та маркерами імунозапалення [50], але, з одного боку, існуюче припущення про те, що неспецифічне запалення є причиною МС не підтверджується комплексом патофізіологічних механізмів [51,52], з іншого встановлено, що рівні прозапальних чинників хронічного запалення корелюють не тільки з рівнем АТ, але й ожирінням, інсулінорезистентністю, дисліпопротеїнемією, мікроальбумінурією тощо [53-55]. Поряд із цим виявлено прогностичне значення маркерів імунозапалення у визначенні ризику розвитку серцево-судинних подій та смертності у здорових жінок після менопаузи незалежно від тяжкості МС [56, 57].
Таким чином, висока частота захворюваності та ускладнень, що призводять до інвалідизації та загибелі хворих, пояснюють велику соціальну значущисть ГХ і актуальність проведення досліджень з цієї проблеми. У зв'язку зі зростанням розповсюдженості ГХ серед жінок та збільшенням тривалості їх життя, перед суспільством виникла серйозна проблема працездатності і соціальної активності цієї категорії хворих. Тому профілактика ГХ та її ускладнень, які є головною загрозою для жінок похилого віку [58, 59] стала ще більш актуальною проблемою. Своєчасне виявлення основних факторів кардіоваскулярного ризику, метаболічних порушень, дисбалансу регуляторних маркерів неспецифічного запалення має важливе значення для визначення тактики лікування жінок й оцінки результатів терапевтичного втручання. З одного боку, профілактика ГХ та її ускладнень, з іншого пошук оптимальних комбінацій антигіпертензивних засобів з різним механізмом дії для лікування жінок, особливо протягом останньої третини життя, становить одне з актуальних і перспективних завдань кардіології.

ЗВ’ЯЗОК РОБОТИ З НАУКОВИМИ ПРОГРАМАМИ, ПЛАНАМИ,
ТЕМАМИ
Дисертаційна робота виконана згідно з планом НДР Харківського національного медичного університету і є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1 «Імунозапальні механізми та інсулінорезистентність при формуванні гіпертензивного серця» (№ держреєстрації 0104U002237).

МЕТА І ЗАВДАННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ
Мета дослідження оптимізація діагностики та лікування ГХ у жінок на підставі визначення факторів кардіоваскулярного ризику, оцінки порушень метаболічних показників та активності неспецифічного запалення.
Для досягнення поставленої мети було поставлено наступні завдання:
1. Встановити наявність основних факторів кардіоваскулярного ризику та їх поширеність у хворих на ГХ і виявити вікові та гендерні особливості.
2. Визначити гендерні особливості антропометричних показників: окружності талії (ОТ), окружності стегон (ОС), індексу маси тіла (ІМТ), індексу талія/стегна (ІТС) у хворих на ГХ та їх взаємозв’язок з клінічним перебігом захворювання та ремоделюванням лівого шлуночка.
3. Вивчити особливості вуглеводного обміну: рівня глюкози та інсуліну натщесерце, інсулінорезистентності (за індексом НОМА Homeostasis model assessment гомеостатичної моделі оцінки інсулінорезистентності), а також рівня глюкози після перорального тесту толерантності до глюкози (ПТТГ) у хворих на ГХ з визначенням вікових та гендерних відмінностей.
4. Виявити вікові та гендерні особливості порушень ліпідного обміну у хворих на ГХ: рівня загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїдів високої та низької щільності (ХСЛПВЩ, ХСЛПНЩ), коефіцієнту атерогенності (КА), лептину та визначити їх прогностичне значення у хворих на ГХ.
5. Оцінити вираженість імунозапалення за рівнями про- та протизапального цитокінів (ФНП-α, ІЛ-6, ІЛ-4) і СРБ у жінок, хворих на ГХ, та визначити їх можливу роль у розвитку метаболічних порушень та структурно-функціональних змін міокарда.
6. Дослідити вплив менопаузи на зміни антропометричних, метаболічних показників та регуляторних чинників неспецифічного запалення у жінок, хворих на ГХ.
7. Провести порівняльний аналіз клініко-гемодинамічних, метаболічних та імунозапальних ефектів терапії інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) та комбінованої терапії іАПФ з агоністом імідазолінових рецепторів та іАПФ з діуретиком у жінок, хворих на ГХ, на тлі вікових гормональних та метаболічних порушень.
Об’єкт дослідження: гіпертонічна хвороба у жінок.
Предмет дослідження: клінічний стан, фактори кардіоваскулярного ризику, антропометричні показники, вуглеводний та ліпідний обмін, про- та протизапальний чинники імунозапалення (ФНП-α, ІЛ-6, CРБ, ІЛ-4), показники периферичної гемодинаміки, структурно-функціональні зміни серця.
Методи дослідження:
● клінічне дослідження хворих, вимірювання АТ;
● антропометричні дослідження хворих: визначення зросту, маси тіла, ОТ, ОС з розрахуванням ІМТ та ІТС;
● інструментальні: електрокардіографія (ЕКГ), ехокардіографія (ЕхоКГ), рентгеноскопія органів грудної клітини, ультразвукове дослідження органів черевної порожнини;
● лабораторні:
для визначення стану вуглеводного обміну проводили ПТТГ з визначенням рівня глюкози натщесерце та після навантаження глюкозою, дослідження рівня базального інсуліну, розрахування індексу НОМА;
для визначення стану жирового обміну проводили дослідження ліпідного обміну (ЗХС, ТГ, ХСЛПВЩ з розрахуванням ХСЛПНЩ і КА) та лептину;
для визначення активності неспецифічного запалення проводили дослідження рівнів прозапальних (ФНП-α, ІЛ-6, СРБ) та протизапального (ІЛ-4) чинників імунозапалення;
для моніторингу оптимізації патогенетичної терапії вивчали рівень прогестерону;
● статистичні.

