Зміна імунного статусу, функціональної активності ендотелію і тромбоцитів у хворих на артеріальну гіпертензію та їх корекція

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Сірик Вікторія Олегівна

УДК: 616.12-008.331.1-.092 -.07 :(611-018.74:577.17):612.111.7:57.083.3

Зміна імунного статусу, функціональної активності ендотелію і тромбоцитів у хворих на артеріальну гіпертензію та їх корекція

14.01.11 - кардіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Гиріна Ольга Миколаївна
доктор медичних наук, професор

Харків-2009

ЗМІСТ

Перелік умовних скорочень.. 4
ВСТУП.. 5
РОЗДІЛ 1 Огляд літератури.. 11
1.1. Артеріальна гіпертензія як провідний чинник ураження судинної стінки і функції ендотелію.. 11
1.2. Роль змін імунного статусу, функціональної активності ендотелію і тромбоцитів у формуванні та прогресуванні артеріальної гіпертензії 26
1.3. Можливості сучасної медикаментозної корекції ендотеліальної дисфункції 34
Розділ 2 Загальна характеристика клінічних спостережень і методи дослідження.. 44
2.1. Клінічна характеристика досліджених хворих. 44
2.2. Методи дослідження. 48
2.2.1. Лабораторні методи дослідження. 48
2.2.2. Інструментальні методи дослідження. 54
2.2.3. Математична обробка результатів. 55
Розділ 3 Особливості змін імунного статусу, функціональної активності ендотелію і тромбоцитів у хворих на артеріальну гіпертензію ІІ ступеня та на артеріальну гіпертензію ІІІ ступеня до та після дозованого фізичного навантаження.. 56
3.1. Зміни вмісту міжклітинних медіаторів (ендотеліну-1, ІЛ 8, селектинів Е і Р) у хворих із різним ступенем артеріальної гіпертензії до та після фізичного навантаження. 56
3.2. Зміни системи гемостазу та функціональної активності тромбоцитів у хворих із різним ступенем артеріальної гіпертензії до та після фізичного навантаження. 75
3.3. Зміни вмісту показників імунної системи у хворих із різним ступенем артеріальної гіпертензії під впливом дозованого фізичного навантаження. 83
3.4. Кореляційний взаємозв’язок між вмістом міжклітинних медіаторів, показників імунної системи і функціональною активністю тромбоцитів у хворих на артеріальну гіпертензію до та після фізичного навантаження. 95
Розділ 4 Можливість корекції ендотеліальної дисфункції у хворих із різним ступенем артеріальної гіпертензії за допомогою адвокарда (група комбіновані кардіологічні засоби. Код АТС С01ЕХ) 106
4.1. Зміни вмісту міжклітинних медіаторів (ендотеліну-1, ІЛ-8, селектинів Е і Р) у хворих із різним ступенем артеріальної гіпертензії при лікуванні за допомогою адвокарда. 107
4.2. Зміни показників функціональної активності тромбоцитів та системи плазмового гемостазу у хворих із різним ступенем артеріальної гіпертензії при лікуванні за допомогою адвокарда. 118
4.3. Зміни показників імунного статусу у хворих із різним ступенем артеріальної гіпертензії при лікуванні за допомогою адвокарда. 129
4.4. Кореляційний взаємозв’язок між вмістом міжклітинних медіаторів, показників імунної системи і функціональною активністю тромбоцитів у хворих на артеріальну гіпертензію після лікування. 140
Підсумок. 144
Висновки.. 170
Практичні рекомендації 172
Додаток. 192

Перелік умовних скорочень

АГ артеріальна гіпертензія
АТ артеріальний тиск
АС атеросклероз
АПФ ангіотензинперетворюючий фермент
ВЕМ - велоергометрія
ДФН дозоване фізичне навантаження
ДАТ діастолічний артеріальний тиск
ЕАГ ессенціальна артеріальна гіпертензія
ЕД ендотеліальна дисфункція
ЕКГ електрокардіографія
ЕТ-1 ендотелін-1
Ехо-ЕГ ехокардіографія
ІХС ішемічна хвороба серця
Іg імуноглобуліни ,IgA ,IgG ,IgM класи імуноглобулінів
ІЛ-8 - інтерлейкін-8
ПАТ пульсовий артеріальний тиск
САТ систолічний артеріальний тиск
ЧСС - частота серцевих скорочень
КФК креатинфосфокіназа
NO оксид азота
САТ систолічний артеріальний тиск
СНЗДАТ ступінь нічного зниження діастолічного АТ
СНЗСАТ ступінь нічного зниження систолічного АТ
СС стенокардія стабільна
ССЗ серцево-судинні захворювання

