ПОЛІМОРФІЗМ ГЕНУ АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ ТА ЕФЕКТИВНІСТЬ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ТЕРАПІЇ : Полиморфизм ГЕНА Ангиотезинпеределанного И ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОГО ТЕРАПИИ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

На правах рукопису

Пелецька Оксана Володимирівна

УДК 616.12-008.331.1-085.225:575.113

ПОЛІМОРФІЗМ ГЕНУ АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ ТА ЕФЕКТИВНІСТЬ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ТЕРАПІЇ

14.01.11 - кардіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Целуйко Віра Йосипівна

Харків 2009

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ...3
ВСТУП5
РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ
1.1. Роль генетичних факторів у розвитку артеріальної гіпертензії..12
1.2. Вплив I/D поліморфізму гена АПФ на розвиток артеріальної гіпертензії та гіпертрофії міокарду лівого шлуночку17
1.3. Вплив I/D поліморфізму гена АПФ на ефективність антигіпертензивної терапії...29
РОЗДІЛ 2. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСТЕЖУВАНИХ ХВОРИХ. МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЛІКУВАННЯ
2.1. Клінічна характеристика хворих..36
2.2. Методи дослідження та лікування........44
РОЗДІЛ 3. ВПЛИВ I/D ПОЛІМОРФІЗМУ ГЕНУ АПФ НА КЛІНІЧНИЙ ПЕРЕБІГ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ...51
РОЗДІЛ 4. ВПЛИВ I/D ПОЛІМОРФІЗМУ ГЕНУ АПФ НА ЕФЕКТИВНІСТЬ ІНГІБІТОРІВ АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ...71
РОЗДІЛ 5. ВПЛИВ I/D ПОЛІМОРФІЗМУ ГЕНУ АПФ НА ЕФЕКТИВНІСТЬ БЛОКАТОРІВ РЕЦЕПТОРІВ АНГІОТЕНЗИНУ ІІ...85
РОЗДІЛ 6. ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РІЗНИХ ВИДІВ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ТЕРАПІЇ..102
РОЗДІЛ 7. АКТИВНІСТЬ АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ ТА ЙОГО ДИНАМІКА ПІД ВПЛИВОМ ТЕРАПІЇ ІАПФ ТА САРТАНАМИ..115
РОЗДІЛ 8. ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ122
ВИСНОВКИ.134
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.136
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ...137

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ артеріальна гіпертензія
АПФ ангіотензинперетворюючий фермент
АТ артеріальний тиск
АТГ ангіотензиноген
АТ І ангіотензин І
АТ ІІ ангіотензин ІІ
БКК блокатори кальцієвих каналів
БРА блокатори рецепторів ангіотензину ІІ
ГЛШ гіпертрофія міокарду лівого шлуночку
ГХ гіпертонічна хвороба
ДАТ діастолічний артеріальний тиск
ЕАГ есенціальна артеріальна гіпертензія
ЕКГ електрокардіографія
ЕхоКГ ехокардіографія
ЄТК Європейське товариство кардіологів
ЄТГ Європейське товариство гіпертензії
іАПФ інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту
ІМТ індекс маси тіла
ІММЛШ індекс маси міокарда лівого шлуночку
ІХС ішемічна хвороба серця
КДР кінцево-діастолічний розмір лівого шлуночку
КСР кінцево-систолічний розмір лівого шлуночку
ЛП ліве передсердя
ЛШ лівий шлуночок
ММЛШ маса міокарда лівого шлуночку
Мм рт.ст. міліметрів ртутного стовпчику
РААС ренін-ангіотензин-альдостеронова система
РАС ренін-ангіотензинова система
РАТ 1 ангіотензинові рецептори 1-го типу
РАТ 2 ангіотензинові рецептори 2-го типу
САТ систолічний артеріальний тиск
ССЗ серцево-судинні захворювання
ТЗС товщина задньої стінки лівого шлуночку
ТМШП товщина міжшлуночкової перетинки
Уд./хв. ударів за хвилину
ФВ фракція викиду
ФК функціональний клас
ХСН хронічна серцева недостатність
ЦД цукровий діабет
ЧСС частота серцевих скорочень