НАУКОВА НОВИЗНА ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ
Наукова новизна одержаних результатів полягає в тому, що вперше проведено комплексне дослідження факторів кардіоваскулярного ризику, антропометричних показників, показників вуглеводного і ліпідного обміну та активності регуляторних чинників імунозапалення (ФНП-α, ІЛ-6, ІЛ-4 та СРБ) у жінок, хворих на ГХ.
Уперше виявлено вікові та гендерні особливості поширеності факторів кардіоваскулярного ризику у жінок, хворих на ГХ. Показано, що реалізація механізмів спадкового характеру у виникненні й прогресуванні захворювання в значній мірі опосередкована соціальними факторами та факторами навколишнього середовища, серед яких важливе значення мають гіподинамія, психо-емоційні навантаження, надлишкове споживання повареної солі, паління, вживання спиртних напоїв.
Встановлено залежність антропометричних показників (ОТ, ОС, ІМТ та ІТС) від статі та рівня АТ: підвищення рівня АТ у жінок асоціюється з ожирінням та проміжним типом розподілу жирової тканини (ТРЖТ), у чоловіків з надлишковою масою тіла та андроїдним ТРЖТ. Для практично здорових пацієнток були характерні нормальна маса тіла та гіноїдний ТРЖТ.
Показано, що антропометричні розлади (збільшення ОТ, ІМТ, ІТС) у хворих на ГХ супроводжуються формуванням прогностично несприятливих моделей гіпертензивного серця: концентричної гіпертрофії лівого шлуночка (КГЛШ) у жінок та ексцентричної гіпертрофії лівого шлуночка (ЕГЛШ) у чоловіків.
Виявлено гендерні відмінності взаємозв’язку між віком, масою тіла та показниками вуглеводного обміну у хворих на ГХ: у жінок значущі порушення вуглеводного обміну виникають у більш пізньому віці, і виражені вони значно слабкіше, ніж у чоловіків (найбільш інсулінорезистентними є чоловіки від 40 до 49 років, достовірне зниження чутливості тканин до інсуліну у жінок спостерігається після 50 років). Концентрація базального інсуліну і значення індексу НОМА у жінок, хворих на ГХ, достовірно підвищується лише при наявності ожиріння, тоді як у чоловіків вже при наявності надлишкової маси тіла, а розвиток ожиріння сприяє достовірному прогресуванню інсулінорезистентності.
У жінок, хворих на ГХ, встановлено асоціацію між найвищим рівнем ТГ, максимальним значенням КА, найнижчим рівнем ХСЛПВЩ та ожирінням.
Продемонстровано прогностичне значення активності регуляторних чинників неспецифічного запалення в атерогенезі жінок, хворих на ГХ. Виявлено, що розвиток супутньої ІХС супроводжується достовірним збільшенням концентрації СРБ та зниженням рівня ІЛ-4.
Встановлено, що у жінок, хворих на ГХ, менопауза сприяє прогресуванню загального ожиріння, формуванню андроїдного ТРЖТ, тенденції до погіршення показників вуглеводного та ліпідного обміну, а також вираженому дисбалансу регуляторних чинників імунозапалення.
Уперше обгрунтовано патогенетичне використання комбінацій антигіпертензивних препаратів (іАПФ з діуретиком та іАПФ з агоністом імідазолінових рецепторів) у жінок, хворих на ГХ, на тлі вікових гормональних та метаболічних порушень.

ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ
Проведені дослідження дозволяють розширити існуючі уявлення щодо гендерних особливостей діагностики та клінічного перебігу ГХ.
Встановлені вікові та гендерні особливості поширеності факторів кардіоваскулярного ризику у жінок, хворих на ГХ, необхідно використовувати в практичній охороні здоров’я при створенні гендерних профілактичних програм.
Визначення антропометричних показників з розрахунком ІМТ та ІТС дозволяє довести провідну роль загального ожиріння та проміжного ТРЖТ у жінок та надлишкової маси тіла й андроїдного ТРЖТ у чоловіків у прогресуванні ГХ та виникненні супутньої ІХС, що сприяє визначенню прогнозу захворювання.
У роботі доведено доцільність визначення показників вуглеводного та ліпідного обміну, регуляторних чинників імунозапалення в якості прогностичних маркерів атерогенезу, прогресування МС, формування певного типу ремоделювання лівого шлуночка у жінок, хворих на ГХ, незалежно від віку та ступеня АГ.
Виявлення антропометричних і метаболічних порушень та дисбалансу регуляторних показників імунозапалення у жінок, хворих на ГХ, що перебувають у періоді постменопаузи, дозволило запропонувати патогенетично обгрунтовані схеми лікування цієї категорії хворих.
Отримані результати можуть бути використані лікарями закладів практичної охорони здоров’я з метою покращення діагностики та лікування ГХ у жінок. Застосування результатів дослідження в навчальному процесі вищих медичних навчальних закладів має практичне значення для підготовки майбутніх терапевтів, кардіологів та лікарів загальної практики сімейної медицини.
Результати дослідження впроваджено в практичну роботу лікувальних закладів м. Харкова та області: міських клінічних лікарень №11 та №13 міста Харкова, науково-практичного медичного центру «СМЧ» міста Харкова, науково-практичного центру акушерства, гінекології і трансплантології міста Харкова, Чугуївської, Куп’янської та Ізюмської центральних районних лікарень, а також багатопрофільної клінічної лікарні №4 міста Дніпропетровська.

ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК ЗДОБУВАЧА
Здобувачем самостійно обгрунтовано напрямок дослідження, визначено його мету та сформульовано завдання, розроблено карти обстеження тематичних хворих. Особисто проведено відбір пацієнтів, комплексне клініко-інструментальне обстеження, яке включало антропометричні дослідження, проведення ПТТГ. Здобувачем особисто проведено лікування жінок, хворих на ГХ, та проаналізовано його ефективність. Автором самостійно створено базу даних і виконано статистичну обробку отриманих результатів, їх аналіз, теоретичне узагальнення та практичне застосування. Сформульовано висновки та практичні рекомендації, виконано літературне оформлення дисертації.

АПРОБАЦІЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДИСЕРТАЦІЇ
Основні положення й результати дисертаційної роботи доповідалися та обговорювалися на науково-практичних конференціях з міжнародною участю «Діагностика і лікування ураження серця та нирок при артеріальній гіпертензії» (Харків, 2004), «Комп’ютерна медицина 2004» (Харків, 2004), на VIII національному конгресі кардіологів України (Київ, 2007), науково-практичній конференції «Внутрішні хвороби нові аспекти» (Харків, 2007), І міжнародній науково-практичній конференції «Гендер. Екологія. Здоров’я» (Харків, 2007), регіональній конференції лікарів південно-східної України «Диференціація підходів до лікування ішемічної хвороби серця» (Запоріжжя, 2007), науково-практичній конференції «Метаболічний синдром в практиці терапевта» (Харків, 2008), науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: теоретичні та клінічні аспекти діагностики і лікування внутрішніх хвороб» (Харків, 2008), науково-практичній конференції «Патологія внутрішніх органів сучасний погляд на проблему» (Київ, 2008), міжнародному конгресі «Актуальні питання акушерства, гінекології і перинатології» (Судак, 2008), I Українській науково-практичній конференції «Креативні напрямки у діагностиці, патогенезі і лікуванні внутрішніх хвороб» (Запоріжжя, 2008), ІІ міжнародній науково-практичній конференції «Гендер. Екологія. Здоров’я» (Харків, 2008).

ПУБЛІКАЦІЇ
За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 45 наукових праць, у тому числі 23 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (14 у моноавторстві), 2 Деклараційні патенти України, 20 тез доповідей у матеріалах науково-практичних конференцій, з’їздів, конгресів.

ОБ’ЄМ ТА СТРУКТУРА ДИСЕРТАЦІЇ
Дисертаційна робота викладена на 366 сторінках комп’ютерного тексту й складається з вступу, аналітичного огляду літератури, опису об’єкта та методів досліджень, розділів власних спостережень, заключення, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних літературних джерел, що містить 495 джерел інформації (152 кирилицею і 343 латиницею. Робота ілюстрована 103 рисунками та 57 таблицями.

Список литературы

ВИСНОВКИ

1. Проведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової проблеми сучасної кардіології обґрунтування і уточнення механізмів, пов’язаних з основними факторами кардіоваскулярного ризику, дисфункцією метаболічних процесів, імунного гомеостазу, що сприяють виникненню і прогресуванню гіпертонічної хвороби у жінок та прискорюють розвиток серцево-судинних ускладнень. Отримані дані дозволили оптимізувати патогенетичне лікування, направлене на корекцію виявлених метаболічних порушень та зниження активності імунозапалення.
2. Реалізація механізмів спадкового характеру у виникненні гіпертонічної хвороби (обтяжена спадковість виявлена у 79,1% жінок і 68,1% чоловіків) опосередкована соціальними факторами і факторами навколишнього середовища, серед яких важливе значення має низька фізична активність (у 55,4% жінок і 8,7% чоловіків), часті або постійні психо-емоційні навантаження (у 70,5% жінок і 54,3% чоловіків), надлишкове споживання повареної солі (у 39,1% жінок і 21,7% чоловіків), паління (у 8,6% жінок і 30,4% чоловіків), вживання спиртних напоїв (у 73,6% жінок і 73,9% чоловіків), ожиріння за індексом маси тіла (у 52,7% жінок і 37% чоловіків), центральне ожиріння за окружністю талії (у 93,2% жінок і 78,3% чоловіків). З віком значення кардіоваскулярних факторів ризику у хворих на гіпертонічну хворобу незалежно від статі підвищується.
3. Встановлено залежність антропометричних показників від статі хворих: жінки, хворі на гіпертонічну хворобу, асоціюються з ожирінням та проміжним типом розподілу жирової тканини, чоловіки з надлишковою масою тіла та андроїдним типом розподілу жирової тканини. Розвиток супутньої ішемічної хвороби серця у хворих на гіпертонічну хворобу сприяє зникненню гендерних відмінностей між значеннями окружності талії та індексу талія/стегна і виникненню достовірної гендерної різниці між значеннями окружності стегон (р<0,001) і індексу маси тіла (р<0,05), що обумовлено збільшенням значень цих показників у жінок і зменшенням у чоловіків. Зростання значень окружності талії, індексу маси тіла та індексу талія/стегна у хворих на гіпертонічну хворобу асоціюється з формуванням концентричної гіпертрофії лівого шлуночка у жінок та ексцентричної гіпертрофії лівого шлуночка у чоловіків.
