ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ, АСОЦІЙОВАНОЇ З СИНДРОМОМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЕ СНУ, ТА МОЖЛИВОСТІ ЇЇ МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ КОРЕКЦІЇ : ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ артериальной гипертензии, ассоциированной с синдромом обструктивного апноэ сна, И ВОЗМОЖНОСТИ ЕЕ медикаментозной коррекции

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Садомов Антон Сергійович

УДК: 616.12-008.331.1-06-085

ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ, АСОЦІЙОВАНОЇ З СИНДРОМОМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЕ СНУ, ТА МОЖЛИВОСТІ ЇЇ МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ КОРЕКЦІЇ

14.01.11 кардіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Візір Вадим Анатолійович,
доктор медичних наук,
професор

Запоріжжя 2008

ЗМІСТ
ВСТУП 6
РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ 12
1.1. Синдром обструктивного апное сну як актуальна проблема сучасної кардіології 12
1.2. Зв'язок синдрому обструктивного апное сну і артеріальної гіпертензії 22
1.3. Принципи лікування синдрому обструктивного апное сну й асоційованої з ним артеріальної гіпертензії 32
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ 38
2.1. Загальна клінічна характеристика обстежених хворих 38
2.2. Методи дослідження 44
2.3. Статистичні методи 51
РОЗДІЛ 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ДОБОВОГО ПРОФІЛЮ АРТЕРІАЛЬ-НОГО ТИСКУ ТА ВАРІАБЕЛЬНОСТІ СЕРЦЕВОГО РИТМУ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ 52
3.1. Оцінка показників добового профілю артеріального тиску у хворих на гіпертонічну хворобу, асоційовану з синдромом обструктивного апное сну 52
3.2. Особливості варіабельності серцевого ритму у хворих на гіпертонічну хворобу, асоційовану з синдромом обструктивного апное сну 67
3.3. Особливості центральної, периферичної та внутрішньосерцевої гемодинаміки та ремоделювання серця у хворих на гіпертонічну хворобу, асоційовану з синдромом обструктивного апное сну 79
3.4. Особливості церебральної гемодинаміки і ремоделювання екстракраніальних артерій у хворих на гіпертонічну хворобу, асоційовану з синдромом обструктивного апное сну 89
РОЗДІЛ 4. ВЗАЄМОЗВ’ЯЗОК МІЖ ПОКАЗНИКАМИ ДОБОВОГО МО-НІТОРУВАННЯ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ, ВАРІАБЕЛЬНОСТІ СЕРЦЕВОГО РИТМУ, ЦЕНТРАЛЬНОЇ, ЦЕРЕБРАЛЬНОЇ, ПЕРИФЕРИЧНОЇ ГЕМОДИНАМІКИ, КАРДІОВАСКУЛЯРНОГО РЕМОДЕЛЮВАННЯ ТА СТУПЕНЮ ТЯЖКОСТІ СИНДРОМУ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЕ СНУ 99
РОЗДІЛ 5. ВПЛИВ ТЕРАПІЇ ПЕРИНДОПРИЛОМ ТА АМЛОДИПІНОМ НА ДИНАМІКУ ПОКАЗНИКІВ ДОБОВОГО МОНІТОРУВАННЯ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ, ВАРІАБЕЛЬНОСТІ СЕРЦЕВОГО РИТМУ, ЦЕРЕБРАЛЬНУ ГЕМОДИНАМІКУ ТА МОРФО ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН СЕРЦЯ І СУДИН У ХВОРИХ З АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ 115
5.1. Динаміка показників добового моніторування артеріального тиску, варіабельності серцевого ритму, кардіогемодинаміки, церебрального кровотоку, ремоделювання серця та судин у хворих на гіпертонічну хворобу під впливом фозиноприлу 115
5.2. Динаміка показників добового моніторування артеріального тиску, варіабельності серцевого ритму, кардіогемодинаміки, церебрального кровотоку, ремоделювання серця та судин у хворих на гіпертонічну хворобу під впливом амлодипіну 128
РОЗДІЛ 6. ОБГОВОРЕННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ 141
ВИСНОВКИ 162
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 164
ПЕРЕЛІК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ 165

ВСТУП
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми.
Артеріальна гіпертензія (АГ) є одним з найпоширеніших хронічних захворювань людини. За даними офіційної статистики в Україні у 2007 році зареєстровано понад 11 млн. людей з АГ, що складає 29,9% дорослого населення. Однак існують певні розбіжності між даними офіційної статистики і результатами епідеміологічних досліджень, які показують, що частина хворих з підвищеним артеріальним тиском в Україні залишається невиявленою. Так, дослідження, проведені ННЦ «Інститут кардіології ім.акад. М.Д. Стражеска» АМНУ, виявили, що підвищений (>140/90 мм рт. ст.) артеріальний тиск мають майже 36 % дорослого населення. Така ж кількість гіпертензивних хворих реєструється в інших європейських країнах та США.
Стандартизований за віком показник поширеності АГ серед міського населення України складає 29,3 %: серед чоловіків 32,5 %, серед жінок 25,3 %. В сільській популяції частота АГ складає 36,3 %; серед чоловіків 37,9 %, серед жінок 35,1 %. Отже, ситуація щодо контролю АГ незадовільна як у сільській популяції, так і в міській, проте у сільській місцевості вона вкрай несприятлива [1].
АГ є головною причиною розвитку серцевих, церебральних та судинних ускладнень в індустріалізованих країнах в усьому світі, у т.ч. і в Україні. На сьогодні, на жаль, адекватного контролю (АТ) не вдається досягти у більшості пацієнтів. У США частка хворих, у яких досягнуто цільовий рівень АТ, у 1999-2000 роках становила 34%. У країнах Західної Європи цей показник дорівнює від 6% у Великій Британії до 27%- у Франції [2]. За даними епідеміологічних досліджень в Україні рівня АТ, нижчого за 140/90 мм рт.ст., досягають у 16% хворих у містах та лише 6%- у сільській місцевості [3].
