ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ И ЕЕ СОЧЕТАНИЕ С ПЛАЗМАФЕРЕЗОМ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

Краткое описание

ХАРЬКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

На правах рукописи

КОЧУЕВ ГЕННАДИЙ ИВАНОВИЧ

УДК 616.12-005.4-085.272+[616.15-089.816:621.928]

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ И ЕЕ СОЧЕТАНИЕ С ПЛАЗМАФЕРЕЗОМ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.01.11 - кардиология

Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

Научный руководитель
Заслуженный деятель науки
и техники Украины,
профессор,
доктор медицинских наук
Власенко Михаил Антонович

Харьков 2007

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

4

ВВЕДЕНИЕ

5

РАЗДЕЛ 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

12

1.1. Взаимосвязь нарушений липидного обмена с функциональным состоянием эндотелия и роль эндотелина-1 в патогенезе ишемии­ческой болезни сердца

12

1.2. Клиническая и гиполипидемическая эффективность статинов при лечении больных ИБС с дислипопротеидемиями

21

1.3. Терапевтические возможности лечебного плазмафереза при ишемической болезни сердца и дислипопротеидемиях

29

РАЗДЕЛ 2 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

37

2.1. Клиническая характеристика больных и методы их обследования

37

2.1.1. Клиническая характеристика больных

37

2.1.2. Методы обследования больных

41

2.2. Липидный спектр крови, уровни аполипопротеинов и функцио­нальное состояние эндотелия у больных ишемической болезнью сердца

48

2.2.1. Показатели липидного спектра крови, уровни аполи­попротеинов, эндотелиальных вазоактивных факторов и их взаимосвязи у больных стабильной стенокардией

48

2.2.2. Липидный спектр крови, уровни аполипопротеинов, вазо­активных эндотелиальных факторов и их взаимосвязи у больных неста­бильной стенокардией

60

2.3. Состояние липидного обмена и функциональное состояние эндотелия у больных стабильной и нестабильной стенокардией с дислипопротеидемиями в динамике лечения

75

2.3.1. Липидный обмен и функциональное состояние эндоте­лия у больных стабильной стенокардией с дислипопротеи­демиями в динамике лечения

75

2.3.2. Изменения параметров липидного обмена и уровней вазоактивных эндотелиальных факторов у больных нестабиль­ной стено­кар­дией с дислипопротеидемиями в динамике лечения

88

2.3.3. Влияние комплексной терапии с использованием лечебного дискретного плазмафереза на состояние липидного обмена и уровни вазоактивных эндотелиальных факторов у больных стабильной стенокардией с дислипопротеидемиями

99

2.3.4. Липидный спектр крови, уровни аполипопротеинов и вазоактивных эндотелиальных факторов у больных неста­бильной стенокардией с дислипопротеидемиями в дина­мике комплексной тера­пии с использованием лечебного дискрет­ного плазмафереза

113

РАЗДЕЛ 3 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

126

ВЫВОДЫ

141

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

144

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ ЛИТЕРАТУРЫ

145

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
Апо А-1 аполипопротеин А-1
Апо В аполипопротеин В
ГМГ-КоА-редуктаза 3-гидрокси-метил-глютарил-коэнзим А-редуктаза
ГХС гиперхолестеринемия
ДЛП дислипопротеидемия
ИБС ишемическая болезнь сердца
КА коэффициент атерогенности
6-кето-ПГФ1α 6-кето-простагландин F1α
НЛП нормолипидемия
ОТГ общие триглицериды
ОХС общий холестерин
ПА плазмаферез
ПЦ простациклин
ФК функциональный класс
ХС холестерин
ХС ЛПВП холестерин липопротеидов высокой плотности
ХС ЛПНП холестерин липопротеидов низкой плотности
ХС ЛПОНП холестерин липопротеидов очень низкой плотности
ЭТ-1 эндотелин-1
HQ верхний квартиль
LQ нижний квартиль
M среднее значение
Max максимальное значение
Me медиана
Min минимальное значение
NO оксид азота
p статистическая значимость различий
r коэффициент корреляции
SD стандартное отклонение