4. Доведено, що у гіпертензивних жінок порушення вуглеводного обміну розвиваються в більш пізньому віці і виражені слабкіше, ніж у чоловіків (інсулінорезистентність виявлено у 17,7% жінок і 47,8% чоловіків). Суттєве погіршення показників вуглеводного обміну у жінок з підвищеним рівнем артеріального тиску асоціюється з прогресуванням ожиріння (за індексом маси тіла), збільшенням кількості складових метаболічного синдрому, розвитком супутньої ішемічної хвороби серця і формуванням концентричної гіпертрофії лівого шлуночка, у чоловіків з абдомінальним ожирінням (за індексом талія/стегна), прогресуванням метаболічного синдрому, наявністю супутньої ішемічної хвороби серця і розвитком як концентричної, так і ексцентричної гіпертрофії лівого шлуночка.
5. Визначено, що у хворих на гіпертонічну хворобу атерогенна направленість показників ліпідного обміну з віком більш значна у чоловіків, ніж у жінок. Встановлено, що у жінок найбільш інформативним є рівень ХСЛПВЩ, концентрація якого з віком поступово зменшується, тому зниження рівня цього показника у гіпертензивних жінок можна вважати маркером початку порушень ліпідного обміну. Виявлено асоціацію між негативною динамікою показників ліпідного спектру і розвитком ожиріння у жінок та андроїдним типом розподілу жирової тканини у чоловіків. Доведено, що рівень лептину у жінок суттєво зростає вже при наявності надлишкової маси тіла, у чоловіків при ожирінні, порівняно з нормальною масою тіла (р<0,01 і р<0,05 відповідно). Встановлено, що у хворих на гіпертонічну хворобу чоловіків порушення ліпідного обміну більш значущі, ніж у жінок, незалежно від наявності супутньої ішемічної хвороби серця. Збільшення кількості складових метаболічного синдрому у жінок асоціюється зі збільшенням відсотку хворих з концентричною гіпертрофією лівого шлуночка.
6. Виявлено прямий кореляційний зв’язок між рівнями СРБ і ІЛ-4 (r=0,47, р<0,01) та рівнями ІЛ-6 і ІЛ-4 (r=0,44, р<0,01) у жінок, хворих на гіпертонічну хворобу, від 50 до 59 років та зворотний зв’язок між рівнями зазначених показників (r= 0,59 і r= 0,55 відповідно, р<0,05) у пацієнток, старших за 70 років. У міру збільшення кількості складових метаболічного синдрому незалежно від статі зростають рівні ФНП-α, ІЛ-6, СРБ і знижуються рівні ІЛ-4. Наявність ішемічної хвороби серця у жінок асоціюється з достовірним підвищенням рівня СРБ (р<0,05) та достовірним зниженням рівня ІЛ-4 (р<0,05), тоді як у чоловіків аналогічний взаємозв’язок носить характер тенденції. Встановлено асоціацію між високими рівнями ФНП-α, ІЛ-6, СРБ та ІЛ-4 у жінок, а також високими рівнями ФНП-α, ІЛ-6, СРБ та низьким рівнем ІЛ-4 у чоловіків з розвитком концентричної гіпертрофії лівого шлуночка.
7. У жінок, хворих на гіпертонічну хворобу, виникнення менопаузи асоціюється з ожирінням (за індексом маси тіла), андроїдним типом розподілу жирової тканини (за індексом талія/стегна), тенденцією до погіршення вуглеводного обміну, атерогенною направленістю показників ліпідного обміну, а також вираженим дисбалансом регуляторних цитокінів підвищенням рівнів ФНП-α, ІЛ-6 та зниженням рівня ІЛ-4 (р<0,01).
8. Позитивні клінічні, гемодинамічні, метаболічні та імунні ефекти комбінованої антигіпертензивної терапії у жінок обумовлені симпатолітичною, вазодилатуючою і гіповолемічною дією використаних препаратів: іАПФ (периндоприлу), діуретика (індапаміду), агоністу імідазолінових рецепторів (моксонідину), застосування яких супроводжується досягненням цільового рівня АТ, відсутністю негативного впливу на показники вуглеводного та ліпідного обміну, зменшенням дисбалансу між про- та протизапальними цитокінами. Одержані позитивні клінічні, метаболічні та імунні ефекти були найбільш суттєві при використанні комбінації периндоприлу і моксонідину.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У жінок, хворих на гіпертонічну хворобу, незалежно від віку необхідно своєчасно виявляти модифіковані фактори кардіоваскулярного ризику з метою профілактики серцево-судинних ускладнень.
2. Жінкам, хворим на гіпертонічну хворобу, поряд із загальноклінічним обстеженням, необхідно проводити антропометричні дослідження з визначенням індексу маси тіла та індексу талія/стегна, особливо під час вікового гормонального дисбалансу, що дозволяє врахувати додаткові фактори ризику і покращує діагностику початку метаболічних порушень.
3. Для своєчасної діагностики менопаузального метаболічного синдрому у жінок, що перебувають у періоді перименопаузи, необхідно визначати наявність інсулінорезистентності. Використання перорального тесту толерантності до глюкози значно підвищує специфічність виявлення порушень вуглеводного обміну, що дозволяє, у підсумку, вибрати ефективну стратегію лікування.
4. При дослідженні показників ліпідного спектру у жінок, хворих на гіпертонічну хворобу, в якості моніторингового показника може бути ХСЛПВЩ як ранній діагностичний і прогностичний маркер розвитку атерогенезу.
5. У жінок, хворих на гіпертонічну хворобу, рекомендується визначати експресію про- та протизапальних чинників (ФНП-α, ІЛ-6, СРБ, ІЛ-4) для аналізу вираженості хронічного гемодинамічного стресу та ефектів антигіпертензивного лікування.