У рекомендаціях Американського Національного комітету [4] синдром обструктивного апное сну (СОАС) розглядається як можлива причина розвитку вторинної АГ. Подібну ж точку зору поділяють і вітчизняні фахівці [5]. Встановлено, що систолічний тиск під час апное може короткочасно підвищуватися на 20% від вихідного рівня [6], при цьому змінюється добовий профіль АТ. Все це може сприяти формуванню феномену „non-dipper”, який зустрічається у 35% хворих з АГ. З іншого боку відомо, що серцево-судинна смертність зростає серед хворих з недостатнім зниженням нічного артеріального тиску [7,8]. Згідно узагальнених даних, у хворих на АГ розповсюдженість СОАС складає 22-38% [9, 10, 11, 12, 13]. За даними різних авторів у 40% пацієнтів з резистентною артеріальною гіпертензією наявний СОАС. [14, 15, 16].
Патофізіологічні механізми, завдяки яким при СОАС розвивається АГ, залишаються предметом дискусій. Довгий час основна роль приділялась гіпоксемії [17, 18, 19]. Сьогодні активно розглядається ціла низка інших можливих факторів: численні реакції електро-енцефалічної активації та пов′язані з ними порушення структури сну, надлишкова секреція передсердного натрійуретичного пептиду, яка асоційована зі зміною внутрішньогрудного тиску, хронічне підвищення симпатичного тонусу, що викликає альтерацію барорефлекторної чутливості, підвищення периферичного судинного опору, абнормальна периферична хеморецепторна функція, ендотеліальна дисфункція, стимуляція ренін - ангіотензинової системи [20 , 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27]. За даними Narkiewicz K et al. [28], Wiklund U et al. [29] при синдромі обструктивного апное сну значно порушується вегетативний баланс. Це зумовлює виникнення особливостей вегетативної регуляції ритму серця [30], які потребують подальшого детального вивчення.
Питання взаємозв'язку між показниками, що характеризують тяжкість СОАС та параметрами ДМАТ, варіабельності серцевого ритму і ступенем серцево судинного ремоделювання у хворих з АГ, асоційованої з СОАС є недостатньо вивченими, не менш перспективною є розробка шляхів оптимізації медикаментозної корекції цих патологічних станів.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження є фрагментом науково дослідної роботи кафедри внутрішніх хвороб №2 Запорізького державного медичного університету „Роль порушень нейро-імунно-ендокринних взаємовідносин в розвитку експериментальної і клінічної патології” (№ державної реєстрації 0103 U 000937). Автором здійснено обстеження хворих з артеріальною гіпертензію та проведено їх диференційоване лікування в залежності від наявності у них синдрому обструктивного апное сну.
Мета роботи. Встановити особливості перебігу артеріальної гіпертензії, асоційованої з синдромом обструктивного апное сну, та визначити раціональні підходи до вибору оптимальної стратегії лікування.
Задачі дослідження:
1. Оцінити поширеність синдрому обструктивного апное сну у обстежених хворих з артеріальною гіпертензією.
2. Дослідити особливості добового профілю артеріального тиску у хворих з артеріальною гіпертензією, асоційованою з респіраторними обструктивними порушеннями уві сні.
3. Вивчити особливості варіабельності серцевого ритму у хворих з артеріальною гіпертензією, асоційованою з синдромом нічного апное.
4. Оцінити інтенсивність процесів кардіального та васкулярного ремоделювання у хворих з артеріальною гіпертензією, асоційованою з нічними обструктивними респіраторними порушеннями.
5. Дослідити особливості центральної, периферичної та мозкової гемодинаміки у хворих з артеріальною гіпертензією у поєднанні з синдромом обструктивного апное сну.
6. Встановити взаємозв'язок між показниками, що характеризують тяжкість синдрому обструктивного апное сну, та тяжкістю артеріальної гіпертензії, добовим профілем артеріального тиску, варіабельністю серцевого ритму, інтенсивністю процесів кардіального та васкулярного ремоделювання, а також показниками центральної, периферичної та мозкової гемодинаміки.
7. Обґрунтувати принципи раціонального вибору антигіпертензивного препарату у хворих з артеріальною гіпертензією, асоційованою з синдромом обструктивного апное сну.
Об'єкт дослідження: артеріальна гіпертензія.
Предмет дослідження: показники добового моніторування артеріального тиску, варіабельність серцевого ритму, центральна, периферична та церебральна гемодинаміка, серцево-судинне ремоделювання у хворих з артеріальною гіпертензією, асоційованою з синдромом обструктивного апное сну.
Методи дослідження: загальноклінічні для визначення стану хворих, ультразвукове дослідження і дуплексне сканування екстракраніальніх артерій з визначенням параметрів мозкового кровотоку, ступеню судинного ремоделювання; двомірна ехокардіографія для визначення морфо-функціонального стану серця; добовий моніторинг варіабельності серцевого ритму та артеріального тиску, нічний респіраторний моніторинг.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше встановлено, що хворі на гіпертонічну хворобу з наявністю синдрому обструктивного апное сну мають більш тяжкий перебіг артеріальної гіпертензії що асоціюється з більш високою частотою нічної гіпертонії та більш значною редукцією варіабельності серцевого ритму, порівняно з хворими на ізольовану есенціальну гіпертензію. Доведено, що респіраторні обструктивні порушення уві сні у хворих з артеріальною гіпертензією сприяють значному ступеню ремоделювання судинної стінки та призводять до вірогідного зниження сумарної об’ємної швидкості мозкового кровотоку, порівняно з практично здоровими особами та хворими на есенціальну гіпертензію. Встановлено, що наявність нічних респіраторних епізодів у хворих з артеріальною гіпертензією призводить до значного зниження ефективності протигіпертензивного лікування препаратами першої лінії та диктує необхідність призначення субмаксимальних доз цих препаратів. Амлодипін у порівняні з фозиноприлом більш суттєво поліпшує церебральну перфузію у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з синдромом обструктивного апное сну.