ВСТУП

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) одне з найпоширеніших хронічних захворювань людини. Кожний четвертий дорослий житель Землі віком понад 40 років має підвищений артеріальний тиск (АТ). За статистичними даними Міністерства охорони здоров’я, в Україні в 2005 році зареєстровано понад 9,8 млн. людей з артеріальною гіпертензією, що становило 24,3 % дорослого населення [1], в 2007 році цей показник сягнув 11 340 580 чоловік, серед них працездатного віку 4,8 млн. осіб, при цьому розповсюдженість артеріальної гіпертензії за останнє десятиріччя зросла вдвічі [2].
Однак усе ще зберігаються певні розбіжності між даними офіційної статистики та результатами епідеміологічних досліджень, які показують, що частина хворих з підвищеним артеріальним тиском в Україні залишається невиявленою. За даними епідеміологічних досліджень поширеність артеріальної гіпертензії в різних країнах світу складає від третини до половини всіх обстежених. В Україні із 4034 обстежених АГ зареєстрована у 34% [3].
Згідно з результатами досліджень, проведених відділом популяційних досліджень ННЦ «Інститут кардіології імені М.Д. Стражеска» артеріальна гіпертензія визначалась у третини населення (36%), частіше серед чоловіків. Так, навіть у молодому віці (25 34 роки) підвищення артеріального тиску виявляють у кожного шостого чоловіка, в 35 44 роки у кожного третього, а в 45 54 у кожного другого. Серед жінок віком 25 34 роки артеріальна гіпертензія зафіксована у кожної двадцятої, а у подальшому динаміка її поширеності аналогічна такій у чоловічій популяції [4].
У багатьох дослідженнях показано, що, на жаль, контроль артеріальної гіпертензії залишається в усіх країнах світу ще недостатнім [5, 6, 7]. До недавнього часу діяло правило половини, коли тільки 50% людей з підвищеним артеріальним тиском знали про наявність у них АГ, 50% із них лікувалися та 50% із них контролювали АТ. В Україні стандартизований за віком показник поширеності артеріальної гіпертензії становить 29,3% серед міського населення (32,5% серед чоловіків і 25,3% серед жінок) та 36,3% серед сільського населення (37,9% серед чоловіків і 35,1% серед жінок). Знають про наявність АГ 80,8% хворих у міській популяції та 67,8% у сільській. Лікуються відповідно 48,4 та 38,3%, а контролюють АТ відповідно 18,7 та 8,1%. При цьому чоловіки значно гірше контролюють АТ лише 9,0 та 2,7% пацієнтів у міській та сільській популяціях [8].
Важливість боротьби з артеріальною гіпертензією зумовлена тим, що, поперше, артеріальна гіпертензія найважливіший фактор ризику серцево судинних захворювань, цереброваскулярних хвороб, ураження нирок та смертності, подруге, артеріальна гіпертензія є найпоширенішим хронічним захворюванням в Україні. Аналіз показника загальної смертності населення України свідчить, що 62,5 % становить смертність від хвороб системи кровообігу. Цей показник в основному складають дві причини ішемічна хвороба серця та цереброваскулярні хвороби [9].
За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, серед країн Європи Україна посідає одне з перших місць за рівнем загальної смертності, смертності від хвороб системи кровообігу та мозкових інсультів і одне з останніх місць за показниками середньої тривалості життя.
Підтверджені епідеміологічно і доведені клінічно наукові факти свідчать, що при правильно організованій профілактичній і лікувальній допомозі хворим на артеріальну гіпертензію зменшується кількість ускладнень захворювання: інсультів в середньому на 35 40 %; інфаркту міокарда на 20 30 %; серцевої недостатності на 50 %; поліпшується прогноз і підвищується якість життя хворих [5]. У зв’язку з цим, актуальність пошуку нових підходів до діагностики та лікування артеріальної гіпертензії набуває важливе значення в сучасних умовах.
Беручи до уваги, що гіпертонічна хвороба (ГХ) є генетично детермінованим захворюванням, одним з нових та перспективних підходів до діагностики та лікування хворих ГХ є використання методів молекулярної генетики, орієнтованих на виявлення та оцінку генетичного ризику та прогнозування різних ускладнень захворювання ще до з’явлення їх клінічних проявів, а також підвищення ефективності антигіпертензивної терапії на основі використання даних про генетичні особливості хворих.
Враховуючи те, що ренін ангіотензинова система (РАС) займає центральне місце в патогенезі артеріальної гіпертензії [10], заслуговують увагу поліморфізм генів, що кодують її компоненти, їх зв'язок із розвитком захворювання. В цьому аспекті найбільша кількість робіт була присвячена І/D поліморфізму гена ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та його впливу на клінічний перебіг артеріальної гіпертензії, ступінь виразності гіпертрофії міокарду лівого шлуночку (ГЛШ) та ефективність антигіпертензивної терапії. Але, не дивлячись на велику кількість досліджень, проведених у даному напрямку, однозначної відповіді отримати так і не вдалося. Відкритим також залишається питання щодо зв’язку між ефективністю інгібіторів ренін ангіотензинової системи - інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) та блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) - та її поліморфізму генів.
Таким чином, питання щодо ролі поліморфізму гена АПФ у розвитку артеріальної гіпертензії та залежності ефективності антигіпертензивної терапії від даного генотипу залишається відкритим і потребує подальших досліджень.
Зв'язок теми з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково дослідної роботи кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти «Атеросклероз як системне захворювання, фактори, що впливають на клінічний перебіг та прогноз» (державний реєстраційний № 0108U003076), термін виконання 2008 2013 рр.
Мета дослідження: підвищити ефективність терапії артеріальної гіпертензії на основі вивчення впливу I/D поліморфізму гену АПФ на ефективність інгібіторів АПФ та сартанів.