6. З метою досягнення цільових рівнів артеріального тиску та корекції метаболічних порушень у жінок, хворих на гіпертонічну хворобу, які перебувають у періоді пери- та постменопаузи, обґрунтовано використання комбінації іАПФ периндоприлу з агоністом імідазолінових рецепторів моксонідином, яка здатна впливати на патогенетичні ланки захворювання.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. NCD Research Partners Meeting Report. Geneva: WHO, 2002. P. 150.
2. Гайдаев Ю.О. Проблеми здоров’я та напрямки його покращення в сучасних умовах патології // Ю.О. Гайдаев, В.М. Корнацький //Український кардіологічний журнал 2007. № 5. С. 1216.
3. Оганов Р.Г. Болезни сердца / Р.Г. Оганов, И.Г. Фомина. М.: Литтера, 2006. 1328 с.
4. Fifteen-year trends in cardiovascular risk factors (1980-1982 through 1995-1997). The Minnesota Heart Survey / D.K. Arnett, I. McGover, D.R. Jacobs [et al] // Am. J. Epidemiol. 2002. Vol. 156. P. 929935.
5. Сіренко Ю.М. Артеріальна гіпертензія / Ю.М. Сіренко. Київ: Моріон, 2002. 204 с.
6. Heart and Stroke statistical update / Dallas, Texas: Am. Heart. Association. 2000. P. 132.
7. Muna WFT. Cardiovascular disorder in Africa / WFT Muna // World Heart Statistics Quartely. 1993. Vol. 46. № 2. P. 125133.
8. Рекомендації української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії / [Свіщенко Є.П., Багрій А.Е., Єна Л.М. та ін.]. К.: ТОВ Бізнес Поліграф, 2008. 80 с.
9. Рекомендации по ведению больных с артериальной гипертензией Европейского общества по борьбе с гипертензией и Европейского кардиологического общества, 2003 // Серце і судини. 2003. № 4. С. 1528.
10. Коваленко В.М. Реалізація національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні / В.М. Коваленко, Ю.М. Сіренко // Український медичний часопис. 2003. №5. С. 97103.
11. Truelsen G. Surveillance of Stroke: a global perspective / G. Truelsen, R. Bonita // Internation J. Epidemiology. 2001. Vol. 30. P.1116.
12. Ураження мозку в пацієнтів з неускладненою тяжкою артеріальною гіпертензією / Г. Радченко, Ю. Сіренко, О. Шараєвський [та ін.] // Український кардіологічний журнал. 2007. №6. С. 4047.
13. Hacke W. European stroke initiative recommendations for stroke management: Update 2003 / W. Hacke, M. Kaste // Cerebrovascular Disease. 2003. Vol. 16. P. 311377.
14. Епідеміологія мозкового інсульту в Україні / Т.С. Міщенко, І.В. Здесенко, О.І. Коленко [та ін.] // Український вісник психоневрології. 2005. Т.13, вип. 1(42). С. 2327.
15. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь основная причина, определяющая сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность в стране / Е.Е. Гогин // Терапевтический архив. 2003. № 9. С. 3136.
16. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies // Lancet. 2002. Vol. 360. P. 1903-1913.
17. Горбась І.М. Динаміка епідеміологічної ситуації щодо артеріальної гіпертензії (20-річне спостереження) / І.М. Горбась // Кровообіг та гемостаз. 2005. № 2. С. 2933.
18. Серцево-судинні захворювання: методичні рекомендації з діагностики та лікування / За ред. В.М. Коваленка, М.І. Лутая. К.: Здоров’я України, 2005. 542 с.
19. Белая Н.В. Механизмы ремоделирования миокарда при артериальной гипертензии / Н.В. Белая // Международный медицинский журнал. 2006. Т.12, №2. С. 1518.
20. Vakili B.A. Prognostic implications of left ventricular hypertrophy / B.A. Vakili, P.M. Okin, R.B. Devereux // Am. Heart J. 2001. 141. P. 33441.
21. Иванов А.П. Pемоделирование левого желудочка у больных артериальной гипертензией / А.П. Иванов, И.А. Выжимов // Клиническая медицина. 2006. №5. С. 3841.
22. Свищенко Е.П. Эссенциальная артериальная гипертензия / Е.П. Свищенко, Л.В. Безродная // Український медичний часопис. 2008. №2 (64). С. 534.
23. Heidland U.E. Left ventricular muscle mass and elervated heart rate are associated with coronary plaque disruption / U.E. Heidland, B.E. Strauer // Circulation. 2001. Vol. 104. P. 14771482.
24. Прогностические факторы при тяжелой хронической сердечной недостаточности / О.Б. Степура, Ф.З. Тамаева, Э.Г. Будаев [и др.] // Сердечная недостаточность. 2002. №2. С. 7678.
25. Гайдаев Ю.О. Розробка і впровадження Державної програми профілактики та лікування серцево-судинної і судинно-мозкової патології / Ю.О. Гайдаев // Український кардіологічний журнал. 2007. № 4. С. 812.
26. Isles C. Blood pressure in males and females / С. Isles // J. Hypertension. 1995. Vol. 13. Р. 285290.
27. Is menopause an independent cardiovascular risk factors? Evidence from population-based studies / E. Casiglia, V. Tikhonoff, P. Mormino [et al.] // J. Hypertension. 2002. Vol. 20 (Suppl. 2). P. S17S22.
28. Franklin S.S. Definition and epidemiology of hypertensive cardiovascular disease in women: the size of the problem / S.S. Franklin // J. Hypertension. 2002. Vol. 20 (Suppl. 2). P. 35.