Практичне значення отриманих результатів. Обгрунтовано, що проведення добового моніторування артеріального тиску та ЕКГ у хворих з артеріальною гіпертензією у поєднанні з респіраторними обструктивними порушеннями дихання уві сні дозволяє встановити особливості перебігу захворювання, особливо в нічний період. Доведено, що перебіг артеріальної гіпертензії в значній мірі залежить від наявності та тяжкості обструктивних респіраторних порушень під час сну. Наявність у хворих на гіпертонічну хворобу несприятливого добового профілю артеріального тиску типу „non-dipper” диктує необхідність проведення нічного респіраторного моніторингу з метою діагностики супутнього синдрома обструктивного апное сну.
Встановлено, що для лікування хворих з артеріальною гіпертензією, асоційовану з синдромом обструктивного апное сну, необхідне призначення диференційованої терапії з застосуванням субмаксимальних та максимальних доз протигіпертензивних препаратів першої лінії амлодипіну бесилату та фозиноприлу натрію.
За результатами роботи видано інформаційний лист № 143-2007 «Застосування амлодипіну бесілату для лікування гіпертонічної хвороби, що асоційована з синдромом обструктивного апное сну» про нововведення в системі охорони здоров’я. Одержані результати впроваджено в практичну роботу терапевтичного та кардіологічного відділень медико-санітарної частини ДП „Радіоприлад”, Запорізької обласної клінічної лікарні, КУ «Міська клінічна лікарня №3» м. Одеси, а також в навчальний процес кафедр терапевтичного профілю Запорізького державного медичного університету, Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського, Харківського державного медичного університету, Харківської медичної академії післядипломної освіти.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно здійснено інформаційний пошук, проведений аналіз наукової літератури. Власноруч проведено клінічне обстеження всіх пацієнтів, дослідження параметрів мозкового кровотоку методом доплерографії, добовий моніторинг артеріального тиску та ЕКГ, нічний респіраторний моніторинг, ехокардіографія, самостійно проводилось призначення антигіпертензивної терапії та контроль її ефективності. Особисто проаналізовано результати дослідження, проведена їх статистична обробка, написані всі розділи дисертаційної роботи, сформульовані висновки та практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації Основні положення дисертації доповідались та обговорювались на всеукраїнській науково практичній конференції молодих вчених і спеціалістів Від фундаментальних досліджень до медичної практики” (Харків, 2005), всеукраїнській науково практичній конференції студентів і молодих учених Сучасні аспекти медицини і фармації 2006” (Запоріжжя, 2006). Апробація дисертації проведена на спільному засіданні кафедри внутрішніх хвороб №2, клінічної фармакології, фармації і фармакотерапії з курсом косметології, сімейної медицини та терапії, анатомії людини Запорізького державного медичного університету 28 лютого 2008 року .

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць, з яких 4 - у наукових фахових журналах, у тому числі 6 - без співавторів.

Список литературы

ВИСНОВКИ

Дисертація присвячена актуальній задачі сучасної кардіології, а саме удосконаленню методів діагностики та лікування артеріальної гіпертензії, асоційованої з синдромом обструктивного апное сну.
1. Поширеність синдрому обструктивного апное сну серед обстежених хворих на гіпертонічну хворобу становить 39,5%, причому серед пацієнтів з наявністю нічних обструктивних респіраторних порушень переважну кількість склали особи чоловічої статі (65%).
2. У хворих на гіпертонічну хворобу, асоційованою з синдромом обструктивного апное сну, зазначено вірогідно більш високі рівні артеріального тиску на протязі доби, особливо в нічні години, що призводить до формування добового профілю артеріального тиску типу «night-peaker» у 18,3% хворих та зростання індексу часу гіпертензії систолічного артеріального тиску, який перевищував відповідні значення у хворих на гіпертонічну хворобу на 20,7%, при цьому динаміка змін була прямо пропорційна тяжкості перебігу обструктивних респіраторних порушень уві сні.
3. Наявність синдрому нічного апное у хворих з артеріальною гіпертензією призводить до істотного порушення вегетативного забезпечення серцевої діяльності, що характеризується відсутністю добової динаміки симпато-вагального коефіціенту та пригніченням парасимпатичної активності, що була вірогідно нижче, ніж у хворих на гіпертонічну хворобу. різниця для показників SDNNдб, rMSSDдб, pNN50дб, HFдб склала 9,1%, 8,2%, 19,1% та 31,7%, відповідно.
4. У хворих на гіпертонічну хворобу збільшення тяжкості перебігу обструктивних респіраторних порушень уві сні супроводжується прогресивним погіршенням значень показників, що характеризують діастолічну функцію міокарду лівого шлуночку, його геометричні характеристики та загальний периферичний судинний опір.
5. Зміни показників мозкової гемодинаміки у хворих з артеріальною гіпертензією з наявністю синдрому нічного апное характеризуються вірогідним зниженням об’ємної швидкості кровотоку по внутрішній сонній артерії на 22,2%, сумарного об’ємного церебрального кровотоку на 27,9% порівняно з хворими на гіпертонічну хворобу, що асоціюєтья зі збільшенням показника товщини інтимо-медіального сегменту загальної сонної артерії на 11,1%.