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
Сердечно-сосудистые заболевания вследствие атеросклероза, в том числе ишемическая болезнь сердца (ИБС), являются актуальной проблемой медицины и здравоохранения во всех развитых странах мира [1, 2, 3, 4]. За прошлое столетие только в США и странах бывшего СНГ от осложнений, связанных с атеросклерозом, преждевременно погибло более 350 миллионов человек, что намного больше, чем во всех войнах XX века. Проблема атеросклероза и ИБС является характерной «болевой точкой», где сходятся нерешенные теоретические и практические вопросы [1, 2, 3].
Морфологические признаки атеросклероза обнаруживаются у 90-95% больных, страдающих коронарной недостаточностью [4]. В крупных эпиде­миологических исследованиях показана роль нарушений липидного обмена в возникновении и развитии ИБС [5, 6, 7]. Современные гиполипидемические средства, в частности статины, продемонстрировали высокую гиполипидеми­ческую активность и способность существенно уменьшать риск сосудистых осложнений у больных атеросклерозом [8, 9, 10, 11, 12, 13. 14, 15, 16]. Большое значение в атерогенезе и формировании ИБС в настоящее время придаётся функциональному состоянию эндотелия, которое играет важную роль в контроле локального тонуса сосудистой стенки и гемостаза [17, 18, 19]. Регуля­ция сосудистого тонуса обеспечивается динамическим равновесием ряда гумо­раль­ных сосудосуживающих (эндотелин, тромбоксан) и сосудорасширяющих (оксид азота, простациклин) эндотелиальных факторов [20, 21].
В последние годы появились многочисленные научные данные о роли эндогенного эндотелина, и прежде всего, эндотелина-1 (ЭТ-1), в развитии ИБС. Отмечено увеличение уровня ЭТ-1 у больных вариантной стенокардией и инфарктом миокарда [22, 23]. Показано, что высокий плазменный уровень ЭТ-1 при ИБС ассоциируется с плохим прогнозом [23, 24, 25]. Вместе с тем, данные о патофизиологическом значении ЭТ-1 при стабильной стенокардии разно­речивы. Одни авторы не обнаружили его повышения при этой форме ИБС, другие отмечают его повышенные концентрации в плазме [26]. До настоящего времени нет однозначных данных о взаимосвязи уровней вазоактивных эндоте­лиальных факторов, в частности ЭТ-1 и 6-кето- простагландина F1α (6-кето-ПГФ1α), с параметрами липидного обмена у больных различными клинически­ми формами ИБС в условиях атерогенных дислипопротеидемий (ДЛП). У больных ишемической болезнью сердца не изучена связь между содержанием основных аполипопротеинов плазмы А-1 и В (апо А-1 и апо В) и состоянием функции эндотелия. Остаётся недостаточно изученным вопрос о влиянии медикаментозной гиполипидемической терапии и методов массивной дехоле­сте­ринизации плазмы крови, в частности, лечебного дискретного плазмафереза, на соотношение основных вазоактивных эндотелиальных факторов при ИБС.
Исходя из вышеизложенного актуальным и важным, как в теоретическом, так и практическом аспектах, представляется дальнейшее изучение особен­ностей взаимосвязей нарушений липидного спектра крови, уровней аполи­попротеинов с функциональным состоянием эндотелия у больных различными клиническими формами ИБС как в условиях нормолипидемии, так и при различных типах дислипопротеидемий, а также оценка влияния на эти взаимо­связи современных гиполипидемических средств и эфферентных методов лечения.
Связь работы с научными программами, планами, темами
Диссертация является фрагментом научно-исследовательской работы кафедры терапии и нефрологии Харьковской медицинской академии после­дипломного образования «Состояние морфофункциональных характеристик сердца, нейрогуморальных систем и липидного обмена у больных с хрониче­ской сердечной недостаточностью и их коррекция» (№ государственной регист­рации 0102U002553). Фрагмент работы, посвященный изучению состояния липидного обмена и функции эндотелия у больных стабильной и нестабильной стенокардией в условиях дислипопротеидемий, выполнен непосредственно соискателем.
Цель исследования: оптимизация терапевтических подходов к кор­рекции клинического состояния, нарушений липидного обмена и содержания вазоактивных эндотелиальных факторов у больных стабильной и нестабильной стенокардией в условиях атерогенных дислипопротеидемий на основе анализа клинического течения заболевания, липидного обмена и плазменных концентраций вазоактивных эндотелиальных факторов, их взаимосвязей и динамики под влиянием комплексной терапии с использованием симвастатина и её комбинации с лечебным дискретным плазмаферезом (ПА).
Для достижения цели был поставлен ряд задач.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности состояния вазоактивных эндотелиальных факто­ров у больных стабильной и нестабильной стенокардией при нормо- и дислипо­протеи­демиях, провести сравнительный анализ особенностей эндотелиальной дисфункции при нормолипидемии и дислипопротеидемиях в условиях различ­ных клинических форм ишемической болезни сердца.
2. Провести сравнительное изучение уровней ЭТ-1 и 6-кето-ПГФ1α у больных стабильной и нестабильной стенокардией с различными типами дислипопротеидемии.
3. Определить взаимосвязи содержания основных апобелков плазмы крови апо А-1 и апо В и соотношения апо В/апо А-1 с уровнями вазоактивных эндотелиальных факторов у больных с различными типами дислипопротеи­демии и в условиях нормолипидемии.
4. Выяснить роль липидных факторов в формировании эндотелиальной дисфункции при IIa, IIb и IV типах дислипопротеидемии.
5. Изучить влияние четырёхнедельной комплексной терапии с исполь­зованием симвастатина в суточной дозе 40 мг на параметры липидного обмена, функциональное состояние эндотелия и клиническое состояние у больных стабильной и нестабильной стенокардией с дислипопротеидемиями IIa, IIb и IVтипов.