29. Ткачева О.Н. Дислипидемия у женщин / Ткачева О.Н., Майчук Е.Ю., Прохорович Е.А. М.: Медицинская книга, 2007. 123 с.
30. Lipid levels and cardiovascular risk in elderly women: a general population study of the effects of hormonal treatment and lipid-lowering agents / A.M. Dopuy, L. Carriere, J. Scali [et al.] // Climacteric. 2008. Vol. 11. P. 74-83.
31. Руководство по климактерию / Под ред. В.П. Сметник, В.И. Кулакова. М: Мед. информ. аг-во, 2002. 685 с.
32. Чазова И.Е. Метаболический синдром / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка. М.: Media Medica, 2004. 168 с.
33. Мамедов М.Н. Метаболический синдром больше, чем сочетание факторов риска: принципы диагностики и лечения / М.Н. Мамедов. М.: Верваг фарма, 2006. С. 742.
34. Налетов С.В. Состояние обмена углеводов и липидов у женщин с первичной артериальной гипертензией в постменопаузальном периоде / С.В. Налетов, В.Я. Беренфус // Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2005. Т. 6. № 2. С. 354356.
35. Мітченко О.І. Менопаузальний метаболічний синдром / О.І. Мітченко // Нова медицина. 2005. № 4 (21). С. 1823.
36. Bozkurt B. Activation of cytokines as a mechanism of disease prognession in heart failure / В. Bozkurt // Ann. Rheum. Dis. 2000. Vol. 59 P. 9093.
37. Napoli M.D. Association between blood pressure and C-reactive protein levels in acute ischemic stroke / M.D. Napoli // Hypertension. 2003. Vol. 42 (6). P. 11171123.
38. Association between prehypertension status and inflammatory markers related to atherosclerotic disease: The ATTICA Study / C. Chrysohoou, C. Pitsavos, D.B. Panagiotakos [et al.] // American J. Hyptension. 2004. Vol. 17 (7). P. 568573.
39. Tristano A. Telomerase activity in peripheral blood leukocytes from pаtients with essential hypertension / A. Tristano, M. E. Chollet, M.L. Wilson // Med. Clin. (Barc.). 2003. Vol. 120 (10). P. 365369.
40. Effect of interleukin 8 and ICAM-1 on calcium-dependent outflow of K+ in erythrocytes from subjects with essential hypertension / M. Buami, D. Marino, F. Floccari [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. 2004. Vol. 20 (1). P. 1924.
41. The relationship between blood pressure and C-reactive protein in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) / S.G. Lakoski, M. Cushman, W. Palmas [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 46(10). P. 18691874.
42. Mahmud A. Arterial stiffness is related to systemic inflammation in essential hypertension / A. Mahmud, J. Feely // Hypertension. 2005. Vol. 46 (5). P. 11181122.
43. Association between carotid heamodynamics and inflammation in patients with essential hypertension / S. Manabe, T. Okura, S. Watanabe [et al.] // J. Hum. Hypertension. 2005. Vol. 19 (10). P. 787791.
44. Кулішов С.К. Значення прозапальних факторів для ускладненого перебігу гіпертонічної хвороби / С.К. Кулішов, Є.О. Воробйов, Л.В. Соломатіна // Український медичний часопис. 2007. №4 (60). С. 5355.
45. Hilgers K.F. Monocytes/macrophages in hypertension / K.F. Hilgers // J. Hypertension. 2002. Vol. 20 (4). P. 593596.
46. Low-grade inflammation and microalbuminuria in hypertension / R. Pedrinelli, G. Dell’Omo, V. Di Bello [et al.] // Atheroscl. Thromb. Vasc. Biol. 2004. Vol. 24 (12). P. 24142419.
47. Simvastatin reduces interleukin-1 beta secretion by peripheral blood mononuclear cells in patients with essential hypertension / S. Zhao, Q. Li, L. Liu [et al.] // Clin. Chim. Acta. 2004. Vol. 344 (1-2). P. 195200.
48. Relation of left ventricular concentric remodeling to levels of C-reactive protein and serum amiloid in patients with essential hypertension / C. Tsioufis, P. Stougiannos, A. Kakkavas [et al.] // American J. Cardiology. 2005. Vol. 96(2). P. 252256.
49. Соломатіна Л.В. Особливості фагоцитарної реактивності нейтрофілів у хворих на артеріальну гіпертензію у поєднанні з запальною патологією внутрішніх органів. Актуальні проблеми сучасної медицини / Л.В. Соломатіна // Вісник Української медичної стоматологічної академії. 2005. Т.5. №4(12). С. 4244.
50. Verma S. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein / S. Verma, S. Li, M.V Badiwala // Circulation. 2003 Vol. 105 (15). P. 18901896.
51. Перова Н.В. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции / Н.В. Перова, В.А. Метельская, Р.Г. Оганов // Кардиология. 2001. №3. С.49.
52. Psaty B.M. The Metabolic Syndrome: Time for a Critical Appraisal: Joint the European Association for the Study of Diabets / B.M. Psaty, T. Lumley, C.D. Furberg // Diabets Care. 2006. Vol. 29. P.177.
53. Circulating Interleukin-6 levels, blood pressure, and insulin sensitivity in apparently healthy men and women / J.M. Fernandez-Real, M. Vayreda, C. Richart [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86. P.1154 1159.
54. Талаева Т.В. Системное воспаление как причина нарушений обмена липопротеидов и развития инсулинорезистентности / Т.В. Талаева, В.В. Братусь // Експериментальна кардіологія. 2001. С. 6974.