6. Проведений кореляційний аналіз показав у хворих на гіпертонічну хворобу, асоційовану з синдромом обструктивного апное сну, наявність тісних взаємозв’язків між показниками добового профілю артеріального тиску, варіабельності серцевого ритму, церебральної та кардіогемодинаміки, сила яких зростала в нічні години; за результатами однофакторного дисперсійного аналізу інтегральний показник синдрому обструктивного апное сну найбільше впливав на індекс площі гіпертензії діастолічного артеріального тиску вночі (η=0,42).
7. Фозиноприл і амлодипін вірогідно знижують артеріальний тиск у всіх хворих з артеріальною гіпертензією, сприяючи досягненню „цільового” артеріального тиску у 66,7% й 70,0% хворих на гіпертонічну хворобу ІІ стадії та у 80% й 56,7% пацієнтів з синдромом нічного апное.
8. Антигіпертензивні препарати неоднозначно впливають на церебральну гемодинаміку: амлодипін збільшує мозкову перфузію у хворих синдромом обструктивного апное сну та не впливає на об’ємну швидкість мозкового кровотоку у хворих на гіпертонічну хворобу ІІ стадії; фозиноприл не погіршує сумарну перфузію головного мозку у всіх хворих з артеріальною гіпертензією.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Всім хворим з резистентною артеріальною гіпертензією необхідне проведення скринінгового обстеження на наявність синдрому обструктивного апное сну.
2. Добове моніторування артеріального тиску необхідно включати в алгоритм обстеження хворих з респіраторними обструктивними порушеннями дихання уві сні, оскільки ці пацієнти характеризуються високою частотою „нічної гіпертонії”.
3. Наявність синдрому нічного апное у хворих з артеріальною гіпертензією вимагає призначення субмаксимальних та максимальних доз протигіпертензивних препаратів першої лінії. Перевагу слід надавати антагоністам кальцію III покоління.
4. Для поліпшення мозкової перфузії у хворих з артеріальною гіпертензією, асоційованою з синдромом обструктивного апное сну, показане застосування амлодипіну як препарату вибору. Фозиноприл слід призначати хворим на гіпертонічну хворобу з адекватним кровопостачанням головного мозку.

ПЕРЕЛІК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ
1. Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії / ННЦ «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» АМН України. К., 2008. 4-те вид. 79 с.
2. Сіренко Ю. М. Комбінована антигіпертензивна терапія інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту і діуретиком: мода чи необхідність / Ю. М. Сіренко // Серце і судини. - 2004. - № 2(6). С. 4.
3. Смірнова І. П. Артеріальна гіпертензія: епідеміологія і статистика / Смірнова І. П., Горбась І. М., Кваша О. О. // Укр. кардіол. журн. - 1998. -№ 6. С. 3-8.
4. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. US Department of Health and Human Service // NIH Publication. - 2003. - Р. 34.
5. Дзяк Г. В. Гипертензивные кризы / Дзяк Г. В., Дзяк Л. А., Ханюков А. А. Днепропетровск: Изд-во ДГМА, 2005. - 36 с.
6. Identification of sleep disruption and sleep disordered breathing from systolic blood pressure profile / Davies R. J. O., Crosby J., Vardi-Visy K. [et al.] Thorax. 1993. - Vol. 48. P. 12421247.
7. Verdecchia P. Dippers versus non-dippers / Verdecchia P., Schillaci G., Porcellati C. // J. Hypertens. 1991. Vol. 9, suppl 8. P. S42 S44.
8. Sleep structure in essential hypertensive patients: differences between dippers and non-dippers / Pedulla M., Silvestri R., Lasco A. [et al.] // Blood Pressure. 1995. Vol. 4. P. 232237.
9. Sleep apnea and hypertensive population / Kales A., Bixler E. O., Cadieux R. J. [et al.] // Lancet. 1984. - Vol. 6. P. 10051008.
10. Бабак С. Л. Расстройства дыхания во время сна / Бабак С. Л., Голубев Л. А., Григорьянц Р. А. ; под ред. А. Г. Чучалина. М., 1999. 136 с.
11. Зильбер А. П. Синдромы сонного апноэ / А. П. Зильбер. Петрозаводск: Изд-во ПГУ, 1994. 184 с.
12. Романов А. И. Медицина сна / А. И. Романов ; под ред. С. П. Миронова. М., 1998. 368 с.
13. Зелвеян П. А. Синдром апноэ во сне и артериальная гипертония / Зелвеян П. А., Ощепкова Е. В., Арабидзе Г. Г. // Терапевт. арх. 1997. № 9. С. 7680.
14. Robinson G. V. Obstructive sleep apnoea/hypopnoea syndrome and hypertension / G. V. Robinson, J. R. Stradling, R. J. O. Davies. // Thorax 2004 Vol. 59. Р.10891094.
15. Rauscher H. Systemic hypertension in snorers with and without sleep apnea / Rauscher H., Popp W., Zwick H. // Chest. 1992. - Vol. 102. Р.367371.
16. Ambulatory blood pressure following therapeutic and sub-therapeutic nasal continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnoea: a randomised prospective parallel trial / Pepperell J. C. T., Ramdassingh-Dow S., Crosthwaite N. [et al.] // Lancet. 2002. Vol. 359. P.204210.
17. Strollo P. J. Jr. Obstructive sleep apnea / Strollo P. J. Jr., Rogers R. M. // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. P. 99104.
18. White D. P. The pathogenesis of obstructive and central sleep apnea. Advances in the past 100 years / White D. P. // Am. J. Respir. Cell. Molec. Biol. 2006. - Vol. 34. P.1-6.