6. Изучить влияние четырёхнедельной комплексной терапии с исполь­зова­нием симвастатина в суточной дозе 40 мг и лечебного дискретного плазмафереза на параметры липидного спектра крови, содержание основных апобелков плазмы, функциональное состояние эндотелия и клиническое состояние у больных стабильной и нестабильной стенокардией с дислипопро­теиде­миями IIa, IIb и IV типов.
Объект исследования: ишемическая болезнь сердца: стабильная и неста­бильная стенокардия.
Предмет исследования: параметры липидного спектра крови, уровни аполипопротеинов и вазоактивных эндотелиальных факторов, их взаимосвязи и динамика под влиянием стандартного лечения с использованием симвастатина и включения в схему терапии лечебного дискретного плазмафереза.
Методы исследования: общеклинические, лабораторные исследования (клинические, биохимические, иммуноферментный и ферментативный анализы), статистические методы.
Научная новизна полученных результатов
Доказано патогенетическое значение нарушений обмена липопротеидов и основних аполипопротеинов в развитии эндотелиальной дисфункции, играю­щей важную роль в атерогенезе и развитии ИБС. На основании анализа результатов клинических и лабораторных исследований установлены особен­ности функционального состояния эндотелия у больных нестабильной и ста­биль­ной стенокардией III и IV функциональных классов (ФК) при IIa, IIb и IVти­пах дислипопротеидемии и в условиях нормолипидемии. Установлены более выраженные нарушения функции эндотелия у больных с IIa и IIb типами дислипопротеидемии и при дестабилизации течения стенокардии.
Определены достоверные корреляции повышения уровня в крови ЭТ-1 и снижения плазменной концентрации 6-кето-ПГФ1α с повышением уровней общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), коэффициента атерогенности (КА) и соотношения апо В/апо А-1 у больных стабильной и нестабильной стенокардией с IIa и IIb типами дис­липопротеидемии и с повышениями уровня общих триглицеридов (ОТГ) и соотношения апо В/апо А-1 у больных стабильной и нестабильной стенокар­дией при IV типе дислипопротеидемии.
Установлено, что эндотелиальная дисфункция у больных нестабильной и стабильной стенокардией III и IV ФК ассоциируется с нарушением соотноше­ния основных аполипопротеинов. Выявлены достоверные корреляции уровней ЭТ-1 и 6-кето-ПГФ1α с величиной соотношения апо В/апо А-1 у больных стабильной и нестабильной стенокардией как при дислипопротеидемиях, так и в условиях нормолипидемии.
Впервые установлено, что у больных с нормолипидемией величина соотношения апо В/апо А-1, превышающая значение 1,15, является липидным маркером дестабилизации клинического течения стенокардии.
Дана сравнительная оценка клинической и гиполипидемической эффективности, а также влияния на уровни концентраций в крови вазоактивных эндотелиальных факторов, 30-дневного курса комплексной терапии с исполь­зованием симвастатина и её комбинации с методом лечебного дискретного плазмафереза при атерогенных ДЛП у пациентов с различными клиническими формами ИБС.
Доказано, что включение метода лечебного дискретного плазмафереза в программу комплексного лечения больных нестабильной и стабильной стенокардией III и IV ФК с атерогенными ДЛП IIa, IIb и IV типов оказывает достоверно более выраженное положительное влияние на обмен липопротеи­дов, основных аполипопротеинов и вазоактивных эндотелиальных факторов по сравнению с эффектами лечения без использования плазмафереза.
По результатам проведенного исследования разработан способ диффе­рен­циальной диагностики стенокардии по данным определения содержания в крови апо В и апо А-1 и их соотношения (получен декларационный патент Украины.
Практическая значимость полученных результатов
Для оптимизации лечения больных нестабильной и стабильной стено­кардией III и IV ФК с атерогенными дислипопротеидемиями рекомендовано включение в схемы их комплексной терапии метода лечебного дискретного плазмафереза, проводимого четырехкратно один раз в 3 дня с удалением за одну процедуру 600 650 мл плазмы.
Для улучшения качества диагностики синдрома нестабильной стенокар­дии у больных с нормолипидемией обоснована необходимость определения содержания в крови аполипопротеинов А-1 и В и их соотношения. Предложено использование в качестве дополнительного критерия диагностики дестаби­лизации течения стенокардии увеличение соотношения апо В/апо А-1 более 1,15.
Для оценки динамики состояния больных нестабильной и стабильной стенокардией III и IV ФК с нормолипидемией и ДЛП IIa, IIb и IV типов рекомендовано включение в планы их динамического обследования определе­ния соотношения апо В/апо А-1, повышение которого имеет патогенетическое значение в развитии эндотелиальной дисфункции, нарастающей при прогресс­сировании нарушений липидного обмена и клинического синдрома стено­кардии. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отдел­ений Харьковской областной студенческой больницы, Харьковской городской многопрофильной клинической больницы № 17, амбулатории семейного врача МЖК «Интернационалист».
Личный вклад диссертанта
Автор самостоятельно проводил отбор больных стабильной и не­стабильной стенокардией, находившихся на лечении в кардиологическом отделении Дорожной клинической больницы №2 ст. Харьков, с использованием общеклинических методов, принимал участие в заборе материала для исследований, участвовал в проведении иммуноферментных и ферментативных исследований, самостоятельно проводил операции лечебного дискретного плазмафереза, принимал участие в статистической обработке данных, провел их полный анализ, сформулировал основные положения работы и выводы. Оформил диссертацию и автореферат, внедрил результаты исследования в практическую деятельность лечебных учреждений г. Харькова и Харьковской области.