Завдання дослідження:
1. Вивчити вплив генотипу на клінічний перебіг артеріальної гіпертензії.
2. Вивчити вплив генотипу АПФ на гіпертрофію міокарду лівого шлуночку (за показниками ультразвукового дослідження).
3. Вивчити ефективність терапії інгібіторами АПФ у хворих на артеріальну гіпертензію та вплив на неї поліморфізму гену АПФ.
4. Вивчити ефективність терапії сартанами у хворих на артеріальну гіпертензію та вплив на неї поліморфізму гену АПФ.
5. Вивчити вплив поліморфізму гену АПФ на динаміку ехокардіографічних показників (гіпертрофію лівого шлуночка, масу міокарду) при тривалій антигіпертензивній терапії на протязі шести місяців.
Об’єкт дослідження: есенціальна артеріальна гіпертензія І та ІІ стадії без порушень ритму та тяжкої супутньої патології.
Предмет дослідження: I/D поліморфізм гену АПФ та його вплив на клінічний перебіг артеріальної гіпертензії (на підставі вивчення скарг, анамнезу та об’єктивного статусу хворих) та ефективність тривалої антигіпертензивній терапії на протязі шести місяців інгібіторами ренін ангіотензинової системи (за даними динаміки показників офісного та домашнього моніторингу артеріального тиску; електрокардіографічних та ехокардіографічних показників гіпертрофії міокарду лівого шлуночку).
Методи дослідження:
1) загальноклінічні методи дослідження з опитуванням хворих та їх фізікальним обстеженням;
2) антропометричні - вимірювання зросту та маси тіла з подальшим розрахунком індексу маси тіла (ІМТ);
3) вимірювання та контроль офісного АТ;
4) аналіз показників домашнього моніторування АТ;
5) лабораторні методи дослідження з визначенням активності АПФ в сироватці крові за даними спектрофотометрії на початку та через 6 місяців антигіпертензивної терапії;
6) інструментальні методи дослідження виявлення гіпертрофії міокарду лівого шлуночку та її динаміки під час тривалої антигіпертензивної терапії на підставі даних електрокардіографії (ЕКГ) та ехокардіографії (ЕхоКГ);
7) молекулярно генетичне дослідження - визначення I/D поліморфізму гену АПФ в клітинах буккального епітелію із використанням полімеразної ланцюгової реакції з подальшим електрофорезом в агарозному гелі;
8) методи статистичної обробки результатів дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів:
1. Встановлено існування впливу I/D поліморфізму гену АПФ на клінічний перебіг артеріальної гіпертензії. Найбільш вагомі відмінності виявлені у хворих з гомозиготним типом спадкоємства D та I алелей, група з ІD генотипом займала проміжне положення. При цьому у пацієнтів з DD генотипом був вірогідно більший анамнез щодо гіпертонічної хвороби; більш, ніж в 2 рази частіше, спостерігались обтяжена спадковість по артеріальній гіпертензії та хронічна серцева недостатність (ХСН); більш, ніж в 4 рази частіше, зустрічались супутні захворювання - цукровий діабет (ЦД) та ішемічна хвороба серця (ІХС), а також превалював кризовий перебіг гіпертонічної хвороби. В той час, коли для хворих з ІІ генотипом в більшості випадків був характерний безсимптомний перебіг захворювання та вірогідно пізніший вік маніфестації АГ.
2. Наявність D алелю асоційована з більш високими цифрами систолічного та діастолічного артеріального тиску (САТ і ДАТ) та більшою виразністю розвитку гіпертрофії міокарду лівого шлуночка.
3. Виявлено існування залежності між ефективністю антигіпертензивної терапії інгібіторами РАС та I/D поліморфізмом гену АПФ. Так, ефективність іАПФ була більш виразною в осіб з гомозиготним типом спадкоємства I алелю: зниження САТ на 19%, ДАТ на 16,1%, досягнення цільового АТ на монотерапії в 89% випадків, тоді як при DD генотипі ці показники складали 17,8%, 12,8% та 50% відповідно. Сартани були більш ефективними у носіїв D алелю: зниження САТ на 21,2%, ДАТ на 20,4%, досягнення цільового АТ на монотерапії в 79% випадків, проти 18,2%, 16% та 64% при ІІ генотипі відповідно.

Практичне значення одержаних результатів
Встановлена доцільність визначення у хворих артеріальною гіпертензією типу I/D поліморфізму гена АПФ для визначення прогнозу перебігу захворювання та розвитку гіпертрофії міокарду лівого шлуночку з метою виділення серед пацієнтів групи високого ризику, призначення більш агресивних засобів лікування та здійснення мір цілеспрямованої профілактики ускладнень АГ.
Визначення I/D поліморфізму гена АПФ дозволяє диференційовано підійти до вибору антигіпертензивної терапії: при ІІ генотипі віддавати перевагу інгібіторам ангіотензинперетворюючого ферменту, у носіїв D алелю сартанам.
Результати проведеного дослідження впроваджені в практику роботи терапевтичного відділення Державного закладу «Дорожня клінічна лікарня станції Харків» СТГО «Південна залізниця», кардіологічних та терапевтичних відділень Харківської міської клінічної лікарні № 8, кардіологічного відділення Військово медичного клінічного центру Північного регіону, а також в учбовий процес на кафедрі кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок дисертанта: автором складена та виконана програма дослідження, розроблені карти обстеження пацієнтів. Самостійно проведені підбір тематичних хворих, їхнє детальне обстеження та лікування. Автор самостійно аналізувала дані домашнього моніторингу АТ, ЕКГ та ЕхоКГ, приймала участь у визначенні активності АПФ сироватки крові та I/D поліморфізму гену АПФ. З використанням стандартних комп’ютерних програм виконана статистична обробка одержаних даних, аналіз та узагальнення результатів, сформульовані висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів. Матеріали дисертаційної роботи докладалися та обговорювалися на ІX Національному конгресі кардіологів України (м. Київ, 24 26 вересня 2008 р.), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні питання лікування та профілактики захворювань в практиці сімейного лікаря: досвід впровадження та перспективи» (м. Одеса, 25 26 вересня 2008 р.), науково практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: сучасна терапія та її узагальнююча роль у клініці внутрішніх хвороб» (м. Харків, 9 10 квітня 2009 р.).

Публікації. Результати дисертаційної роботи відображені в 8 наукових працях, з яких 6 статей (1 в моноавторстві) надруковано у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, деклараційному патенті України та тезах доповіді в матеріалах науково практичної конференції.