55. Stuveling E.M. C-reactive protein modifies the relationship between blood pressure and microalbuminuria / E.M. Stuveling, S.J.L. Bakker, H.L. Hillege // Hypertension. 2004. Vol.43 (4). P.791796.
56. Cardiovascular disease, interleukin-6, and risk of mortality in older women. The women’s health and aging study / S. Volpoto, J.M. Guralnik, L. Ferrucci [et al.] //Circulation. 2001 Vol. 103. P. 947953.
57. C-reactive protein and other inflammatory markers in the prediction of cardiovascular disease in women / P.M. Ridker, C.H. Hennekes, J.E. Buring [et al.] // The N. Engl. J. Med. 2000 Vol. 342 (12). P. 836843.
58. Волков В.И. Особенности липидного обмена у женщин в менопаузе / В.И. Волков, В.И. Строна // Нова медицина. 2003. №4 (9). С. 4549.
59. Мартынова А.Г. Ишемическая болезнь сердца в постменопаузе: патофизиологические связи, возможности ЗГТ / А.Г. Мартынова, Ю.И. Скворцов // Теория и практика. 2003. № 4. С.11.
60. Campbell N.R. Barriers and remaining questions on assessment of absolute cardiovascular risk as a starting point for interventions to reduce cardiovascular risk / N.R. Campbell, N.A. Khan, S.A. Grover // J. Hypertension. 2006. Vol. 24 (9). P. 16831685.
61. Is coronary risk and accurate surrogate for cardiovascular risk for treatment decisions in mild hypertension? A population validation / E.J. Wallis, L.E. Ramsay, I.U. Haq [et al.] // J. Hypertension. 2001. Vol. 19(4). P. 691696.
62. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients with Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update / S.C.Jr. Smith, J. Allen, S.N. Blair [et al.] // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 23632372.
63. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project / R.M. Conroy, K. Pyorala, AP. Fitzgerald [et al.] // Eur. Heart J. 2003. Vol. 24. P. 9871003.
64. Радченко А.Д. Нужна ли врачу в Украине стратификация риска пациентов с артериальной гипертензией? / А.Д. Радченко, Ю.Н. Сиренко // Артериальная гипертензия. 2009. №3 (5). С. 2938.
65. Руководство по кардиологии / Под ред. В.Н. Коваленка. К.: Морион, 2008. 1424 с.
66. Давиденко Н.В. Особливості споживання жирів особами з підвищеним артеріальним тиском (за даними популяційних досліджень) / Н.В. Давиденко // Проблеми харчування. 2005. № 3 (8). С. 2529.
67. Писарчук А.В. Синдром обструктивного апноэ сна и риск сердечно-сосудистой патологии / А.В. Писарчук, Н.Д. Чеботарев //Практична ангіологія. 2007. №2 (7). С. 55.
68. Strong K. Preventing stroke: saving lives around the world / K. Strong, C. Mathers, R. Bonita // Lancet Neurol. 2007. Vol. 6 (2). P. 182187.
69. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular disease Prevention in Clinical Practice (Consttituted by representatives of nine societies and by invited experts) / I. Graham [et al] // European Heart J. 2007. Vol. 28(19). P. 23752414.
70. Effectiveness and costs of interventions to lower systolic blood pressure and cholesterol: a global and regional analysis on reduction of cardiovascular-disease risk / C.J.L. Murray, J.A. Lauer, R.C. Hutubessy [et al.] // Lancet. 2003. Vol. 361. P.715725.
71. Sargent R.P. Reduced incidence of admissions for myocardial infarction associated with public smoking ban: before and after study / R.P. Sargent, R.M. Shepard, S.A..Glantz // BMJ. 2004. Vol. 328. P. 977980.
72. Goya Wannamethee S. Physical activity and mortality in older men with diagnosed coronary heart disease / S. Goya Wannamethee, G. Shaper, M. Walker // Int. Med. J. 2002. Vol. 3. P. 201207.
73. A strategy to prevent chronic disease in Europe. A focus on public health action. The CINDI vision / WHO, 2004. 41 p.
74. Малацківська О.В. Динаміка профілю ризику серцево-судинних захворювань у жіночій популяції за 25-річний період / О.В. Малацківська // Кровообіг та гемостаз. 2006. №3. С. 4952.
75. AHA Scientific Statement. Evidence-Based Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women // Circulation. 2004. Vol. 109. Р. 672693.
76. Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women / L. Moska, I.J. Appel, E.J. Benjamin [et al.] // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 672693.
77. Evidence-Based Guidelines for Cardiovascular Desease Prevention in Women: 2007 Update / L. Mosca, L. Carole Banka, J. Emelia [et al.] // Circulation. 2007. Vol. 115. P. 14811501.
78. Рекомендації української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії / [Свіщенко Є.П., Багрій А.Е., Єна Л.М. та ін.]. К.: ЗАТ «ВІПОЛ». 2004. 84 с.
79. Коваленко В.М. Серцево-судинні захворювання у жінок: підводна частина айсбергу / В.М. Коваленко // Нова медицина. 2005. № 4 (21). С. 1213.
80. Women & Heart Disease / Ed. N.K. Wenger, P. Collins/ 2nd Edition/. London; New York; Taylor & Francis, Taylor & Francis Group, 2005. P. 5363.
81. American Heart Association Statistic Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics 2007 update: a report from the American Heart Association Statistic Committee and Stroke Statistics Subcommittee / W. Rosamond, K. Flegal, G. Friday [et al] // Circulation. 2007. Vol. 115. P. 69171.