ВСТУП
АКТУАЛЬНІСТЬ ТЕМИ. На сьогоднішній день хвороби системи кровообігу залишаються найбільш поширеною групою в структурі захворюваності і складають 60,7% [Москаленко В.Ф., Коваленко В.М.,2001]. Серцево судинні захворювання є лідерами серед причин захворюваності та смертності у більшості розвинених країн [Нетяженко В.З.,2002]. Проблема ранньої діагностики та адекватної терапевтичної корекції артеріальної гіпертензії (АГ) є однією з провідних проблем сучасної кардіології. Незважаючи на досягнення останніх років у вивченні патогенезу АГ та розробці нових схем лікування, ця патологія залишається однією з найбільш розповсюджених причин захворюваності, інвалідизації та смертності в усьому світі [Малая Л.Т. та співав., 2002; Амосова К.М., 2003; Гогін Є.Є., 2003; Fuster V. et al., 2002; Kaplan N., 2003].
Особливу увагу привертає факт поширення розповсюдженості АГ серед молоді [Коренєв М.М. та співав., 2000, 2004; Бігар П.В., 2002].
Велика соціальна значимість і наявність важких ускладнень АГ потребує пошуку нових шляхів своєчасної діагностики та диференційованого застосування антигіпертензивних препаратів для обмеження поширеності і грізних ускладнень цього захворювання. Водночас багато аспектів механізмів виникнення і розвитку АГ до кінця не з’ясовані, особливо зміни імунного статусу, функціональної активності тромбоцитів і ендотелію, що потребує подальшого наукового пошуку у даному напрямку.
На сучасному етапі значна увага приділяється вивченню функцій ендотелію, тромбоцитів, системи гемостазу та імунного статусу при АГ.
Відомо, що функціональна активність тромбоцитів змінюється як на початкових, так і на стадії прогресування АГ [Гавриш А.С., 2000, 2004; НетяженкоВ.З., 2003; Packham M.A., 2004; Radomski M.W. et al., 2003].
В останні часи ендотелію відводять головну роль в регуляції судинного тонусу та гемостазу [Gibbons G.H. et al., 2000; Vane J., 2000, 2006; Vanhautte P.M., 2001; Yang Z.N., 2004]. Перспективним у науковому аспекті є вивчення міжклітинних взаємовідносин ендотелія з клітинами крові. Ці співвідношення здійснюються за допомогою різних медіаторів [Возіанов А.Ф. та співав., 2003; Драннік Г.М. та співав., 2004; Nathan C. et al., 2004]. Провідними медіаторами є цитокіни та ростові чинники. Серед цитокінів великою групою виділяються інтерлейкіни. За даними деяких авторів [Bagby G. et al., 2004; Bussolino F. Et al., 2006; Pober J. S., 2000] інтерлейкін-8 (ІЛ-8) синтезується клітинами макрофагально - моноцитарного ряду у відповідь на тканинне пошкодження. Стимуляція ендотеліальних клітин інтерлейкіном-8 веде до синтезу сироваткових та тканинних прокоагуляційних і антикоагуляційних факторів, які впливають на функціональну активність тромбоцитів та адгезію клітин до субендотелію у місцях ушкодження [Boota A. Et al., 2002; Brondy V.C. et al., 2003; Cammussi G. Et al., 2003].
Дослідження останніх років підтверджують існування зв’язку між ендотеліальною дисфункцією, системою гемостазу та системою тромбоцитів при АГ [Panza J.A. et al., 2001]. Порушення ендотелій-залежних реакцій сприяє збільшенню вазоконстрікції [Fosterman U.,2003], зменшує локальний кровообіг і веде до активації тромбоцитів [Radomski M.W. et al., 2002, 2005]. При ессенціальній гіпертензії судини демонструють знижену ендотелій-залежну реакцію на ацетилхолін, а ендотелій-незалежні реакції при цьому не змінюються [Panza J.A. et al., 1990; Linder L. et al., 2002].
Виходячи з вищевикладеного, вивчення функцій ендотелію, системи гемостазу та системи тромбоцитів, особливо у хворих на АГ ІІ та АГ ІІІ ступеня, мають велике значення для розуміння патогенетичних аспектів захворювання, тому що вивчення питань порушення регуляції гемостазу, що включає взаємодії судинної стінки з тромбоцитами та плазменними ферментними системами, дозволить поглибити розуміння цих механізмів, а також дає можливість розробити ефективну систему засобів по ранній діагностиці та вторинній профілактиці тромбогенних порушень при АГ, що сприяє зниженню цих ускладнень.
Вищенаведені факти обґрунтовано доводять актуальність вивчення механізмів регуляції гемостазу та функцій міжклітинних медіаторів у хворих на АГ.
Виходячи з вищевикладеного, МЕТА РОБОТИ підвищення ефективності лікування хворих на артеріальну гіпертензію на підставі вивчення особливостей імунного статусу, функції ендотелію та судинно-тромбоцитарного і плазмового гемостазу.