Список литературы

ВИСНОВКИ
1. У дисертаційній роботі здійснено теоретичне узагальнення та нове вирішення науково - практичного завдання, що полягає в оптимізації лікування та покращенні прогнозу хворих на гіпертонічну хворобу на підставі вивчення впливу I/D поліморфізму гену АПФ на клінічний перебіг артеріальної гіпертензії та ефективність антигіпертензивної терапії інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту та сартанами.
2. Клінічний перебіг артеріальної гіпертензії залежить від I/D поліморфізму гену АПФ. Найбільш вагомі відмінності існують у хворих з гомозиготним типом спадкоємства D та I алелі, група з ІD генотипом займає проміжне положення. При цьому для пацієнтів з DD генотипом характерний більший анамнез щодо гіпертонічної хвороби; частіше спостерігається обтяжена спадковість по артеріальній гіпертензії, хронічна серцева недостатність і супутні захворювання (цукровий діабет та ІХС), а також превалює кризовий перебіг гіпертонічної хвороби. В той час, коли у хворих з ІІ генотипом в більшості випадків спостерігається безсимптомний перебіг захворювання та вірогідно пізніший вік маніфестації артеріальної гіпертензії. Наявність D алелі асоційована з більш високими цифрами артеріального тиску (як систолічного, так і діастолічного) та більш вираженим розвитком гіпертрофії міокарду лівого шлуночка (за показником модифікованого Корнельського індексу та даними ЕхоКГ).
3. Існує зв'язок між антигіпертензивною ефективністю терапії іАПФ і сартанами та I/D поліморфізмом гену АПФ. Так, іАПФ проявляють більш виражену антигіпертензивну дію в осіб з гомозиготним типом успадкування І алелі: зниження САТ на 19%, ДАТ на 16,1%, досягнення цільового АТ на монотерапії в 89% випадків, тоді як при DD генотипі ці показники склали 17,8%, 12,8% та 50% відповідно.
4. Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ справляють більш виражену антигіпертензивну дію у носіїв D алелі: зниження САТ на 21,2%, ДАТ на 20,4%, досягнення цільового АТ на монотерапії в 79% випадків, проти 18,2%, 16% та 64% при ІІ генотипі відповідно.
5. Істотного впливу I/D поліморфізму гена АПФ на динаміку гіпертрофії міокарду лівого шлуночку в ході шестимісячного лікування іАПФ і БРА у хворих на АГ не встановлено. Проте, динаміка розмірів лівого передсердя під впливом терапії іАПФ була вірогідно більшою у пацієнтів з ІІ генотипом (4% проти 1,7% при DD генотипі), а терапія сартанами поряд з більш вираженим антигіпертензивним ефектом призводила у носіїв D алелі до більш вираженого зменшення індексу Соколова Лайона (14% проти 11,6% при II генотипі) та товщини міжшлуночкової перетинки (5,04% проти 3,4% у гомозигот з інсерцією), а також до вірогідно більшої динаміки розмірів лівого передсердя та фракції викиду лівого шлуночку (5,1% та 4,4% проти 2,2% та 1,6% при ІІ генотипі відповідно).
6. Додаткове застосування антагоністу кальцію ІІІ покоління лерканідіпіну дозволило збільшити кількість хворих, що досягли цільового рівня АТ на 20% (на 19% в групі лізіноприлу та на 21% в групі лозартану). Поряд з більш вираженим антигіпертензивним ефектом комбінована терапія призвела до більшого регресу гіпертрофії міокарду лівого шлуночку як за ЕКГ - критеріями (зменшення індексу Соколова Лайона та модифікованого Корнельського індексу на 16,1% та 13,8% проти 12,2% та 9,7% на монотерапії блокаторами РАС), так і за даними ЕхоКГ обстеження (зменшення ІММЛШ на 12,9% проти 9,2% при застосуванні одного препарату), а також до вірогідно більшого зменшення розмірів лівого передсердя (на 4,4% проти 3,1%).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У схему обстеження хворих на артеріальну гіпертензію рекомендовано включати визначення I/D поліморфізму гена АПФ для встановлення прогнозу перебігу захворювання та розвитку гіпертрофії міокарду лівого шлуночку з метою виділення серед пацієнтів групи високого ризику, призначення більш агресивних засобів лікування та здійснення мір цілеспрямованої профілактики ускладнень АГ.
2. При виборі антигіпертензивної терапії у хворих з ІІ генотипом гену АПФ рекомендується віддавати перевагу інгібіторам ангіотензинперетворюючого ферменту, у носіїв D алелі сартанам.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Серцево судинні захворювання. Методичні рекомендації з діагностики та лікування // Під редакцією Коваленка В.М. та Лутая М.І.. Київ. 2005. с. 540.
2. Стан здоров’я населення України та забезпечення надання медичної допомоги. Аналітично статистичний посібник // Під редакцією Гайдаєва Ю.А., Коваленка В.М., Корнацького В.М. Київ. 2007. с. 97.
3. Горбась І.М. Контроль артеріальної гіпертензії серед населення: стан проблеми за даними епідеміологічних досліджень // Український кардіологічний журнал. 2007. - № 2. С. 21 25.
4. Хвороби системи кровообігу: динаміка та аналіз. Аналітично статистичний посібник // Під редакцією Коваленка В.М., Корнацького В.М. Київ. 2008. С. 111.
5. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J of Hypertension. 2007. Vol. 25. P. 1105 1187.
6. Gerbino P., Bramley T., Nightengale B. et al. Effect of medication compliance with antihypertensive therapy on blood pressure control // Am. J. Hypertens. 2004. Vol. 17. P. 222A.