82. Guide to preventive cardiology for women. AHA/ACC scientific statement, consensus panel statement / L. Nosca, S.M. Grundy, D. Judelson [et al.] // Circulation. 1999. P. 24802484.
83. Cardiovascular diseases in women: a statement from the policy conference of the European Society of Cardiology. (ESC report) / M. Stramba-Badiale, K. M. Fox, S. G. P. Priori Collins // European Heart J. 2006. Vol. 27. P. 9941005.
84. Зербіна Д.Д. Інфаркт міокарда та інсульт згідно з даними міжнародної програми MONICA: мета, критерії та результати / Д.Д. Зербіна, Т.М. Соломенчук, Д.И. Беш // Український медичний часопис. 2005. № 3 (47). С. 7682.
85. Midlife stroke surge among women in the United States / A. Towfighi, J.I. Saver, R. Engelhardt [et al.] // Neurology. 2007. Vol. 69 (20). P. 1898 1904.
86. Richard C. Heart Attack and Stroke Prevention in Women / C.Richard, M.D. Becker // Circulation. 2005. Vol.112. P. e273e275.
87. Ахметов А.С. Ожирение эпидемия ХХI века / А.С. Ахметов // Терапевтический архив. 2002. № 10. С. 57.
88. Коваленко В.М. Харчування і хвороби системи кровообігу: соціальні і медичні проблеми / В.М. Коваленко // Нова медицина. 2004. № 3 (14). С. 1216.
89. National Task Force on Treatment of obesity. Overweight, obesity and health risk // Arch. Іntern. Med. 2000. Vol. 160. P. 898904.
90. James W.P.T. The obesity epidemic, metabolic syndrome and future prevention strategiens / W.P.T. James, N. Rigby, R. Leach // European J. Cardiovascular Prev. Rehabil. 2004. Vol. 11. P. 38.
91. Свищенко Е.П. Артериальная гипертензия: практ. рук-во / Е.П. Свищенко, В.Н. Коваленко. К: Морион, 2001. 527 с.
92. Hypertension in overweight and obese primary care patients is highly prevalent and poorly controlled / P. Bromlage, D. Pittrow, H.U. Wittchen [et al.] // Am. J. Hypertens. 2004. Vol. 17. P. 904910.
93. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease. A 26 year follow up of participants in the Framingham heart study // H.B. Hubert, M. Feinleib, P.M. McNamara [et al.] / Circulation. 1983. Vol. 67. P. 968977.
94. Барна О.Н. Диагностика и лечение менопаузальных расстройств / О.Н. Барна // Здоров’я України. 2003. № 20. С. 28-29.
95. Modified Body Mass Index and Hospitalization and Mortality in Older Age / I.I. Yan, M. Daviglus, L. Kiang [et al.] // JAMA. 2006. 295. P. 190 198.
96. Standl E. Aetiology and consequences of the metabolic syndrome / E. Standl // European Heart Journal. 2005. Vol. 7 (D). P. 1013.
97. Stamler J. Epidemic obesity in the United States / J. Stamler // Arch. intern. med. 1998. 150. P. 10401044.
98. Changes in symptoms, blood pressure, glucose, hormones and lipid levels according to weight and body fat distribution in climacteric women / S. Carranza Lira, A. Murillo Urbe, N. Martines Trejo [et al.] // Int. J. Fertil. Women Med. 1998. Vol. 43 (1). P. 306 311.
99. Validity of plasma aldosterone-to-renin activity ratio in African American and white subjects with resistant hypertension / M. Nishizaka, M. Pratt-Ubunama, M.A. Zaman [et al] // Am. J. Hypertens. 2005. Vol. 18. P. 805812.
100. Hsueh W.A. Obesity and hypertension / W.A. Hsueh, T.A. Buchanam // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 1994. Vol. 23. P. 405427.
101. Горбась І.М. Епідеміологія основних факторів ризику серцево-судинних захворювань / І.М. Горбась // Артериальная гипертензия 2008. № 2. С. 1518.
102. Червонописька О.М. Виявлення маркерів ремоделювання на ранніх стадіях серцевої недостатності у пацієнтів з хронічним ішемічним ураженням міокарда / О.М. Червонописька, М.Г. Ілляш // Український кардіологічний журнал. 2008. № 2. С. 7882.
103. Echocardiographic criteria for left ventricular hypertrophy (The Framin­gham Heart Study) / D. Levy, D. Savage, Garrison [et al.] // Amrican J. Cardiology. 1987. Vol. 59. P. 956960.
104. Levy D. Echocardiographic left ventricular hypertrophy clinical characteristics the Framingham Heart Study / D. Levy, J.M. Murabito, K.M. Anderson // Clin. Exp. Hypertens. 1992. Vol. 14. P. 8587.
105. Воронков Л.Г. Хроническая сердечная недостаточность: механизмы, стандарты диагностики и лечения / Воронков Л.Г., Коваленко В.Н., Рябенко Д.В. К.: Морион, 1999. 128 с.
106. Дороднева Е. Ф. Метаболический синдром / Е. Ф. Дороднева, Т.А. Пугачева, И.В. Медведева // Терапевтический архив. 2002. №10. С. 712.
107. Left ventricular mass and risk of stroke in an elderly cohort, the Framingham study / M. Bikkina, D. Levy, J. Eans [et al] // JAMA. 1994.Vol. 272. P. 3336.
108. Alterations in left ventricular structure and function in young healthy obese women / L.P. Peterson, A.D. Waggoner, K.B. Schectman [et al.] // J. American Coll. Cardiology. 2004. Vol. 43.