Апробация результатов диссертации
Результаты работы были доложены на VI Конгрессе кардиологов Украи­ны (Киев, 1821 сентября 2000 г.), на Украинской научно-практической кон­ференции с международным участием «Нові напрямки в діагностиці, ліку­ванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень» (Харьков, 1920 но­я­бря 2002 г.), на научно-практической конференции «Ліки людині: сучасні аспекти фармакотерапії» (Харьков, 18 марта 2004 г.), на Всеукраинской научно-практической конференции «Терапевтичні читання пам`яті академіка Л.Т.Ма­лої» (Харьков, 2021 мая 2004 г.), на VII Национальном конгрессе кардиологов Украины (Днепропетровск, 2124 сентября 2004 г.), на II Съезде врачей общей (семейной) практики Украины (Харьков, 2526 октября 2005 г.), на научно-практической конференции «Щорічні терапевтичні читання: теоретичні та клі­нічні аспекти діагностики і лікування внутрішніх хвороб» (1718 апреля 2008г.), на заседаниях кафедры общей практики семейной медицины ХМАПО (20022008 г), на заседаниях областного общества семейных врачей (Харьков, 20052008 г), на заседаниях общества кардиологов (г.Сумы, 2007 г., г.Чернигов, 2007 г.)
Материалы диссертации использованы при подготовке курса лекций и практических занятий для курсантов кафедры общей практики семейной медицины Харьковской медицинской академии последипломного образования МОЗ Украины.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ: 5 статей в специальных научных изданиях, рекомендованных ВАК Украины (3 без соавторов), 8 тезисов в материалах научных конгрессов, съездов, конференций, получен декларационный патент Украины на изобретение.