19. Ryan S. Selective activation of inflammatory pathways by intermittent hypoxia in obstructive sleep apnea syndrome / Ryan S., Taylor C. T., McNicholas W. T. // Circulation. 2005. - Vol. 112. P. 26602667.
20. Autonomic cardiac regulation in obstructive sleep apnea syndrome: evidence from spontaneous baroreflex analysis during sleep / Parati G., Di Rienzo M., Bonsignore M. R. [et al.] // J. of Hypertension. 1997. Vol.15, pt. 2. P.1621-1626.
21. Parati G. Sleep apnea: epidemiology, pathophysiology, and relation to cardiovascular risk / Parati G., Lombardi C., Narkiewicz K. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007. Vol. 293, N 4. P. R1671-R1683.
22. Sympathetic-nerve activity during sleep in normal subjects / Somers V.K., Dyken M. E., Mark A. L., Abboud F. M. // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 328. P. 303307.
23. Effects of obstructive sleep apnea on endothelin-1 and blood pressure / Phillips B. G., Narkiewicz K., Pesek C. A. [et al.] // J. Hypertens. 1999. - Vol. 17. P. 6166.
24. Angiotensin-converting enzyme, sleep-disordered breathing, and hypertension / Lin L., Finn L., Zhang J. [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2004. -Vol. 170. P. 13491353.
25. Increased vasoconstrictor sensitivity in obstructive sleep apnea / Kraiczi H., Hedner J., Peker Y., Carlson J. // J. Appl. Physiol. 2000. Vol. 89. P. 493498.
26. Impairment of endothelium-dependent vasodilation of resistance vessels in patients with obstructive sleep apnea / Kato M., Roberts-Thomson P., Phillips B.G. [et al.] // Circulation. 2000. - Vol. 102. P. 26072610.
27. Elevated C-reactive protein in patients with obstructive sleep apnea / Shamsuzzaman A. S., Winnicki M., Lanfranchi P. [et al.] // Circulation. 2002. - Vol. 105. P. 24622464.
28. Altered cardiovascular variability in obstructive sleep apnea / Narkiewicz K., Montano N., Cogliati C. [et al.] // Circulation. 1998. - Vol. 98. P. 10711077.
29. Autonomic cardiovascular regulation in patients with obstructive sleep apnoea: a study based on spectral analysis of heart rate variability / Wiklund U., Olofsson B. O., Franklin K. [et al.] // Clin. Physiol. - 2000. - Vol. 20. P. 234241.
30. Елигулашвили Т. С. Особенности вегетативной регуляции ритма сердца у больных с синдромом обструктивных апноэ во сне / Елигулашвили Т. С., Хаспекова Н. Б. // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 1995. - № 9. - С. 28-31.
31. Стан здоров’я народу України у зв’язку із хворобами системи кровообігу та можливі шляхи його покращання : аналітично статистичний посібник для лікарів кардіологів, ревматологів, терапевтів загальної практики / за ред. В. М. Коваленка. К., 2004. 124 с.
32. European Society of Hypertension / European Society of Cardiology Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. - 2003. Vol. 21. P. 10101053.
33. Guidelines for the management of arterial hypertension: European Heart Journal Advance Access originally published online on June 11, 2007 // Europ. Heart J. 2007. Vol. 28, N12. P.1462-1553.
34. Strohl K. Recognition of obstructive sleep apnea / Strohl K., Redline S. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1996. - Vol. 154. P.274289.
35. / Lugaresi E., Plazzi G. // Respiration. 1997. Vol. 64. P.1114. Lugaresi E. Heavy snorer disease: from snoring to the sleep apnea syndrome.
36. Upper airway resistance syndrome, nocturnal blood pressure monitoring, and borderline hypertension / Guilleminault C., Stoohs R., Shiomi T. [et al.] // Chest. - 1996. Vol. 109. P.901908.
37. White D.P. Central sleep apnea / White D.P. // Principles and practice of sleep medicine / eds.: Kryger M. H., Roth T., Dement W. C. - 3rd ed. - Philadelphia : W. B. Saunders, 2000. - P. 827839.
38. Jennum P. Snoring, sleep apnoea and cardiovascular risk factors: the MONICA II Study / Jennum P., Sjol A. // Int. J. Epidemiol. 1993. Vol. 22. P.439444.
39. Бузунов Р. В. Синдром обструктивного апноэ сна и сердечные аритмии / Бузунов Р. В., Ерошина В. А. //Актуальные проблемы сомнологии : всерос. конф., Москва, 19-20 ноября 1998 г. М., 1998. С. 68.
40. Ерошина В. А., Бузунов Р. В. Влияние тяжелых форм синдрома обструктивного апноэ сна на развитие нарушений ритма и проводимости // Науч.-практ. конф., посвящ. 30-летию учеб.-науч. центра Мед. центра управления делами Президента РФ. М., 1998. - С. 62.
41. Белов А. М. Обструктивные нарушения дыхания сна : методологические основы диагностики, синдром "перекреста", кардиоваскулярные проявления : автореф. дис. на соискание науч. степени д-ра мед.наук / Белов А. М. - М., 1998. - 30 с.
42. Пальман А. Д. Давление в легочной артерии у больных с синдромом апноэ во сне и его динамика в процессе лечения : автореф. дис. на соискание науч. степени канд. мед. наук / Пальман А. Д. - М., 1997. - 21 с.
43. Hedner J. A. Speculations on the interaction between vascular disease and obstructive sleep apnea / Hedner J. A., Wilcox I., Sullivan C. E. // Sleep and breathing/ eds.: Saunders N. A., Sullivan C. E. - 2nd ed. - New York : Marcel Dekker, 1994. - Р. 823846.