ЗАВДАННЯ РОБОТИ:
Рішення поставленої цілі визначається наступним переліком основних задач:
1. Вивчити особливості продукції міжклітинних медіаторів (ендотеліну-1, ІЛ 8, селектинів Е і Р) у хворих на артеріальну гіпертензію ІІ та ІІІ ступеня.
2. Дослідити зв’язок між вмістом міжклітинних медіаторів, імунним статусом та функціональною активністю тромбоцитів у хворих на артеріальну гіпертензію ІІ та ІІІ ступеня.
3. Встановити вплив дозованого фізичного навантаження на вміст міжклітинних медіаторів, імунний статус та функціональну активність тромбоцитів у хворих на артеріальну гіпертензію.
4. Оцінити взаємозв’язок між типом гемодинамічної реакції на дозоване фізичне навантаження та ступенем активації тромбоцитів, імунним статусом і вмістом міжклітинних медіаторів у хворих із різним ступенем артеріальної гіпертензії.
5. Дослідити і обґрунтувати можливість корекції ендотеліальної дисфункції у хворих із різним ступенем артеріальної гіпертензії за допомогою адвокарда.
НАУКОВА НОВИЗНА. Проведено комплексне дослідження показників судинно-тромбоцитарного та плазмового гемостазу, рівнів сироваткового ІЛ-8, ендотеліну-1 та селектинів Е і Р, імунного статусу у хворих з різним ступенем АГ. Продемонстрована невідома раніше залежність між фізичним навантаженням та станом тромбоцитарної та фібринолітичної ланок гемостазу у хворих на АГ ІІ та ІІІ ступеня. Проведено аналіз взаємодії рівня сироваткових цитокінів зі ступенем адгезії та агрегації тромбоцитів в стадії прогресування АГ. Розроблено новий спосіб прогнозування подальшого розвитку АГ шляхом зіставлення типів реакції гемодинаміки на фізичне навантаження з оцінкою активності тромбоцитів, стану ендотелію та імунного статусу у хворих на АГ ІІ та ІІІ ступеня, що дозволить індивідуалізувати лікування цих хворих. Поглиблено уявлення про стан функціональної активності ендотелію, тромбоцитів, фібринолітичної та антикоагулянтної ланок системи зсідання крові в умовах виникнення АГ. Обґрунтована необхідність комплексного дослідження імунного статусу, активності тромбоцитів, функції ендотелію в залежності від тяжкості АГ, ступеня ушкодження ендотелію, порушення імунного статусу та функції тромбоцитів. Визначена ефективність сучасних режимів корекції АГ шляхом оцінки вихідного рівню власної активності тромбоцитів, ендотелію та імунного статусу. Патогенетично обґрунтовано з метою вторинної профілактики тромбогенних порушень включення до комплексного лікування хворих з АГ адвокарду.
За матеріалами роботи одержано патенти на корисну модель № 22740 від 25.04. 2007 „Спосіб лікування ендотеліальної дисфункції у хворих на первинну артеріальну гіпертензію” та № 26592 від 25.09.2007 „Спосіб визначення ендотеліальної дисфункції у хворих на первинну артеріальну гіпертензію”.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана згідно з планом науково-дослідної роботи кафедри загальної практики - сімейної медицини Національного медичного університету імені О.О.Богомольця МОЗ України та є фрагментом теми "Розробка технології використання β-адреноблокаторів у хворих на хронічну ішемічну хворобу серця в поєднанні з артеріальною гіпертензією" (державний реєстраційний номер № 0103V005288). Здобувач є співвиконавцем цієї теми, а саме вивчив особливості змін імунного статусу, функціональної активності ендотелію і тромбоцитів у хворих на артеріальну гіпертензію та запропонував їх корекцію
Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею автора. Дисертантом самостійно проаналізована наукова література та патентна інформація по темі дослідження, розроблена схема дослідження, проведено підбір тематичних хворих і осіб контрольної групи, здійснено фізикальне обстеження в рамках теми дисертації. Проведено дослідження показників імунного статусу, функціональної активності тромбоцитів та ендотелію. Самостійно оцінено результати показників ЕТ-1, селектинів Е і Р, ІЛ-8, імунного статусу та функціональної активності тромбоцитів. Дана статистична інтерпретація отриманих результатів, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки і запропоновані практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження в клінічну практику і відображення в опублікованих роботах.
ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ
1. Визначено прогностичне значення комплексного дослідження показників судинно-тромбоцитарного та плазмового гемостазу, рівнів сироваткового ІЛ-8, ендотеліну-1 та селектинів Е і Р, імунного статусу у хворих з різним ступенем тяжкості АГ.
2. Виявлені кореляційні зв’язки між типом гемодинамічної реакції на дозоване фізичне навантаження та ступенем активації тромбоцитів, імунним статусом і вмістом міжклітинних медіаторів при різних ступенях артеріальної гіпертензії.
3. Доведено, що при зіставленні типів реакції гемодинаміки на фізичне навантаження з оцінкою активності тромбоцитів, стану ендотелію та імунного статусу можна прогнозувати подальший розвиток АГ, що дозволить індивідуалізувати лікування цих хворих.
4. Проведено клінічну апробацію комбінованого методу лікування хворих, в результаті якого одержані дані, що свідчать про спрямованість дії та ефективність застосування адвокарду у терапії цієї категорії хворих.
Результати дослідження впроваджено в терапевтичних та кардіологічних відділеннях лікарень Києва КМКЛ №6, КМКЛ №4 та КМКЛ №10, Київської області (м. Фастів, КЛ №2, м. Бровари, КЛ №1, м. Обухів, КЛ №2).
Апробація результатів дисертації
Основні наукові положення та результати дисертаційної роботи були представлені та обговорені на конференціях молодих вчених, студентів та практичних лікарів «Сімейна медицина та розвиток поліклінічної допомоги в Україні» (Київ 2006, 2007) Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця; науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сімейна медицина на шляху до високої якості надання первинної медико-санітарної допомоги» (Харків, 29-30 травня 2008); ХІІ-му конгресі світової федерації українських лікарських товариств (Івано-Франківськ, 25-28 вересня 2008).
Дисертація апробована на об`єднаному засіданні кафедр факультетської терапії, пропедевтики внутрішніх хвороб, госпітальної терапії №3 та №4, загальної