7. Kearney P., Whelton M., Reynolds K. et al. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review // J. Hypertens. 2003. Vol. 22. P. 11 - 19.
8. Сіренко Ю.М., Радченко Г.Д., Казмирук В.І. Результати опитування лікарів, що займаються лікуванням пацієнтів з артеріальною гіпертензією // Український кардіологічний журнал. 2008. - № 4. С. 47 52.
9. Сіренко Ю.М. Артеріальна гіпертензія 2002. 2-ге вид., доп. К.: Моріон, 2002. 204 с.
10. Karagiannis A., Mikhailidis D.P., Athyros V.G. et al. The role of renin angiotensin system inhibition in the treatment of hypertension in metabolic syndrome: are all the angiotensin receptor blockers equal? // Expert Opin Ther Targets. 2007. 2. P. 191 205.
11. Алмазов В.А., Шляхто E.B., Шварц Е.И. с соавт. Полиморфизм генов РАС и структурно-функциональное состояние миокарда у больных ГБ // Сб. научных трудов 100 лет кафедры факультетской терапии им. акад. Г. Ф. Ланга. - С-Пб., 2000. - С.5-11.
12. Hunt S.C., Gwinn М. Ted D. Adams Family History Assessment Strategies for Prevention of Cardiovascular Disease // Am J Prev Med., -2003. - Vol. 24(2). - P.136 -142.
13. Cusi D., Barlassina C, Taglietti M.V. Genetics of human arterial hypertension // J Nephrol. 2003. Vol. 16. - P.609-615.
14. Yachymova M., Horky K., Yindra A. et al. Polymorphism of angiotensin converting enzyme and angiotensinogen genes in relation to intermediate humoral and metabolic phenotypes in normotensive offspring from hypertensive families // Hypertension. - 1997. - vol. 15., suppl. 4. - P.
15. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т. 7. Диагностика болезней сердца и сосудов. // М.: Мед. лит., 2003. 416 с.
16. Higaki J., Katsuya Т., Morishita R. Symposium on the etiology of hypertension-summarizing studies in 20th century. Hypertension and genes // Intern Med. - 2001. - Vol.40 (2). - P.144-147.
17. Sutherland G.R., Richards R.I. Simple tandem DNA repeats and human genetic disease // Proc Nat Acad Sci U S A. - 1995. Vol. 92(9). - P.3636-3641.
18. Бебихов Д. В., Никоненко Т. А., Постнов А. Ю. Неменделевское наследование артериальной гипертензии: повторяющиеся последовательности ДНК как кандидаты на роль геномных детерминант // Кардиология. - 2001. - Т. 41, № 6. - С. 34 39.
19. Чистяков А.Д., Демуров Л.М., Кондратьев Я.Ю. и др. Полиморфизм гена АПФ при артериальной гипертензии и сердечно - сосудистых заболеваниях в московской популяции // Молекулярная биология. - 1998. - Т. 32, № 3. - С. 410-415.
20. Francke S., Hager S., Frognel P. et al. Quantitative association study with five candidate genes for essential hypertension and salt-sensitivity in normotensive subjects // Hypertension. - 1999. - vol. 17 (suppl. 3). - P. S87.
21. Caulfield M., Lavender P., Farral M. et al. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension // N Engl. J Med. 1994 330 P. 1629 - 1633.
22. Caulfield M., Lavender P., Newell-Price J. Linkage of the angiotensinogen gene locus to human essential hypertension // J. Clin. Invest. 1995. 96. P. 687 692.
23. Hingorani A. D., Sharma P., Jia H. et al. Blood pressure and M235T polymorphism of the angiotensinogene gene // Hypertension. - 1996. - Vol. 28.-P. 907-911.
24. Jeunemaitre X., Soubrier F., Kotelevtsev Y.V. et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogene // Cell. 1992. 71. P. 169 180.
25. Curnow K.M. Pascoe L., White D.C. Genetic analysis of the human type-I angiotensin II receptor // Molec. Endocr. 1992. - Vol. 6. P. 1113 1118.
26. Doria A., Ji L., Warram J.N., Krolewski A.S. Ddel polymorphism in the AGTR 1 gene // Hum. Molec. Genet. 1994. Vol. 3. P. 1444.
27. Hingorani A.D., Brown M.J. A simple molecular assay for the 1166 variant of the angiotensin II type 1 receptor gene // Bochem. Biophys. Res. Commun. 1995. Vol. 15. P. 725 729.
28. Zhang K.X., Liu T.B., Xu Q.X. et al. Association of angiotensin II receptor type 1 gene single nucleotide polymorphism with Chinese essential hypertension complicated with coronary heart disease Zhonghua // Xin Xue Guan Bing Za Zhi.- 2005. Vol. 33 (8) P. 720 723.
29. Минушкина Л.О., Бабунова Н.Б., Затейщикова Д.А. и др. Полиморфный маркер А(-153)G гена рецептора АТ II типа 1: ассоциация с артериальной гипертонией // Матер. Рос. нац. конгр. кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам». Томск, 2004. С. 322.
30. Моисеев В. С., Кобалава Ж. Д. Артериальная гипертензия у лиц старших возратных групп. // М.: ООО "Медицинское информационное агентство". - 2002. - 448 с.
31. Margues G.M.D., Krieger J. E., Casarini D. E. Angiotensin - converting enzyme: a possible genetic marker of hypertension // Hypertension. - 2002. - vol. 20 (suppl. 4). - P. S263.
32. Morris B., Zee R., Schrader A. Different frequencies of ACE genotypes in hypertensive individuals // J. Clin. Invest. - 1994. - vol. 94. - P. 1085-1089.
33. Schunkert H., Hene H, Holmer S. R. et al. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy // N. Engl. J. Med. - 1994. - vol. 330. - P. 1634 1638.
34. Wu K. Polymorphism of rennin - angiotensinogen genes and hypertension // Hypertension. - 2000. - vol. 7. - P. S198-S201.