44. Bradley T. D. Right and left ventricular functional impairment and sleep apnea / Bradley T. D. // Clin. Chest. Med. 1992. Vol. 13. P.459479.
45. Snoring every night as a risk factor for myocardial infarction: a casecontrol study / D'Alessandro R., Magelli C., Gamberini G. [et al.] // Br. Med. J. - 1990;. Vol. 300. P. 15571558.
46. Ерошина В. А. Синдром обструктивного апноэ сна и дыхание Чейн-Стокса: вопросы дифференциальной диагностики и лечения / Ерошина В. А., Гасилин В. С., Бузунов Р. В. // Кардиология. - 1999. - № 12. - С. 83-84.
47. Ерошина В. А. Дифференциальная диагностика обструктивного и центрального апноэ сна при полисомнографическом исследовании / В. А. Ерошина, Р. В. Бузунов // Терапевт. арх. - 1999. - № 4. - С. 18-21.
48. Храп и синдром обструктивного апноэ во сне / Лопатин А. С., Бузунов Р. В., Смушко А.М. [и др.] // Рос. ринол. 1998. - № 4. С. 17-32.
49. Houvelingen van K.G. Sleep apnea syndrome / Houvelingen van K. G., van Uffeln R., van Villet A. C. M. // Eur. Heart. J. 1999. Vol. 20. P. 858-866.
50. The indications for polysomnography and related procedures: a review/ASDA// Sleep. 1997. Vol. 20, N 6. P. 423-467.
51. Sleep-related breathing disorders in adults: recommendations for syndrome definition and measurement techniques in clinical research / American Academy of Sleep Medicine Task Force // Sleep. 1999. Vol. 22. P. 667-689.
52. Gastaut H. Etudes polygraphiques des manifestations episodique (hypnique et respiratoire) du syndrome de Pickwick / Gastaut H., Tassarini C., Duron B. // Rev. Neurol. 1965. Vol. 112. P. 56-79.
53. Jung R. Neuropsychological studies of abnormal night sleep and the Pickwickian syndrome / Jung R., Kuhlo W. // Prog. Brain. Res. 1965. Vol. 18. P. 140-159.
54. Some epidemiological data on snoring and cardiocirculatory disturbances / Lugaresi E., Cirignotta F., Coccagna G., Piana C. // Sleep. 1980. Vol. 3, N 3-4. P. 221-224.
55. McGregor M. I. Serious complications and sudden death in the Pickwickian syndrome / McGregor M. I., Block A. J., Ball W. S. // Johns Hopkins Med. J. 1970. Vol. 126-7. P. 279-295.
56. Guilleminault C. Insomnia with sleep apnea: a new syndrome / Guilleminault C., Eldridge F., Dement W. C. // Science. 1973. Vol. 181. P. 856-858.
57. Phillipson E. A. Wake up, America / Phillipson E. A. // A Report of the National Commission on Sleep Disorders Research. 1993. Vol. 18. - Р. 145183.
58. Sleepiness, driving, and motor vehicle crashes / Lyznicki J. M., Doege T. C., Davis R. M. [et al.] // JAMA. 1998. Vol. 279. P.19081913.
59. Naughton M. Sleep apnoea’s contribution to the road toll / Naughton M., Pierce R. // Aust. NZ J. Med. 1991. Vol. 21. P. 833883.
60. Knipling R. R. Revised estimates of the US drowsy driver crash problem size based on general estimates system case reviews / Knipling R. R., Wang S. S. // 39th Annual Proceedings Association for the Advancement of Automotive Medicine, 1995. Chicago, 1995. Р. 819883.
61. Lavie P. Prevalence of sleep apnea among patients with essential hypertension/ Lavie P., Ben-Yosef R., Rubin A. E. // Am. Heart. J. 1984. Vol. 108. P. 373-376.
62. Snoring as a risk factor for ischaemic heart disease and stroke in men / Koskenvuo M., Kaprio J., Talakivi T. [et al.] // Br. Med. J. 1987. Vol. 294. P. 16-19.
63. The occurrence of sleep disordered breathing among middle-aged adults / Young T., Palta M., Dempsey J. [et al.] // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 328:. P. 1230-1235.
64. Sleep apnea and mortality in an aged cohort / D. L. Bliwise, N. G. Bliwise, M. Partinen [et al.] // Am. J. of Public Health. 1998. - Vol. 78, issue 5. P. 544-547.
65. Obstructive sleep apnea in heart transplant patients : a report of five cases / M. E. Klink, G. K. Sethi, J. G. Copeland, S. F. Quan // Chest. 1993. - Vol 104. P. 1090-1092.
66. Mortality and apnea index in obstructive sleep apnea / He J., Kryger M. H, Zorick F. J. [et al.] // Chest. 1988. Vol. 94. P. 9-14.
67. Partinen M. Long-term outcome for obstructive sleep apnea syndrome patients / M. Partinen, A. Jamieson, C. Guilleminault. // Mortality. Chest. 1988. - Vol. 94. P. 1200-1204.
68. The medical cost of undiagnosed sleep apnea / Smith R., Ronald J., Delaive K. [et al.] // Sleep. 1999. Vol. 22, suppl. 6. P. 749.
69. Guilleminault C. The sleep apnea syndromes / Guilleminault C., Tilkian A., Dement W. C. // Am. Rev. Med. - 1976. - Vol. 27. - P. 465 484.
70. Hoffstein V. Blood pressure, snoring, obesity, and nocturnal hypoxaemia / Hoffstein V. // Lancet. - 1994. Vol. 344. P. 643-645.
71. Вейн А. М. Синдром апноэ во сне / Вейн А. М., Елигулашвили Т. С., Полуэктов М. Г. - М. : Эйдос-Медиа, 2002. - 309 с.