Список литературы

Висновки

1. У дисертації представлено теоретичне узагальнення результатів і досягнуто розв’язання наукової задачі: на основі вивчення клініко-лабораторного перебігу та патогенетичних ланок артеріальної гіпертензії ІІ та ІІІ ступенів, підвищено якість діагностики, розроблено прогностичні критерії перебігу захворювання, а завдяки використанню препарату адвокард поліпшено показники лікування таких хворих.
2. У хворих на артеріальну гіпертензію відбувається ураження судинної стінки, яке супроводжується підвищенням рівню ендотеліну-1(при АГ ІІ ст.. в 8,5 рази, при АГ ІІІ ст. в 8,2 рази), розчинних молекул (селектинів Е і Р) (при АГ ІІ ст.. в 1,5 рази, при АГ ІІІ ст. в 1,7 рази), зниженням рівня прозапального цитокину ІЛ-8 (при АГ ІІ ст.. в 1,2 рази, при АГ ІІІ ст. в 2,3 рази), що характеризують клітинну адгезію. Для осіб на АГ ІІ та АГ ІІІ ступеня характерне достовірне підвищення активності ІЛ-8 на тлі збільшення кількості Т-кілерів і Т-хелперів (в 1,5 рази) та зниження Т-супресорів (в 1,2 рази). Зростання продукції ІЛ-8 є результатом імунозапальної відповіді ушкодженого ендотелію при гіпертензії та вказує на підвищення адаптаційних можливостей організму по мірі прогресування захворювання.
3. В період прогресування АГ встановлено достовірне зменшення часу агрегації тромбоцитів з АДФ, адреналіном (в 5,5 рази) і ристоміцином (в 3,5 рази), що свідчить про залучення тромбоцитів до агрегації та опсонізації при ендотеліальному ушкодженні, яке розвивається в результаті гемодинамічно обумовлених змін судинної стінки. Ступінь змін функціонального стану тромбоцитів залежить від стадії захворювання та характеризується прогресивним зростанням активності тромбоцитарного гемостазу при прогресуванні АГ.
4. При проведенні фізичного навантаження у гіпертензивних пацієнтів відбуваються негативні зміни показників судинно-тромбоцитарного і плазмового гемостазу та функції ендотелію. Вірогідно збільшується гемодинамічна пресорна реакція та відзначається посилення ендотеліальної дисфункції, яка стає більш вираженою по мірі прогресування патологічних змін в судинах. У відповідь на фізичне навантаження також спостерігається активація адгезивно-агрегаційних властивостей тромбоцитів, пригнічення відповідних реакцій фібринолітичної системи, підвищення активності Т-клітинної і гуморальної ланок імунітету з одночасною активацією фагоцитозу зі збільшенням продукції антитіл і посиленням імуннозапальних процесів.
5. Кількісні характеристики ІЛ-8, ендотеліну-1, селектинів Е і Р, показників імунного статусу у хворих на АГ ІІ та АГ ІІІ ст. корелюють з показниками функціональної активності тромбоцитів (ступенем адгезії і агрегації тромбоцитів) При проведенні кореляційного аналізу між агрегацією тромбоцитів і CD4 виявлено достовірний позитивний кореляційний зв’язок (r=+0,46, p<0,05); між рівнями ІЛ-8 і агрегацією тромбоцитів виявлено достовірний позитивний сили кореляційний зв'язок (r=+0,34, p<0,01), між рівнями ендотеліну-1 і і агрегацією тромбоцитів виявлено достовірний позитивний кореляційний зв'язок (r=+0,64, p<0,05), між рівнями ендотеліну-1 і CD22 виявлено достовірний позитивний кореляційний зв'язок (r=+0,41, p<0,05); між рівнями ІЛ-8 і CD3 виявлено достовірний позитивний кореляційний зв'язок (r=+0,62, p<0,05); між рівнями ІЛ-8 і CD4 виявлено достовірний позитивний кореляційний зв'язок (r=+0,62, p<0,01).Кореляційне поле даних показників свідчить про те, що активність процесів адгезії лінійно зростає зі збільшенням значень ІЛ-8, ендотеліну-1, CD4, CD22 та IgG у хворих в період прогресування артеріальної гіпертензії від АГ ІІ ступеня до АГ ІІІ ступеня.
6. Включення до лікування комбінованого препарату адвокарду на фоні базисної терапії дозволяє стабілізувати ендотеліальну дисфункцію та реакцію міжклітинних медіаторів, знизити тромбоцитарну відповідь на АДФ та адреналін, що свідчить про позитивний вплив препарату на тромбоцитарно-судинну ланку гемостазу. Завдяки комбінації метопрололу та адвокарду досягається більш швидке і стабільне зниження рівня АТ та можливість зниження дози кожного з цих препаратів, чим усувається ризик побічних дій.

Практичні рекомендації

1. З метою виявлення прихованої ендотеліальної дисфункції на ранніх стадіях АГ доцільно застосовувати ВЕМ у стандартному режимі, визначаючи при цьому тромбоцитарну активність, вміст міжклітинних медіаторів та імунний статус як маркерів ушкодження ендотелію.
2. Збільшення рівню інтерлейкіну-8 в сироватці крові хворих на артеріальну гіпертензію рекомендується вважати додатковим фактором ризику прогресування ендотеліальної дисфункції. Підвищена продукція ІЛ-8 потребує визначення інших показників імунного статусу, що дає змогу оцінити розвиток та прогресуванні АГ, а також розробку нових напрямків медикаментозної патогенетичної корекції.
3. В якості критерію прогнозування подальшого розвитку АГ може бути обране зіставлення типів реакції гемодинаміки на фізичне навантаження з оцінкою імунного статусу, активності ендотелію і тромбоцитів, що дозволить індивідуалізувати лікування цих хворих.
4. Для оптимізації антигіпертензивного лікування хворих на АГ рекомендується введення в схеми терапії комбінованого лікарського препарату адвокарду, доза якого при АГ ІІ ст. дорівнює 0,09 г/добу в три прийоми та у хворих з АГ ІІІ ст - 0,18 г/добу в три прийоми на протязі 30 діб