35. Madeddu P., Varoni M. V., Demontis M. P. et al. Urinary kallikrein // Kidney. - 1996. - vol. 49. - P. 1422-1427
36. Jachymova M., Horky K., Jindra A. et al. Polymorphiosm of endothelial nitric oxide synthase gene and hypertension // Hypertension. - 1999. -vol. 17 (suppl. 3). -P. 157.
37. Stevens P. A., Brown M. J. Genetic variability of the ET-1 and the ETA receptor genes in essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - vol. 26 (suppl. 3). - P. 9-12.
38. Tonolo G., Milis M. G., Brizzi P. et al. Role of the Trp64Arg β-adrenergic receptor aminoacid variant in the metabolic syndrome in Sardinian subjects // Hypertension. - 1999. - vol. 17 (suppl 3). - P. 165.
39. Paul M. The renin - angiotensin system as the basic principle for hypertension and coronary heart diseases—role of genetic factors // Z Kardiol - 2000. - Vol.89 (4). - P.264-268.
40. O'Byrne S., Caulfield M. Genetics of hypertension. Therapeutic implications // Drugs. - 1998. - Vol.56 (2). - P.203-214.
41. Moe G.W., Stewart DJ. Role of the renin angiotensin system in the pathophysiology of the heart failure// Medicographya. - 1997. - N19. - P. 18 - 22.
42. Rosendorf C. The rennin - angiotensin system and vascular hypertrophy // J Am Coll Cardiol.-1996. - Vol.28.- P. 803 - 812.
43. Mancia G., Zanchetti A., Agabiti-Rosei E. Ambulatory blood pressure is superior to clinic blood pressure in predicting treatment-induced regression of left ventricular hypertrophy. SAMPLE Study Group. Study on ambulatory Monitoring of Blood Pressure and Lisinopril Evalution // Circulation. 1997. Vol. 95. P.1464 1470.
44. Shmieder R. The role of non-haemodynamic factors of the genesis of LVH // Nephrol Dial Transplant. 2005. Vol. 20. P. 2610 2612.
45. Mazzolai L., Pedrazzini T., Nicoud F. et al. Increased cardiac angiotensin II levels induce right and left ventricular hypertrophy in normotensive mice // Hypertension. - 2000. - vol.35. - P. 985 - 991.
46. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Angiotensin II activates RhoA in cardiac myocytes: a critical role of RhoA in angiotensin II induced premyofibril formation // Circ. Res. 1998. 82. P. 666 676.
47.Dzau V. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure// Arch. Intern. Med. - 1993. - N153. - P.937 - 942.
48. Simon G., Altman S. Suppressor angiotensin II is a bifunctional growth of vascular muscle in rats // J. Hypertension. - 1992. - vol.10. - P. 1165 - 1171.
49. Мазур Н.А. Органные поражения, нарушения метаболизма при артериальной гипертонии и влияние на них гипотензивной терапии // Терапевт. архив. - 1995. - Т.67, № 6. - С.3 - 5.
50. Unger T. The role of the renin angiotensin system in the development of the cardiovascular disease // Am. J. Cardiol. 2002. Vol. 24, № 89 (2A). P. 3A 9A.
51. Stoll M., Steckelings U.M., Paul M. et al. The angiotensin AT2 receptor mediates inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cells. // J Clin Invest. 1995. Vol. 95. P. 651 - 657.
52. Li J., Culman J., Hortnagl H. et al. Angiotensin AT2 receptor protects against cerebral ischemia-induced neuronal injury. // Faseb J. 2005. Vol. 19. P. 617 - 619.
53. Бабак О.Я., Немцова В.Д., Шапошникова Ю.Н. Апоптоз и его роль в патогенезе сердечно сосудистых заболеваний, современное состояние вопроса // Укр. тер. журн. 2004. - № 2. С. 4 11.
54. Gonsales A., Lopez B., Ravassa S. et all. Stimulation of cardiac apoptosis in essential hypertension: potential role of angiotensin II // Hypertension. - 2002. - vol. 2, № 39. - P. 75 - 80.
55. Godoy M.A., de Olivera A.M. Cross talk between AT 1 and AT 2 angiotensin receptors in rat anococcygeus smooth muscle // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. Vol. 303, № 1. P. 333 339.
56. Jin X.Q., Fucuda N., Su J.Z. et all. Angiotensin II type 2 receptor gene transfer down regulates angiotensin II type 1a receptor in vascular smooth muscle cells // Hypertension. - 2002. - vol. 39, № 5. - P. 27 - 28.
57. AbdAlla S., Lother H., Abdel-tawab A.M. et al. The angiotensin II AT2 receptor is an AT1 receptor antagonist. // J Biol Chem. 2001; 276: 39721 - 26.
58. Dzau V. Cell biology and genetics of angiotensin in cardiovascular disease // J. Hypertens.-1994.-Vol. 12 (4). - P. 3-10.
59. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Соболева Ю.В. и др. Физиология и фармакология ренин - ангиотензиновой системы // Кардиология. - 1997. - № 11. - С. 91-95.
60. Under T. The role of the renin angiotensin system in the development of cardiovascular disease // Am. J. Cardiol. - 2002. - vol. 24, № 89 (2A). - P. 3A 9A.
61. Cambien F., Soubrier F. The angiotensin converting enzyme: molecular biology and implication of the gene polymorphism in cardiovascular diseases // Hypertension: рathophysiology, diagnosis and management, edited by Laragh J.H., Brenner B.M. New-York, 1995. P. 1667 1681.
62. Crisan D., Carr J. Angiotensin I-converting enzyme genotype and disease associations // JMD. 2000. Vol. 2, № 3. Р. 44 48.
63. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/ deletion polymorphism in the angiotensin-I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels J. Clin. Invest. - 1990. - № 86. P. 1343 1346.