Список литературы

ВЫВОДЫ
1. В диссертационной работе доказано патогенетическое значение нарушений липидного обмена в развитии эндотелиальной дисфункции, продемонстрированы диагностическая ценность соотношения основных аполипопротеинов в оценке клинического течения стенокардии при нормолипидемии и важная роль апобелков плазмы крови в развитии дисфункции эндотелия у больных стабильной и нестабильной стенокардией как при атерогенных типах дислипопротеидемии, так и в условиях нормолипидемии. Представлено решение проблемы оптимизации терапевтических подходов к коррекции нарушений липидного обмена и содержания вазоактивных эндотелиальных факторов у больных стабильной и нестабильной стенокардией с атерогенными дислипопротеидемиями доказаны преимущества включения в их комплексную терапию лечебного дискретного плазмафереза над терапией без его использования.
2. Для больных нестабильной и стабильной стенокардией III и IV ФК при нормолипидемии характерно развитие нарушений функционального состояния эндотелия с увеличением содержания в крови ЭТ-1 и снижением уровня активного метаболита простациклина 6-кето-ПГФ1α. Эти изменения достоверно нарастают при дестабилизации течения стенокардии и дислипопротеидемии (p<0,05).
3. Больные нестабильной и стабильной стенокардией III и IV ФК с дислипопротеидемиями IIa и IIb типов характеризуются более выраженными нарушениями функционального состояния эндотелия, чем больные с IV типом дислипопротеидемии, о чем свидетельствуют достоверно большие концентрации в плазме крови ЭТ-1 и статистически значимо меньшее содержание 6-кето-ПГФ1α у больных с IIa и IIb типами ДЛП (p<0,05).
4. Эндотелиальная дисфункция у больных нестабильной и стабильной стенокардией III и IV ФК ассоциируется с нарушением соотношения основных апобелков плазмы крови даже при нормолипидемии, о чём свидетельствуют корреляционные связи ЭТ-1 и 6-кето-ПГФ1α с соотношением апо В/апо А-1 соответственно (r=+0,49; р=0,04) и (r=-0,51; р=0,04) у больных стабильной стенокардией и (r=+0,62; р=0,00) и (r=-0,46; р=0,03) у больных нестабильной стенокардией. У больных стенокардией с нормолипидемией уровень соотношения апо В/апо А-1, превышающий значение 1,15, является маркером дестабилизации её клинического течения при чувствительности критерия 87% и его специфичности 93%.
5. Наибольшее патогенетическое значение в развитии эндотелиальной дисфункции у больных нестабильной и стабильной стенокардией III и IV ФК при IIa и IIb типах ДЛП имеет повышение уровня ХС ЛПНП, а при IV типе дислипопротеидемии повышение уровня ОТГ, о чём свидетельствуют статистически значимые корреляции у больных стабильной стенокардией уровней ЭТ-1 и 6-кето-ПГФ1α с ХС ЛПНП при IIa (r=+0,50; p=0,03 и r=-0,47; p=0,04 соответственно) и IIb (r=+0,46; p=0,04 и r=-0,67; p=0,00 соответственно) типах ДЛП и корреляции ЭТ-1 с ОТГ (r=+0,47; p=0,04) при IV типе ДЛП, статистически значимые корреляции у пациентов с нестабильной стенокардией 6-кето-ПГФ1α с ХС ЛПНП при IIa типе (r=-0,51; p=0,02) и ЭТ-1 и 6-кето-ПГФ1α с ХС ЛПНП при IIb (r=+0,77; p=0,00 и r=-0,81; p=0,00 соответственно) типе ДЛП, а также корреляции ЭТ-1 и 6-кето-ПГФ1α с ОТГ (r=+0,54; p=0,01 и r=-0,56; p=0,01) при IV типе ДЛП.
6. Комплексное лечение больных стабильной и нестабильной стенокардией с атерогенными дислипопротеидемиями с использованием симвастатина в суточной дозе 40 мг в течение 4 недель приводит к статистически значимому снижению суточного количества приступов стенокардии, уровней ОХС, ОТГ, ХС ЛПНП, КА, соотношения апо В/апо А-1, содержания в крови ЭТ-1 и достоверному повышению уровня 6-кето-ПГФ1α и сопровождается достижением целевого уровня ХС ЛПНП у 3% больных нестабильной стенокардией.
7. Включение в комплексную терапию больных стабильной и нестабильной стенокардией с атерогенными дислипопротеидемиями четырёх процедур лечебного дискретного плазмафереза, проводимого с четвёртого дня лечения 1 раз в три дня, сопровождается статистически значимыми снижениями суточного количества приступов стенокардии, уровней ОХС, ОТГ, ХС ЛПНП, КА, соотношения апо В/апо А-1, содержания в крови ЭТ-1 и повышением уровня 6-кето-ПГФ1α уже через 2 недели терапии, а к концу четвёртой недели лечения приводит к достижению целевого уровня ХС ЛПНП у 30% больных стабильной и 30% больных нестабильной стенокардией, что свидетельствует о достоверных преимуществах схемы терапии с включением метода лечебного дискретного плазмафереза по сравнению с лечением без его использования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации лечения больных нестабильной и стабильной стенокардией III и IV ФК с дислипопротеидемиями IIa, IIb и IV типов рекомендуется включение в схемы их комплексной терапии метода лечебного дискретного плазмафереза четырехкратно, один раз в 3 дня, в изоволюмическом режиме с удалением 600-650 мл плазмы.
2. С целью улучшения качества диагностики синдрома нестабильной стенокардии у пациентов с нормолипидемией рекомендуется определение соотношения апо В/апо А-1, величина которого более 1,15 является дополнительным критерием дестабилизации течения стенокардии (чувствительность критерия 87%, специфичность 93%).
3. Для оценки динамики состояния больных нестабильной и стабильной стенокардией III и IV ФК с нормолипидемией и ДЛП IIa, IIb и IV типов рекомендуется включение в планы их динамического обследования определения соотношения апо В/апо А-1, имеющего патогенетическое значение в развитии эндотелиальной дисфункции, нарастающей при прогрессировании нарушений липидного обмена и клинического синдрома стенокардии.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Лутай М.І. Ішемічна хвороба серця: класифікація, принципи профілактики і лікування / М.І. Лутай, О.М. Пархоменко, В.О. Шумаков. К.: Моріон, 2002. 38 с.