Список використаних джерел

1. Амосова К.М., Чевичелов С.С. Виявлення лівошлуночкової недостатності у до клінічній стадії у хворих на артеріальну гіпертензію, зумовлену хронічним двохстороннім пієлонефритом з навантаженням / К.М.Амосова, С.С. Чевичелов // Галиц. лікар. вісн. 2003. Т. 4, Чис. 2. С. 9-10.
2. Аникин В.В., Курочкин А.А. Вегетативный статус и особенности диастолической функции левого желудочка сердца у детей и подростков с нейроциркуляторной дистонией / В.В.Аникин, А.А. Курочкин // Рос. кардиол. журн. 2001.-№4. С. 24-27.
3. Аронов Д.М. «Система» ангиотензин превращающий фермент ангиотензин II, атеросклероз и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента / Д.М. Аронов // Терапевт. арх. 2001. - №12. С. 57.
4. Бігар П.В. Механізм антигіпертензивного впливу коринфару у хворих на ювенільну артеріальну гіпертензію / П.В. Бігар // Галиц. лікар. вісник. 2002. Т. 5, Чис. 1. С. 97-98.
5. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях / А.Ф. Ванин // Вестн. РАМН. 2001. - №4. С. 3-5.
6. Ванхутте П.М. Эндотелий зависимые вазомоторные реакции и торможение активности ангиотензинпревращающего фермента / П.М. Ванхутте // Кардиология. 2006. - №11. С. 71-79.
7. Вегетативні функції у дітей: нові погляди на термінологію, патогенез та класифікацію / В.Г. Майданник, В.Д. Чеботарьова, В.Г. Бурлай та ін. // ПАГ. 2001. - №1. С. 10-12.
8. Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика / Под. ред. А.М. Вейна. М., 2002. 752 с.
9. Визир В.А., Березин А.Е. Роль ендотелина-1 в прогрессировании сердечной недостаточности / В.А. Визир, А.Е. Березин // Укр. мед. часопис. 2003. - №3 (35). С. 5-16.
10. Влияние адаптации к физической нагрузке на эндотелий опосредованные реакции изолированных сосудов и продукцию NO у крыс / Е.Б. Манухина, А.В. Лапшин, Ф.З. Меерсон и др. // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2002. Т. 82, №7. С. 54-60.
11. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента диротона (лизиноприла) на функциональное состояние эндотелия и динамику артериального давления у больных гипертонической болезнью / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Кетинг и др. // Мед. сегодня. 2004. - №5 (145). С. 6.
12. Влияние L-аргинина на агрегацию тромбоцитов, функцию эндотелия и толерантность к физической нагрузке у пациентов со стабильной стенокардией напряжения / А.В. Созыкин, Е.А. Ноева, Т.В. Балахонова и др. // Терапевт. арх. 2002. - №8. С. 24-27.
13. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. К.: Наук. думка, 2003. 317 с.
14. Волков В.С., Мазур Е.С. Взаимосвязь циркадного ритма артериального давления и вторичных изменений сердца у больных гипертонической болезнью / В.С. Волков, Е.С. Мазур // Кардиология. 2001. - №3. С. 27-30.
15. Ганджа І.М. До питання про патогенез атеросклерозу / І.М. Ганджа // Укр.. кардіол. журн. 2004. - №1. С. 13-16.
16. Гогин Е.Е., Мартынов И.В. Артериальная гипертония или гипертоническая болезнь: аргументы в пользу нозологического диагноза / Е.Е. Гогин, И.В. Мартынов // Терапевт. арх. 2002. Т. 72, №4. С. 5-8.
17. Гогин Е.Е. Артериальная гипертония и почки / Е.Е. Гогин // Терапевт. арх. 2003. Т. 69, №6. С. 65-68.
18. Гогин Е.Е. Гипертония гипертоническая болезнь: 75 лет изучения и современное воззрение в публикациях «Терапевтического архива» / Е.Е. Гогин // Терапевт. арх. 2003. Т. 70, №9. С. 24-29.
19. Горбунов В.М. Значение 24-часового мониторирования в выявлении и лечении артериальной гипертензии / В.М. Горбунов // Кардиология. 2005. - №6. С. 64-70.
20. Горбунов В.М. Значение исследования различных видов вариабельности артериального давления у больных артериальной гипертензией / В.М. Горбунов // Кардиология. 2002. - №1. С. 66-69.
21. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения / Н.А. Грацианский // Кардиология. 2002. - №11. С. 4-16.
22. Гуморальные маркеры дисфункции эндотелия при эссенциальной гипертонии / Р.Д. Курбанов, М.Р. Елисеева, Р.Р. Турсунов и др. // Кардиология. 2003. - №7. С. 61-64.
23. Гусева Н.Г. Простагландин Е1: результаты и перспективы применения в клинической практике / Н.Г. Гусева // Клин. Медицина. 2001. - №2. С. 4-10.
24. Жданов В.С. Гиперплазия интимы коронарных артерий у людей молодого возраста как фактор риска ишемической болезни сердца / В.С. Жданов // Кардиология. 2003. - №6. С. 25-29.
25. Затейщиков А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клинического значения / А.А. Затейщиков, Д.А. Затейщиков // Кардиология. 2002. - №9. С. 68-80.
26. Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Реутов В.П. NO-синтазы в норме и при патологии различного генеза / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньщикова, В.П. Реутов // Вестн. Рос. АМН. 2002. - №4. С. 30-34.
27. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И.В. Зотова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2002. Т. 42, №4. С. 58-67.
28. Исследование физиологических функций церулоплазмина человека. Влияние церулоплазмина на иммуноциты в норме и при патологии / О.Ф. Сенюк, О.В. Скоробогатько, П.Д. Тарасенко и др. // Биохимия. 2004. Т. 59, Вып. 10. С. 1503-1510.
29. Казец А.И., Илькова Е.А., Исакова Л.А. Течение процессов адаптации у больных нейроциркуляторной дистонией во время курортного лечения / А.И. Казец, Е.А. Илькова, Л.А Исакова // Вопр. курортол., физиотерапии и ЛФК. 2003. - №2. С. 9-11.
30. Капелько В.И. Внеклеточный матрикс миокарда и его изменения при заболеваниях сердца / В.И. Капелько // Кардиология. 2002. - №9. С. 78-90.