64. Rigat B., Hubert C., Corvol P. Soubrier FPCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin-converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl 1 carboxypeptidase 1) // Nucl. Acids Res. 1992. Vol. 20. P. 1433.
65. Tiret L, Rigat B, Visvikis S, et al. Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. // Am J Hum Genet. 1992. - Vol.51. - Р. 197 205.
66. Bell D.M., Rutledge D.R., Pepine C.J. Association of the insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and angiotensin-converting enzyme inhibitor cough in patients with congestive heart failure // Abstracts of the 19-th Congress of the European Society of Cardiology. Stockholm. - 1997. P. 976.
67. Hoeper M.M., Tacacs A., Stellmacher U. et al. Lack of association between angiotensin converting enzyme (ACE) genotype, serum ACE activity, and haemodynamics in patients with primary pulmonary hypertension // Heart. 2003. - Vol. 89. P. 445 446.
68. Francke S., Lennarz M., Ludwig M. et al. Increased prevalence of homozygosity for the insertional allele (I) of the angiotensin converting enzyme (ACE) gene in salt-sensitive normotensive subjects // Conifer is a trademark of Excerpta Medica Medical Communications B. V. Amsterdam. - 1999.-Abs.4B.4.2167.
69. Clarkson P., Prasad N., Macleod C. et al. Influence of the angiotesin converting enzyme I/D gene polymorphism on left ventricular diastolic filling in patients with essential hypertension // Hypertension. - 1997. - Vol. 15. - P. 995-1000.
70. Danser A.H.J., Schalekamp M.A.D.H., Bax W.A. et al. Angiotesin - converting enzyme in the human heart. Effect of the deletion / insertion polymorphism // Circulation. 1995. Vol. 92. P. 1387 1388.
71. Marian A, Roberts R. Recent advances in the molecular genetics of hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. - 1995. - vol.92. - P.1336-1347.
72. Carey R.M., Siragy H.M. Newly recognized components of the rennin angiotensin system: potential roles in cardiovascular and renal regulation // End. Reviews. 2003. Vol. 24, № 3. P. 261 271.
73. Muller D.N., Bohlender J., Hilgers K.F. et al. Vascular angiotesin - converting enzyme expression regulates local angiotensin II // Hypertension. - 1997. - Vol. 29. - P. 98.
74. Smith V.E., White W.B., Karimeddini M.K. Echocardiografic assessment of left ventricular diastolic performance in hypertensive subjects // Hypertension.-1987. - Vol.9. - P. 1181 - 1184.
75. Wang J.G., Staessen J.A. Genetic polymorphisms in the renin-angiotensin system: relevance for susceptibility to cardiovascular disease. // Eur J Pharmacol. - 2000. - Vol.410 (2-3). - P. 289 - 302.
76. Danser A.M., Schunkert H. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: potential mechanisms for their association with cardiovascular diseases // Eur J Pharmacol -2000. - Vol.410 (2-3). - P. 303 - 316.
77. Sekuri C., Cam F.S., Ercan E. et al Renin - angiotensin system gene polymorphisms and premature coronary heart disease // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2005. Vol. 6 (l). - P. 38 - 42.
78. Henskens L.H, Spiering W, Stoffers H.E. et al. Effects of ACE I/D and AT1R-A1166C polymorphisms on blood pressure in a healthy normotensive primary care population: first results of the Hippocates study // J. Hypertension. 2003. Vol. 21, № 1. P. 81 - 86.
79. Виноградова С.В., Целуйко В.И. Роль I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента в развитии артериальной гипертензии // Украинский кардиологический журнал. 2004. - № 2. с. 103 109.
80. Morris B., Zee R., Schrader A. Different frequencies of ACE genotypes in hypertensive individuals // J. Clin. Invest. - 1994. - Vol. 94. - P. 1085-1089.
81. Chrostowska M., Narkiewicz K., Bigda J. et al. Ambulatory systolic blood pressure is related to the deletion allele of the angiotensin II converting enzyme gene in young normotensives with parental history of hypertension // Clin Exp Hypertens. - 1998. - Vol. 20(3). - P.283-294.
82. Yoo J.H. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin - converting enzyme is associated with essential hypertension in men born during the Pacific War // Mech Ageing Dev. - 2005. - Vol. 126(8). - P.899-905.
83. Stefansson В., Ricksten A., Rymo L., et al. Angiotensin - converting enzyme gene I/D polymorphism in malignant hypertension // Blood Press. -2000. - Vol. 9(2-3). - P. 104-109.
84. Davis D., Liyou N., Lockwood D., Johnson A. Angiotensmogen genotype plasma protein and mRNA concentration in isolated systolic hypertension // Genet. - 2002. - Vol.61. - P.363-368.
85. Safar M., Lajemi ML, Rudmchi A. el al. Angiotensin - converting enzyme D/I gene polymorphism and age related changes m pulse pressure in subjects with hypertension // Artenoscler Thromb Vase Biol. - 2004. -Vol.24. -P.782-786.
86. Matsubara M., Suzuki M., Fujiwara Т. et al Angiotensin - converting enzyme I/D polymorphism and hypertension: the Ohasama study // J Hypertens. - 2002. - VoL20 (6). -P. 1121-1126.