72. Deegan P. C. Pathophysiology of obstructive sleep apnoea / Deegan P. C., McNicolas W. T. // Eur. Respir. J. 1995. Vol. 8. P. 1161-1178.
73. Mechanics of the pharynx in patients with obstructive sleep apnea / Remmers J. E., Launois S., Feroah T. [et al.] // Prog. Clin. Biol. Res. 1990. Vol. 345. P. 261-268.
74. Anatomy of pharynx in patients with obstructive sleep apnea and in normal subjects / Isono S., Remmers J. E., Tanaka A. [et al.] // J. Appl. Physiol. 1997. Vol. 82. P. 1319-1326.
75. Repeatability of sites of sleep-induced upper airway obstruction: a 2-night study based on recordings of airway pressure and flow / Rollheim J., Tvinnereim M., Sitek J. [et al.] // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2001. Vol. 258. P.259-264.
76. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea / Somers V. K., Dyken M. E., Clary M. P., Abboud F. M. // J. Clin. Invest. 1995. Vol. 96. P. 18971904.
77. The cardiovascular effects of obstructive sleep apnoeas: analysis of pathogenic mechanisms / Bonsignore M. R., Marrone O., Insalaco G., Bonsignore G. // Eur. Respir. J. 1994. Vol. 7. P. 786805.
78. Relationship of ventricular ectopy to oxyhemoglobin desaturation in patients with obstructive sleep apnea / Shepard G. W., Garrison M. W., Gritner D. A., Dolen G. F. // Chest. 1985. Vol. 88. P. 335-340.
79. Circadian blood pressure changes and left ventricular hypertrophy in essential hypertension / Verdecchia P., Schillaci G., Guerrieri M. [et al.] // Circulation. 1990. Vol. 81. P. 528-536.
80. Blood pressure perturbations caused by subclinical sleep-disordered breathing / Morgan B. J., Dempsey J. A., Pegelow D. F. [et al.] // Sleep. 1998. Vol. 21. P.737746.
81. Role of hypoxia on increased blood pressure in patients with obstructive sleep apnoea / Okabe S., Hida W., Kikuchi Y. [et al.] // Thorax. 1995. Vol. 50. P.2834.
82. Warley A. R. Abnormal diurnal variation in salt and water excretion in patients with obstructive sleep apnoea / Warley A. R., Stradling J. R. // Clin. Sci. London, 1988. Vol.74, N 2. P. 183532.
83. Renal function in patients with obstructive sleep apnea. Effects of nasal continuous positive airway pressure / Krieger J., Imbs J. L., Schmidt M., Kurtz D.// Arch. Intern. Med. 1988. Vol. 148. P. 13371340.
84. Plasma levels of atrial natriiretic factor in patients with sleep apnea syndrome / Ehlenz K., Schmidt P., Podzsus T. [et al.] // Acta Endocrinol. 1988. Vol. 287, suppl. P. 234534.
85. Atrial natriuretic peptide release during sleep in patients with obstructive sleep apnoea before and during treatment with nasal continuous positive airway pressure/ Krieger J., Laks L., Wilcox I. [et al.] // Clin. Sci. London, 1989. - Vol.77. P. 407411.
86. Obstructive sleep apnea as a cause of systemic hypertension. Evidence from a canine model / Brooks D., Horner L. F., Kozar C. L. [et al.] // J. Clin. Invest. - 1997. Vol. 99. P. 106-109.
87. Reversal of obstructive sleep apnoea by continuous positive airway pressure therapy / Sullivan C. E., Issa F. G., Berton-Johnes M., Eves L. // Lancet. 1981. Vol. I. P. 862-865.
88. Berry R. B. The use of auto-titrating continuous positive airway pressure for treatment of adult obstructive sleep apnea / Berry R. B., Parish J. M., Hartse K. M.// Sleep. 2002. Vol. 25. P. 1148-1173.
89. A Ross Continuous versus bilevel positive airway pressure for obstructive sleep apnea / Reeves-Hoche M. K., Hudgel D. W., Meck R. [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1995. Vol. 151, N 2. P. 443-449.
90. Carley D. W. Sleep apnea in normal and REM sleep-deprived normotensive Wistar-Kyoto and spontaneously hypertensive (SHR) rats / Carley D. W., Trbovic S., Radulovacki M. // Physiol. Behav. 1996. Vol. 59. P. 827831.
91. Hofer M. A. Role of carotid sinus and aortic nerves on respiratory control of infant rats / Hofer M. A. // Am. J. Physiol. 1986. Vol. 251. P. 811817.
92. Walker J. K. Ventilatory effects of angiotensin and vasopressin in conscious rats / Walker J. K., Jennings D. B. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1996. Vol. 74. P. 125864.20. Trbovic S. M., Carley D. W., Radulovacki M. Protoveratrines A and B increase sleep apnea index in Sprague-Dawley rats / // J. Appl. Physiol. 1997. Vol. 83. P. 16021606.
93. Compensatory excretion of prostacyclin and thromboxane metabolites in obstructive sleep apnea syndrome. / Kimura H., Niijima M., Abe Y. [et al.] // Intern. Med. 1998. Vol. 37, N 2. P. 127133.
94. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. / Peppard P.E., Young T., Palta M. [et al.] // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. P. 1378-1384.
95. Cardiorespiratory consequences of sleep apnea syndrome in patients with massive obesity. / Laaban J.P., Cassuto D., Orvoen-Frija E. [et al.] // Eur. Respir. J. 1998. Vol. 11. P. 20-27.
96. Undiagnosed sleep apnea in patients with essential hypertension./Fletcher E.C., Debehnke R. D., Lovoi M. S., [et al.] // Ann. Intern. Med. 1985. Vol. 103. P. 190195.