31. Кобалава Ж.Д. Лечение мягкой и умеренной артериальной гипертонии фелодипином: многоцентровое исследование фелодипина ER в России / Ж.Д. Кобалава // Кардиология. 2002. Т. 39, №7. С. 9-12.
32. Ліпідомодулююча дія вірусів Коксакі В в дестабілізації стенокардії / К.М. Амосова, О.В. Кротенко, В.П. Широбоков, Т.С. Брюзгіна // Укр.. кардіол. журн. 2002. - №6. С. 22-26.
33. Мазур Е.С., Калязина В.В. О клиническом значении вариабельности артериального давления при гипертонической болезни / Е.С. Мазур, В.В. Калязина // Терапевт. арх. 2003. - №1. С. 22-25.
34. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота / И.Ю. Малышев, Е.Б. Манухина // Биохимия. 2003. Т. 63. Вып. 14. С. 922-1006.
35. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Архипенко Ю.В. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите / Е.Б. Манухина, И.Ю. Малышев, Ю.В. Архипенко // Вестн. Рос. АМН. 2002. - №4. С. 16-21.
36. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. Роль оксида азота в сердечно-сосудистой патологии: взгляд патофизиолога / Е.Б. Манухина, И.Ю. Малышев // Рос. кардиол. журн. 2003. - №5. С. 55-63.
37. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации. М.: Медицина, 2003. 228 с.
38. Морфофункціональний стан серця у дітей, які народилися у батьків-ліквідаторів аварії на ЧАЕС / М.М. Коренев, В.О. Сарана, І.В. Терешкова та ін. // Укр. радіол. журн. 2003. Т. 6, Вип.. 3. С. 329-331.
39. Москалев Ю.И. Отдаленные последствия воздействия ионизирующих излучений. М.: Медицина, 2002. 465 с.
40. Небилет (Небиволол): клиническая фармакология и международный опыт применения / Под ред. Н.А. Мазура. М., 2003. 52 с.
41. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с гиперхолестеринемией / Т.В. Балахонова, О.А. Погорелова, Х.Г. Алиджанова и др. // Терапевт. арх. 2002. - №4. С. 15-19.
42. Нетяженко В.З. Нові підходи до лікування гострого інфаркту міокарда / В.З. Нетяженко // Пробл. медицины. 2003. - №1. С. 15-19.
43. Овтина Е.Ю. Изменение показателей центральной и периферической гемодинамики у больных нейроциркуляторной дистонией под воздействием гидролазеротерапии / Е.Ю. Овтина // Семейная медицина. 2003. - №1-2. С. 74-77.
44. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. М.: Изд. дом «Русский врач», 2003. 98 с.
45. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой дилатации у больных гипертонической болезнью и лиц с гиперхолестеринемией по данным ультразвука высокого разрешения / О.В. Иванова, А.Н. Рогоза, Т.В. Балаханова и др. // Кардиология. 2003. - №3. С. 37-41.
46. Особенности растяжимости периферических артерий при эссенциальной гипертонии / А.И. Мартынов, О.Д. Остроумова, В.И. Мамаев и др. // Терапевт. арх. 2002. - №4. С. 85-88.
47. Отрицательные обратные связи в патогенезе первичной артериальной гипертонии: механочувствительность эндотелия / В.М. Хаютин, Е.В. Лукошкова, А.Н. Рогоза, В.П. Никольский // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2003. - №3. С. 37-41.
48. Патогенетические подходы к терапии гипертонической болезни в пожилом возрасте / Л.Т. Малая, Ю.М. Васильев, Б.Е. Волос и др. // Терапевт. арх. 2004. Т. 66, №8. С. 9-12.
49. Пенькова М.Ю. Взаимосвязь показателей суточного мониторирования артериального давления с гипертрофией миокарда левого желудочка при гипертонической болезни / М.Ю. Пенькова // Укр.. кардіол. журн. 2003. - №6. С. 42-44.
50. Пиріг Л.А. Нирки і гіпертензія, гіпертензія і нирки / Л.А. Пиріг // Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень. Харків, 2002. С. 194-196.
51. Поберская В.А., Крадинова Е.А., Кожелупенко Л.В. Физические факторы в коррекции функциональных кардиопатий у детей / В.А. Поберская, Е.А. Крадинова, Л.В. Кожелупенко // Рос. педиатр. журн. 2003. - №3. С. 47-49.
52. Применение антагонистов кальция и изменение состояния NO­-системы у больных с артериальной гипертензией / Е.И. Митченко, Н.М. Гулая, А.П. Викторов и др. // Укр. кардиол. журн. 2003. - №1-2. С. 49-55.
53. Применение простагландина Е в комбинации с антагонистом кальция и с радипином у больных с первичной легочной гипертензией / Т.В. Мартынюк, И.Е. Чазова, В.П. Масенко и др. // Кардиология. 2003. - №8. С. 4-9.
54. Растворимый Р-селектин-маркер активизации тромбоцитов и поражения сосудистой стенки: повышение его уровня в плазме крови при инфаркте миокарда, распространенном атеросклерозе и первичной легочной гипертонии / А.В. Семенов, М.Я. Каган-Пономарев, М.Я. Руда и др. // Терапевт. арх. 2002. - ;4. С. 15-20.
55. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е.Б. Манухина, Н.П. Лямина, П.В. Долотовская и др. // Кардиология. 2002. - №11. С. 73-84.
56. Роль Chlamydia Pneumonia в патогенезі ішемічної хвороби серця / Н.І. Швець, Л.В. Руденко, В.М. Скляренко та ін. // Укр.. мед. часопис. 2003. - №7-8. С. 17-22.
57. Северина И.С., Буссыгина О.Г., Пятакова Н.В. Активизация растворимой гуацилатциклазы новыми донорами NO как основа направленного поиска новых эффективных вазодилататоров и антиагрегантов / И.С. Северина, О.Г. Буссыгина, Н.В. Пятакова // Вестн. Рос. АМН. 2003. - №4. С. 25-30.
58. Сидоренко Г.И., Колядко М.Г., Золотухина С.Ф. Гомоцистеин как новый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний / Г.И. Сидоренко, М.Г. Колядко, С.Ф. Золотухина // Междунар. мед. журн. 2004. - №3. С. 6-10.
59. Сіренко Ю.М., Гранич В.М. Значення добового моніторування артеріального тиску в діагностиці та лікуванні артеріальної гіпертензії / Ю.М. Сіренко, В.М. Гранич // Укр. кардіол. журн. 2003. - №2. С. 71-76.