2. Волков В.И. Фармакотерапия атеросклероза: решенные и нерешенные вопросы // Укр. кардіол. журн. 2003. №4. С. 125134.
3. Динаміка показників стану здоров`я населення України за 1995-2005 роки / Під ред. В.М. Коваленка. К.: 2006. 72 с.
4. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352 P. 16851695.
5. Atherosclerotic Vascular Disease Conference: Writing Group I: Epidemiology/ R.C. Pasternak, M.H. Criqui, E.J. Benjamin et al. // Circulation. 2004. Vol. 109 P. 26052612.
6. Grundy S.M. Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines // Circulation. 2004. Vol. 110 P. 227239.
7. 20-Year Prospective Associations between Selected Lipid Parameters in Young Adulthood and Subsequent Measures of Subclinical Atherosclerosis / H.Gage, K. Liu, L. Colangelo et al. // Circulation. 2007. Vol. 116. P. 808.
8. Effect of Intensive Compared With Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis. A Randomized Controlled Trial / S.E. Nissen., E.M. Tuzcu., P. Schoenhagen et al. // JAMA. 2004. Vol. 291. P. 10711080.
9. Grines C.L. The role of statins in reversing atherosclerosis: what the latest regression studies show. // J. Interv. Cardiol. — 2006. — Vol. 19. P. 39.
10. Сусеков А.В. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя // Consilium medicum. 2005. N 11. С.896903.
11. Kaplan N.M. The ASCOT trial: a closer look. // J. Hypertens. 2006.—Vol. 24. P. 4211.
12. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease / S.E. Nissen, E.M. Tuzcu, P. Schoenhagen et al. // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 2938.
13. Аторвастатин в лечении атерогенной гиперлипидемии у больных коронарной болезнью сердца и инсулиннезависимым сахарным диабетом / Д.М. Аронов, М.Г. Бубнова, Н.В. Перова и др.// Сердце. 2002. Т. 1, №4. С. 208210.
14. Лякишев А.А. Лечение гиперлипидемий // Сердце. 2002. Т.1, №3. С. 113118.
15. Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease / J.C. LaRosa, S.M. Grundy, D.D. Waters et al. // N Engl J Med. 2005. Vol. 352. P. 14251435.
16. For the TNT and IDEAL Study Groups Lipids, Apolipoproteins, and Their Ratios in Relation to Cardiovascular Events With Statin Treatment / J.P. Kastelein, W.A. Steeg, I. Holme et al. // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 30023009.
17. Малая Л.Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы / Л.Т. Малая, А.Н. Корж, Л.Б. Балковая. Х.: Торсинг, 2000. 432 с.
18. Statin-induced improvement of endothelial progenitor cell mobilization, myocardial revascularization, left ventricular function, and survival after experimental myo­cardial infarction requires endothelial nitric oxide synthase / U. Landmesser, N. Engberding, F.H. Bahtmann et al. // Circulation. 2004. Vol. 110. P. 933939.
19. Deanfield J.E., Halcox J.P., Rabelink T.J. Endothelial Function and Dysfunction: Testing and Clinical Relevance // Circulation. 2007. Vol. 115. P.12851295.
20. Davignon J., Ganz P. Role of Endothelial Dysfunction in Atherosclerosis // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 2732.
21. Kuvin J.T., Karas R.H. Clinical Utility of Endothelial Function Testing: Ready for Prime Time? // Circulation. 2003 Vol. 107. P. 32433247.
22. Fichtlscherer S., Breuer S., Zeiher A.M. Prognostic Value of Systemic Endothelial Dysfunction in Patients With Acute Coronary Syndromes: Further Evidence for the Existence of the "Vulnerable" Patient // Circulation. 2004. Vol. 110. P. 19261932.
23. Total Spasm is a New Prognostic Factor on Cardiovascular Events in Patients With Vasospastic Angina / K. Nishigaki, S. Minatoguchi, K. Io et al. // Circulation. 2007. Vol. 116. P.842.
24. Endothelial Nitric Oxide Synthase Genotype and Ischemic Heart Disease: Meta-Analysis of 26 Studies Involving 23028 Subjects / J.P. Casas, L.E. Bautista, S.E. Humphries, A.D. Hingorani // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 13591365.
25. Лысенко М.Э. Функциональное состояние эндотелия и особенности липидного спектра крови при ишемической болезни сердца // Укр. тер. журн. 2006. № 2. С. 2124.
26. Денисов Е.Н. Состояние регуляции эндотелийзависимых компонентов тонуса сосудов в норме и при некоторых формах cердечно-сосудистой патологии: Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Оренбург, 2008. 35 с.
27. Elevated Endothelin-1 Levels Impair Nitric Oxide Homeostasis Through a PKC-Dependent Pathway / D. Ramzy, V .Rao, L. C. Tumiati et al. // Circulation. 2006. Vol. 114. P. 319326.
28. Кравченко Н.А., Ярмыш Н.В. Биохимические и молекулярно-генетические механизмы регуляции синтеза оксида азота эндотелиальной NO-синтетазой в норме и при сердечно-сосудистой патологии // Укр. тер. журн. 2007. № 1. С. 8289.
29. Endothelial Progenitor Cells Bind Platelets And Inhibit Aggregation And Adhesion Via Prostacyclin Secretion / H. Abou-Saleh, D. Yacoub, J. F. Theoret et al. // Circulation. 2007. Vol. 116. Р. 92.
30. Molecular and cellular mechanism of endothelin regulation. Implications for vascular function / T. Masaki, S. Kimura, M. Yanagisawa, K. Goto // Circulation. 1991. Vol. 84. Р. 14571468.
31. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. 1980. Vol. 288. P. 373376.
32. Yanagisawa M. The endothelin system. A new target for therapeutic intervention // Circulation. 1994. Vol. 89. P. 13201322.
33. Contributory Role of VEGF Overexpression in Endothelin-1-induced Cardiomyocyte Hypertrophy: Involvement of Hyopoxia Inducible Factor / N. Shimojo, S. Jesmin, Y. Hattori et al. // Circulation. 2007. Vol. 116. P. 184.
34. Zhao X-S., Pan W., Bekeredjian R., Shohet R. V. Endogenous Endothelin-1 Is Required for Cardiomyocyte Survival In Vivo // Circulation. 2006. Vol. 114. P. 830837.