97. Sleep apnea and hypertension: a population-based study. / Hla K.M., Young T.B., Bidwell T. [et al.] // Ann. Intern. Med. 1994. Vol. 120. P. 382388.
98. Garcia-Rio F. Sleep apnea and hypertension. / Garcia-Rio F., Racionero M.A. // Chest. 2000. Vol. 117 (5). P. 14171425.
99. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. / Nieto F.J., Young T.B., Lind B.K. [et al.] // JAMA. 2000. Vol. 283. P. 1829-1836.
100. Is high and fluctuating muscle nerve sympathetic activity in the sleep apnoea syndrome of pathogenetic importance for the development of hypertension? / Hedner J., Ejnell H., Sellgren J. [et al.] // J. Hypertens. Vol. 6 (4). P. 529531.
101. Increased norepinephrine variability in patients with sleep apnea syndrome. / Baylor P., Mouton A., Shamoon H.H. [et al.] // Am. J. Med. 1995. Vol. 99(6). - P. 611615.
102. Depressed baroreflex sensitivity in patients with obstructive sleep apnea. / Carlson J.T., Hedner J.A., Sellgren J. [et al.] //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 154 (5). - P. 14901496.
103. Carley D.W. Sleep apnea in normal and REM sleep-deprived normotensive Wistar-Kyoto and spontaneously hypertensive (SHR) rats. / Carley D.W., TrbovicS., Radulovacki M. // Physiol. Behav. 1996. Vol. 59. P. 827831.
104. Hofer M.A. Role of carotid sinus and aortic nerves on respiratory control of infant rats. / Hofer M.A. // Am. J. Physiol. 1986. Vol. 251. - P. 811817.
105. Walker J.K. Ventilatory effects of angiotensin and vasopressin in conscious rats. / Walker J.K., Jennings D.B. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1996. Vol. 74. P. 12581264.
106. Trbovic S.M. Protoveratrines A and B increase sleep apnea index in Sprague-Dawley rats. / Trbovic S.M., Carley D.W., Radulovacki M. // J. Appl. Physiol. 1997. Vol. 83. P. 16021606.
107. Cranial and phrenic nerve responses to changes in systemic blood pressure. / Salamone J.A., Strohl K.P., Weiner D.M. [et al.] // J. Appl. Physiol. 1983. Vol. 55. P. 6168.
108. Hypoglossal and phrenic nerve responses to carotid baroreceptor stimulation. / Wasicko M.J., Giering R.W., Knuth S.L. [et al.] // J. Appl. Physiol. 1993. Vol. 75. P. 13951403
109. Van den Aardweg J.G. Repetitive apneas induce periodic hypertension in normal subjects through hypoxia. / Van den Aardweg J.G., Karemaker J.M. // J Appl. Physiol. 1992. - 72 (3). P. 821827.
110. Repetitive, episodic hypoxia causes diurnal elevation of systemic blood pressure in rats. / Fletcher E.C., Lesske J., Qian W. [et al.] // Hypertension. 1992. - Vol 19. P. 555561.
111. Fletcher E.C. Renin activity and blood pressure in response to chronic episodic hypoxia. / Fletcher E.C., Bao G., Li R. // Hypertension. 1999. Vol. 34 (2). P. 309314.
112. Augmented resting sympathetic activity in awake patients with obstructive sleep apnea. / Carlson J.T., Hedner J., Elam M. [et al.] // Chest. 1993. Vol. 103 (6). P. 17631768.
113. The effect of sleep apnea on plasma and urinary catecholamines. / DimsdaleJ.E., Coy T., Ziegler M.G. [et al.] // Sleep. 1995. Vol. 18 (5). P. 377381.
114. Is high and fluctuating muscle nerve sympathetic activity in the sleep apnoea syndrome of pathogenetic importance for the development of hypertension? / Hedner J., Ejnell H., Sellgren J. [et al.] // J. Hypertens. Suppl. 1988. Vol. 6, N 4. P. 529531.
115. Beau S.L. Heterogeneous transmural distribution of beta-adrenergic receptor subtypes in failing human hearts. / Beau S.L., Tolley T.K., Saffitz J.E. // Circulation. 1993. Vol. 88. - P. 25012509.
116. Grote L. Reduced alpha- and beta(2)-adrenergic vascular response in patients with obstructive sleep apnea. / Grote L., Kraiczi H., Hedner J. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol. 162. P. 14801487.
117. Reduction in sympathetic activity after long-term CPAP treatment in sleep apnoea: cardiovascular implications. / Hedner J., Darpo B., Ejnell H. [et al]. Eur. Respir. J. 1995. - Vol. 8 (2). P. 222229.
118. Warley A.R. Abnormal diurnal variation in salt and water excretion in patients with obstructive sleep apnoea. / Warley A.R., Stradling J.R. // Clin. Sci. (Lond). 1988. Vol. 74 (2). - Vol. 183185.
119. Renal function in patients with obstructive sleep apnea. Effects of nasal continuous positive airway pressure. / Krieger J., Imbs J.L., Schmidt M. [et al.] // Arch. Intern. Med. 1988. Vol. 148 (6). P. 13371340.
120. Plasma levels of atrial natriiretic factor in patients with sleep apnea syndrome. / Ehlenz K, Schmidt P, Podzsus T [et al.] // Acta Endocrinol 1988; 287 Suppl: 234235.
121. Atrial natriuretic peptide release during sleep in patients with obstructive sleep apnoea before and during treatment with nasal continuous positive airway pressure. / Krieger J., Laks L., Wilcox I. [et al.] // Clin. Sci. (Lond). 1989. Vol. 77 (4). P.