60. Современные представления об этиологии и патогенезе дилатационной кардиомиопатии: анализ вирусно-иммунологической гипотезы / Е.Н. Амосова, Л.Л. Сидорова, Н.Н. Тарадий и др. // Кардиология. 2005. - №10. С. 108-111.
61. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения / О.В. Иванова, Т.В. Балаханова, Г.Н. Соболева и др. // Кардиология. 2004. - №7. С. 41-46.
62. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Пузырев В.П. О роли полиморфных вариантов гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний / М.Г. Спиридонова, В.А. Степанов, В.П. Пузырев // Клин. медицина. 2003. - №2. С. 10-16.
63. Степень ночного снижения артериального давления: воспроизводимость и эффект трех β-адреноблокаторов / В.М. Горбунов, В.И. Метелица, С.Г. Дуда и др. // Кардиология. 2003. Т. 39, №4. С. 21-25.
64. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии (методические вопросы) / А.Н. Рогоза, В.П. Никольский, Е.В. Ощепкова и др. М., 2003. 44 с.
65. Титов В.Н. патогенез Артеросклероза для XXI века / В.Н. Титов // Биохимия. 2004. - №1. С. 3-11.
66. Ультраструктура тромбоцитов и дисфункция NO-системы у больных с ревматоидным артритом / В.Н. Коваленко, А.С. Гавриш, Н.М. Гулая и др. // Укр. мед. часопис. 2003. - №3 (23). С. 129-132.
67. Усманов Р.И., Нуритдинова Н.Б., Зуева Е.Б. Дисфункция эндотелия и ремоделирование левого желудочка при сердечной недостаточности и их коррекция небивололом / Р.И. Усманов, Н.Б. Нуритдинова, Е.Б. Зуева // Рос. кардиол. журн. 2004. - №2 (34). С. 38-40.
68. Харджаи К. Дж. Новые факторы риска развития ишемической болезни сердца: гипертрофия левого желудочка, повышение в крови уровня гомоцистеина, липопротеина (А), триглицеридов или фибриногена, окислительный стресс / К. Дж. Харджаи // Междунар. журн. мед. практики. 2004. - №4. С. 45-55.
69. Церулоплазмін: функції в організмі, фармакологічні властивості та використання в клінічній практиці / Н.К. Бердинських, К.В. Курищук, Н.М. Лялюшко, Л.С. Лядська. К.: «Просвіта», 2002. 41 с.
70. Швец Н.И., Федорова О.А., Коваль Н.Н. Мониторирование артериального давления в диагностике эссенциальной артериальной гипертензии / Н.И. Швец, О.А. Федорова, Н.Н. Коваль // Укр. мед. часопис. 2003. - №4 (25). С. 39-44.
71. Шимановский Н.Л., Гуревич К.С. Роль оксида азота в механизмах действия лекарственных веществ / Н.Л. Шимановский, К.С. Гуревич // Междунар. мед. журн. 2004. Т. 6, №1. С. 104-107.
72. Шувалова И.Н. Воздействие гидролазерной терапии на адаптационные процессы у больных гипертонической болезнью на курортном этапе реабилитации / И.Н. Шувалова // Вестн. физиотерапии и курортологии. 2004. - №2. С. 18-19.
73. A comparison of arterial wall dynamics in subject with moderate and severe hypertension / F.V. Berkmortel, M. Steen, H. Wollersheim et al. // J. Hypertens. 2003. Vol. 17, (Suppl. 3). S. 292.
74. Abe J.-I., Berk B.C. Reactive oxygen species of signal transduction in cardiovascular disease // Trends Cardiovasc. Med. 2003. Vol. 8, №1. P. 59-64.
75. Aging and endothelial function in normotensive subjects and patients with essential hypertension / S. Taddei, A. Virdis, L. Ghiadoni et al. // Circulation. 2005. Vol. 91, №11. P. 1981-1987.
76. Aging progressively impairs endothelium dependent vasodilatation in forearm resistance vessels of humans / M. Gerhard, M.A. Roddy, S.J. Creager, M.A. Creager // Hypertension. 2003. Vol. 27, №4. P. 849-853.
77. Alexander R.W. Hypertension and the pathogenesis of atherosclerosis Oxidative stress and the mediation of arterial inflammatory response // Hypertension. 2004. Vol. 25, №1. P. 155-161.
78. Andersson T.J. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in human // J.Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 34, №6. P. 631-638.
79. Aristimoto G.G., Sueres D.N. Arterial distensibility in young normotensive subjects and with patients with borderline and essential hypertension // South. Med. J. 2002. Vol. 77, №1. P. 46-50.
80. Aspirin as a therapeutic agent in cardiovascular disease. Special Writing Group / V. Fuster, M.L. Dyken, P.S. Vokonas, C. Hennekens // Circulation. 2003. Vol. 87, №2. P. 659-675.
81. Association between high heart rate and high arterial rigidity in normotensive and hypertensive subjects / R. Sa Chunha, B. Pannier, A. Benetos et al. // J. Hypertens. 2003. Vol. 15, №12. P. 1423-1428.
82. Bell D.M., Johus T.E., Lopez I.M. Endothelial dysfunction: implications for therapy of cardiovascular diseases // Ann. Pharmacother. 2003. Vol. 32, №4. P. 459-470.
83. Brilla C.G., Rupp H. Myocardial collagen matrix remodeling and congestive heart failure // Cardiologia. 2004. Vol. 39, №12. Suppl. 1. P. 389-393.
84. Brynstrup A., Hages M., Pietrzik K. Lowering of Homocysteine Concentrations in Elderly Men and Women // J. Vitam. Nutr. Res. 2002. Vol. 69, №3. P. 187-193.
85. Cannon R.O. Role of nitric oxide in cardiovascular disease: focus on the endothelium // Clin. Chem. 2003. Vol. 44, №12. P. 1809-1819.
86. Canter D.A., Texter M.J., Mc Lain R.W. Ambulatory blood pressure monitoring can play an integrate role in patient selection, dosage adjustment and efficacy assessment in clinical trials of antihypertensive agents // J. Hypertens. 2004. Vol. 12, №8. P. 33-38.
87. Ceremuzynski L., Chamiec T., Herbaczynska-Cedro K. Effects of supplemental oral L-arginine on exercise capacity in patients with stable angina pectoris // Am. J. Cardiol. 2004. Vol. 80, №3. P. 331-333.