35. Novel Pathway of the Endothelin-1 and Reactive Oxygen Species in Coronary Vasospasm with Endothelial Dysfunction / S. Saito, K. Matsumoto, T. Kaneshiro et al. // Circulation. 2006. Vol. 114. P. 218.
36. Smoking Is Associated With Epicardial Coronary Endothelial Dysfunction and Elevated White Blood Cell Count in Patients With Chest Pain and Early Coronary Artery Disease / S. Lavi, A. Prasad, E. H. Yang et al. // Circulation. 2007. Vol. 115. P. 26212627.
37. Reciprocal Relationships Between Insulin Resistance and Endothelial Dysfunction: Molecular and Pathophysiological Mechanisms / J Kim, M. Montagnani, K K. Koh, M.J. Quon // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 18881904.
38. Endothelial Dysfunction and Mild Renal Insufficiency in Essential Hypertension / F. Perticone, R. Maio, G. Tripepi, C. Zoccali // Circulation. 2004. Vol.110. P. 821825.
39. Vascular Endothelial Dysfunction and Mortality Risk in Patients With Chronic Heart Failure / S.D. Katz, K. Hryniewicz, I. Hriljac et al. // Circulation. 2005. Vol. 111. P. 310314.
40. Murakami T., Ohsato K. Coronary Endothelial Dysfunction Highly Predicts Multiple Adverse Cardiovascular Events in Patients With Coronary Artery Disease During Long-Term Follow-up Over 10 Years // Circulation. 2007. Vol.116. P. 639.
41. Tissue-Engineered Human Vascular Media With a Functional Endothelin System / K. Laflamme, C.J. Roberge, J. Labonté et al. // Circulation. 2005. Vol. 111. P. 459464.
42. Transcription Factor E2F2 Regulates Vessel Contractile Function and Blood Pressure via Isoform-specific Expressions of Endothelin Converting Enzyme-1 / G. Qin, Y. Zhu, R. Kishore et al. // Circulation. 2007. Vol.116. P. 74.
43. Protein Kinase C Isoform Activation and Endothelin-1 Mediated Defects in Myocyte Contractility After Cardioplegic Arrest and Reperfusion / R. Mukherjee, K.A. Apple, C.E. Squires et al. // Circulation. 2006. Vol.114. P. 308313.
44. Endothelin-1 and Phenylephrine Activate Global Protein Kinase D Similarly in Adult Cardiac Myocytes, but Differ Greatly in Nuclear versus Sarcolemmal Targeting / J. Bossuyt, J.L. Martin, K. Hench, et al. //Circulation. 2007. Vol. 116. P. 18.
45. Zhang L., Hoffman J. A., Ruoslahti E. Molecular Profiling of Heart Endothelial Cells // Circulation. 2005. Vol. 112. P. 16011611.
46. Endothelin-1 Potentiates Nuclear Calcium Transients via IP3-Dependent Calcium Release from Perinuclear Calcium Stores / J. Kockskamper, L. Seidlmayer, S. Walther, B. Pieske // Circulation 2006. Vol.114. P. 57.
47. Endothelium-Restricted Overexpression of Human Endothelin-1 Causes Vascular Remodeling and Endothelial Dysfunction / F. Amiri, A. Virdis, M.F. Neves et al. // Circulation. 2004. Vol.110. P. 22332240.
48. Gössl M., Lerman A. Endothelin: Beyond a Vasoconstrictor // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 11561158.
49. Different Contributions of Endothelin-A and Endothelin-B Receptors in Postischemic Cardiac Dysfunction and Norepinephrine Overflow in Rat Hearts / S. Yamamoto, N. Matsumoto, M. Kanazawa et al. // Circulation. 2005. Vol. 111. P. 302309.
50. Lerman A., Zeiher A.M. Endothelial Function: Cardiac Events // Circulation. 2005. Vol. 111. P. 363368.
51. Endothelin-1 Regulates Cardiac Contractility via a Mitochondrial ATP-Sensitive K+ Channel-Dependent Activation of Extracellular Signal-Regulated Kinase / A. Kubin, I. Szokodi, R .Skoumal et al. // Circulation. 2006. Vol. 114. P. 314315.
52. Verma S., Buchanan M.R., Anderson T.J. Endothelial Function Testing as a Biomarker of Vascular Disease // Circulation. 2003. Vol.108. P. 20542059.
53. The role of endothelin receptor antagonism in collar-induced intimal thickening and vascular reactivity changes in rabbits / B. Reel, S. Ozkal, H. Islekel et al. // J. Pharm. Pharmacol. 2005. Vol. 57. P. 15991608.
54. The Late Phase of Ischemic Preconditioning Is Abrogated by a Specific Prostaglandin I2 Receptor Antagonist / Y. Guo, S.P. Jones, W. Tan et al. // Circulation. 2007. Vol. 116. P. 2122.
55. A Single Dose of Clopidogrel Causes Dose-Dependent Improvement of Endothelial Dysfunction in Patients with Stable Coronary Artery Disease / A. Warnholtz, M.A. Ostad, N. Velich et al. // Circulation. 2006. Vol. 114. P. 220.
56. Role of Endothelin-1 in Exposure to High Altitude: Acute Mountain Sickness and Endothelin-1 (ACME-1) Study / P.A. Modesti, S. Vanni, M. Morabito et al. // Circulation. 2006. Vol. 114. P. 14101416.
57. Mice with cardiomyocyte-specific disruption of the endothelin-1 gene are resistant to hyperthyroid cardiac hypertrophy. / R.V. Shohet, Y.Y. Kisanuki, X.S. Zhao et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2004. Vol. 101. P. 20882093.
58. Endothelin-1Induced Cardiac Hypertrophy Is Inhibited by Activation of Peroxisome ProliferatorActivated Receptor-α Partly Via Blockade of c-Jun NH2-Terminal Kinase Pathway / Y. Irukayama-Tomobe, T. Miyauchi, S. Sakai et al. // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 904910.
59. Endothelial Function Predicts Future Development of Coronary Artery Disease: A Study of Women With Chest Pain and Normal Coronary Angiograms / R. Bugiardini, O. Manfrini, C. Pizzi et al. // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 25182523.
60. Reynolds H.R. Hochman J.S. Cardiogenic Shock: Current Concepts and Improving Outcomes // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 686697.
61. Прогностическая роль эндотелина1 и возможности его коррекции у больных с нестабильной стенокардией / А.Г. Автандилов, М.В. Киселев, И.А. Либов. и др. // Русский медицинский журнал. 2008. т. 16. № 4. С. 211217.
62. Mechanical pressure and stretch release endothelin-1 from human atherosclerotic coronary artery in vivo / D. Hasdai, D.R. Holmes, K. Garratt et al. // Circulation. 1997. Vol. 95. P. 357362.