87. Julve R., Chaves F.J., Rovira E. et al. Polymorphism insertion/deletion of the ACE gene and ambulatory blood pressure circadian variability in essential hypertension // Blood Press Monit. - 2001. - Vol. 6(1). - P.27-32.
88. Pablo Martin Jimunez, Cecilia Conde, Ana Casanegra, Cesar Romero, Aldo Hugo Tabares, Marcelo Orhas Association of ACE genotype and predominantly diastolic hypertension: a preliminary study // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2007. Vol. 8. P. 42 - 44.
89. O'Donnell C.I, Lindpaintner K., Larson M.G. et al. Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with hypertension and blood pressure in men but not women in the Framingham Heart Study // Circulation. - 1998. - Vol. 97(18). - P.1766-1772.
90. Sunder-Plassmann G., Kittler H., Eberle C, et al. Angiotensin converting enzyme DD genotype is associated with hypertensive crisis // Crit Care Med. - 2002. - Vol. 30(10). - P. 2236-2241.
91. Rankinen Т., Gagnon J., Perusse L. et al AGT M235T and ACE ID polymorphisms and exercise blood pressure in the HERITAGE Family Study // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2000. - Vol. 279(l). - P. H368-374.
92. Uemura K., Kohara K., Nakura J., Miki T. Deletion polymorphism of ACE gene is associated with higher blood pressure after hospitalization in normotensive subjects // Hypertens Res. - 2000. - Vol. 23(3). - P. 201-205.
93. Di Pasquale P., Cannizzaro S., Scalzo S. et al Cardiovascular effects of I/D angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in healthy subjects. Findings after follow-up of six years // Acta Cardiol. - 2005. - Vol. 60(4). - P. 427-435.
94. Бойцов С.А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности и перспективы // Артер. гипертензия. 2002. Т. 8. № 5. С. 4-9.
95. Miloserdova O.V., Slominskii P.A., Limborskaia S.A. Changes in the frequency of alleles and genotypes of insertional-deletional polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene, dependent on age // Genetika. -2002. - Vol. 38 (l). - P.105-107.
96. Rudnichi A., Safar M.E., Lajemi M., Benetos A. Gene polymorphisms of the renin-angiotensin system and age-related changes in systolic and diastolic blood pressure in subjects with hypertension // Am J Hypertens. - 2004. - Vol. 17(4). - P. 321-327.
97. Abbud Z.A., Wilson A.C., Cosgrove N.M., Kostis J.B. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in systemic hypertension // Am J Cardiol. - 1998. -Vol.15; 81(2). -P. 244-246.
98. Andricopoulos G.K., Richter D.J., Needham E.W. et all. The paradoxical association of common polymorphisms of the renin angiotensin system genes with risk of myocardial infarction // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2004. Vol. 6. P. 477 483.
99. Fernandez-Sola J., Nicolas J.M., Oriola J. et all. Angiotesin converting enzyme gene polymorphism is associated with vulnerability to alcoholic cardiomyopathy // Ann. Intern. Med. 2002. Vol. 3, № 137 (5 Part 1). P. 321 326.
100. Nazarov I.B., Woods D.R., Montgomery H.E. et all. The angiotesin converting enzyme I/D gene polymorphism in Russian athletes // Eur. J. Hum. Genet. 2001. Vol. 9, № 10 P. 797 801.
101. Zee R.Y., Solomon S.D., Ajani U.A. et all. Prospective evaluation of the angiotesin converting enzyme I/D gene polymorphism and left ventricular remodeling in the 'Healing and Early Afterload Reducing Therapy' study // Clin. Genet. 2002. Vol. 61, № 1. P. 21 25.
102. Roberts R., Bachinski Jachymova M., Horky K., Jindra A. et al. Polymorphism of endothelial nitric oxide synthase gene and hypertension // Hypertension. - 1999. - Vol. 17 (suppl. 3). - P. 157.
103. Maron B. J., Cardin J. M., Flack J. M. et al. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in general population of yang adults: echocardiographic analysis of 4111 subjects in the CARDIA study // Circulation. - 1995. - Vol. 92. - P. 785-789.
104. Целуйко В.И., Чернышев В.А. Генетика артериальной гипертензии // Клин. медицина. - 2000. - №4.- С. 666-676.
105. Galinier M., Fourcade J., Ley N., Boveda S. et al. Hyperinsulinism, heart rate variability and circadian variation of arterial pressure in obese hypertensive patients // Arch Mai Coeur Vaiss. - 1999. - Vol.92 (8). - P.1105-1109.
106. Ляшенко А.В. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента, суточный профиль артериального давления и эффективность бета-блокаторов у больных с метаболическим синдромом X : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.11 «Кардіологія» / А. В. Ляшенко Запорожье. - 2003. - 21с.
107. Strazzullo P., Iacone R., Iacoviello L. et al Olivetti Prospective Heart Study. Genetic variation in the renin-angiotensin system and abdominal adiposity in men: the Olivetti Prospective Heart Study // Ann Intern Med. - 2003. - Vol. 138(1). - P. 17-23.
108. Szombathy Т., Szalai C., Katalin В. et al. Association of angiotensin II type 1 receptor polymorphism with resistant essential hypertension // Clin Chim Acta. - 1998. - Vol. 269(l). - P.91-100.
109. Chrostowska M., Bieniaszewski L. et al. Association between angiotensinconverting enzyme gene polymorphism and insulin sensitivity in normotensive subjects //