88. Charbonneau F., Anderson T.J. Effects of antihypertensive agents on endothelial dysfunction: rationale for the brachial artery normalization of forearm function study // Am. J. Cardiol. 2003. Vol. 82, №10A. P. 34S-36S.
89. Contribution of endothelium-derived nitric oxide to exercise-induced vasodilation / D.M. Gilligan, J.A. Panza, C.M. Kilcoyne et al. // Circulation. 2004. Vol. 90, №12. P. 2853-2858.
90. Cooke J.P. Role of nitric oxide in progression and regression of atherosclerosis // West. J. Med. 2003. Vol. 164, №4. P. 419-424.
91. Cooke J.P. The endotelin: a new target for therapy // Vasc. Med. 2002. Vol. 5, №1. P. 49-53.
92. Cooke J.P. The 1998 Nobel prize in Medicine: clinical implication for 1999 and beyond // Vasc. Med. 2003. Vol. 4, №1. P. 57-61.
93. Correction of endothelial dysfunction in chronic heart failure: additional effects of exercise training and oral L-arginine supplementation / R. Hambrecht, L. Hilbrich, S. Erbs et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 35, №3. P. 706-713.
94. Cosentino F., Sill J.C., Katusic Z.S. Role of superoxide anions in the mediation of endothelium-dependent contractions // Hypertension. 2004. Vol. 23, №2. P. 229-235.
95. Diehm C. Review of clinical data with PGE in critical limb ischaemia // Crit. Ischemia. 2003. Vol. 3, №1. P. 31-37.
96. Do endothelin A receptors mediate positive-inotropic effects of endothelin-1 / M.E. Beyer, T. Hovelborn, S. Nerz, H.M. Hoffmeister // Eur. Heart. J. 2004. Vol. 19 (Suppl. A). P. 177.
97. Effect of hydrosoluble coenzyme Q10 on blood pressure and insulin resistance in hypertensive patients with coronary artery disease / R.B. Singh, M.A. Niaz, S.S. Rastogi et al. // J. Hum. Hypertens. 2003. Vol. 13, №2. P. 203-208.
98. Endothelin-1: a scientist’s curiosity, or a real player in ischemic heart disease? / M. Cesari, E. Pavan, A. Sacchetto, G.P. Rossi // Am. Heart. J. 2004. Vol. 132, №12. P. 1236-1243.
99. Endothelial dysfunction in coronary artery disease / T.F. Lisher, F.C. Tanner, M.R. Tschudi et al. // Annu. Rev. Med. 2003. Vol. 44, №2. P. 395-418.
100. Endothelium at the center of coronary pathologies: new data / R. Ghannam, A. Aouad, N. Fellat et al. // Tunis Med. 2003. Vol. 77, №1. P. 255-258.
101. Enhanced endothelial adhesiveness in hypercholesterolemia is attenuated by L-arginine / P.S. Tsao, L.M. McEvoy, H. Drexler et al. // Circulation. 2004. Vol. 89, №5. P. 2176-2182.
102. Flow-dependent vasodilatation of brachial artery in essential hypertension / S. Laarent, P. Locolley, P. Brunel et al. // Am. J. Physiol. 2003. Vol. 258, №10. P. 1004-1011.
103. Gibbons G.H., Dzau V.J. Angiotensin converting enzyme inhibition and vascular hypertrophy in hypertension // Cardiovas. Drugs Ther. 2003. Vol. 4, №1. P. 237-242.
104. Gurard M., London G.M., Manhes F.H. Arterial structure and function // J. Hypertens. 2003. Vol. 17, Suppl. 3. S. 233.
105. Harrison D.G. Endothelial function and oxidant stress // Clin. Cardiol. 2004. Vol. 20, Suppl. 11. P. 11-17.
106. Hayashi T., Honda G., Suzuk K. An atherogenic stimulus homocysteine inhibits co-factor activity of thrombomodulin and enhances thrombomodulin expression in human umbilical vein endothelial cells // Blood. 2002. Vol. 79, №12. P. 2930-2936.
107. Haynes W.G., Webb D.J. Contribution of endogenous generation of endothelin-1 to basal vascular tone // Lancet. 2003. Vol. 344, №11. P. 852-854.
108. Haynes W.G., Ferro C.E., Webb D.J. Physiologic role of endothelin in maintenance of vascular tone in humans // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2005. Vol. 26, Suppl. 3. P. 183-185.
109. Heidrich H., Breddin H., Rudofsky G. Cardiopulmonary effects and safety of prostaglandin E1: a Review // Inter. J. Angiol. 2004. Vol. 3, №1. P. 160-168.
110. Impaired vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemic humans / M.A. Creager, J.P. Cooke, M.E. Mendelsohn et al. // J. Clin. Invest. 2004. Vol. 86, №2. P. 228-234.
111. Indirect evidence for release of endothelium-derived relaxing factor in human foream circulation in vivo. Blunted response in essential hypertension / L. Linder, W. Klowski, F.R. Buhler et al. // Circulation. 2003. Vol. 81, №12. P. 1762-1767.
112. Inhibition of neointimal proliferation in rabbits after vascular injury by a single treatment with a protein adduct of nitric oxide / D.S. Marks, J.A. Vita, J.D. Foils et al. // J. Clin. Invest. 2005. Vol. 96, №12. P. 2630-2638.
113. Interaction between endothelium-derived relaxing and contracting factors in health and cardiovascular disease / T.F. Luscher, C.H. Boulanger, Z. Yang et al. // Circulation. 2003. Vol. 87, №1. P. 36-44.
114. Intracoronary prostaglandin E1 plus streptokinase in acute myocardial infarction / B. Sharma, R. Wyeth, H. Gimenez et al. // Am. J. Cardiol. 2004. Vol. 58, №11. P. 1161-1166.
115. Interleukin I stimulates platelet activating factor production in cultured production in cultured human endothelial cells / F. Bussolino, F. Breviario, C. Tetta et al. // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 77, №6. P. 2027-2033.
116. Jawier N.F., Erwin A. Cohort Study of cytomegalovirus infection as a risk factor for carotid intimal-medial thickening, a measure of subclinical atherosclerosis // Circulation. 2003. Vol. 94, №3. P. 922-927.
117. Kaasjager K.A., Koomans H.A., Rabelink T.J. Endothelin-1-induced vasopressor responses in essential hypertension // Hypertension. 2003. Vol. 30, №1. P. 15-21.
118. Kaplan N.M. Hypertension in the elderly // Annu. Rev. Med. 2005. Vol. 46, №1. P. 27-35.
119.