63. Абидова К.Р. Содержание эндотелина-1 у пациентов с ишемической болезнью сердца различной степени тяжести // Укр. кардіол. журнал. 2000. №4. С. 5153.
64. Роль функционального состояния эндотелия и тромбоцитов в патогенезе ишемии миокарда у пациентов пожилого и старческого возраста с ишемической болезнью сердца / В.Ю. Лишневская, О.В. Коркушко, К.Г. Саркисов, Г.В. Дужак // Укр. кардіол. журн. 2001. 2001. №2. С. 3740.
65. Coronary Revascularization (Surgical or Percutaneous) Decreases Mortality After the First Year in Diabetic Subjects but not in Nondiabetic Subjects With Multivessel Disease: An Analysis From the Medicine, Angioplasty, or Surgery Study (MASS II) / P.R. Soares, W.A. Hueb, P.A. Lemos et al.// Circulation. 2006. Vol. 114. P. 420424.
66. Role of Endothelin-1 in the Active Constriction of Human Atherosclerotic Coronary Arteries / S. Kinlay, D. Behrendt, M. Wainstein et al. // Circulation. 2001. Vol. 104. P. 11141118.
67. Волненко Н.Б. Состояние гуморальной регуляции при остром инфаркте миокарда // Укр. тер. журн. 2004. № 2. С. 6568.
68. Carmena R., Duriez P., Fruchart J. Atherogenic Lipoprotein Particles in Atherosclerosis // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 27.
69. Twenty-Year Trends in Serum Cholesterol, Hypercholesterolemia, and Cholesterol Medication Use: The Minnesota Heart Survey, 19801982 to 20002002 / D.K. Arnett, D.R. Jacobs, R.V. Luepker et al. // Circulation. 2005. Vol. 112. P. 38843891.
70. Serum Total and Lipoprotein Cholesterol Levels and Awareness, Treatment, and Control of Hypercholesterolemia in China / J. He, D. Gu, K. Reynolds et al. // Circulation. 2004. Vol. 110. P. 405411.
71. Healthy Lifestyle Factors in the Primary Prevention of Coronary Heart Disease Among Men: Benefits Among Users and Nonusers of Lipid-Lowering and Antihypertensive Medications / S.E. Chiuve, M.L. McCullough, F.M. Sacks, E.B. Rimm // Circulation. 2006. Vol.114. P. 160167.
72. Rethinking Primary Prevention of Atherosclerosis-Related Diseases / C. Napoli, L.O. Lerman, F Nigris et al. // Circulation. 2006. Vol. 114. P. 25172527.
73. Extreme Lipoprotein(a) Levels and Risk of Myocardial Infarction in the General Population: The Copenhagen City Heart Study / P.R. Kamstrup, M. Benn, A. Tybjаrg-Hansen, B.G. Nordestgaard // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 176184.
74. Plasma Oxidized Low-Density Lipoprotein, a Strong Predictor for Acute Coronary Heart Disease Events in Apparently Healthy, Middle-Aged Men From the General Population / C. Meisinger, J. Baumert, N. Khuseyinova et al. // Circulation. 2005. Vol. 112. P. 651657.
75. NonHigh-Density Lipoprotein Cholesterol and Apolipoprotein B in the Prediction of Coronary Heart Disease in Men / T. Pischon, C.J. Girman, F.M. Sacks et al. // Circulation. 2005. Vol. 112. P. 33753383.
76. Apolipoprotein CIII in Apolipoprotein B Lipoproteins Enhances the Adhesion of Human Monocytic Cells to Endothelial Cells / A. Kawakami, M. Aikawa, P. Libby et al. // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 691700.
77. Different Quantitative Apoptotic Traits in Coronary Atherosclerotic Plaques From Patients With Stable Angina Pectoris and Acute Coronary Syndromes / M.L. Rossi, N. Marziliano, P.A. Merlini et al. // Circulation. 2004. Vol. 110. P. 17671773.
78. Kramer C. M. The Vulnerable Atherosclerotic Plaque: Strategies for Diagnosis and Management // Circulation. 2007. Vol. 115. P. 422423.
79. Impact of Plasma Oxidized Low-Density Lipoprotein Removal on Atherosclerosis / Y. Ishigaki, H. Katagiri, J. Gao et al. // Circulation. 2008. Vol. 118. P. 7583.
80. Seibold Impact of oxidized low density lipoprotein on vascular cells / J. Galle, T. Hansen-Hagge, C. Wanner, S. // Atherosclerosis. 2006. Vol. 185. P. 219226.
81. Ваизова О.Е., Крейнес В.М., Евтушенко А.Я. Роль эндотелиальных факторов в регуляции сосудистого тонуса и локального гемостаза // Сибирский мед. журнал. 2000 Т.18, № 2. С. 2737.
82. Effect of Cholesterol-Lowering Therapy on Coronary Endothelial Vasomotor Function in Patients With Coronary Artery Disease / J.A. Vita, A.C. Yeung, M. Winniford, et al. // Circulation. 2000. Vol. 102. P. 846851.
83. Miller L.W. Coronary Microvasculopathy After Heart Transplantation: A New Marker to Guide Future Trials? // Circulation. 2007. Vol. 116. P. 12241225.
84. Järvisalo M.J., Lehtimäki T., Raitakari O.T. Determinants of Arterial Nitrate-Mediated Dilatation in Children: Role of Oxidized Low-Density Lipoprotein, Endothelial Function, and Carotid Intima-Media Thickness // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 28852889.
85. Prevention of Heart Failure: A Scientific Statement From the American Heart Association Councils on Epidemiology and Prevention, Clinical Cardiology, Cardiovascular Nursing, and High Blood Pressure Research; Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group; and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group / D.D. Schocken, E.J. Benjamin, G.C. Fonarow et al.// Circulation. 2008. Vol. 117. P. 25442565.
86. Арутюнов Г.П. Коронарный атеросклероз. Новые данные для для нового взгляда на вечную проблему // Сердце. 2005. №1. С. 410.
87. Cross-Sectional Relations of Digital Vascular Function to Cardiovascular Risk Factors in the Framingham Heart Study / N.M. Hamburg, M.J. Keyes, M.G. Larson et al. // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 24672474.
88. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизменными и малоизмененными коронарными артериями / В.Б. Сергиенко, Е.В. Саютина, Л.Е. Самойленко и др. // Кардиология. 1999. Т. 39. №1. С .2530.
89. Основы кардиологии: Принципы и практика (2-е издание) /