ЕФЕКТИВНІСТЬ ЗАСТОСУВАННЯ НЕБІВОЛОЛУ ПРИ ГОСТРОМУ ІНФАРКТІ МІОКАРДА З ЕЛЕВАЦІЄЮ СЕГМЕНТА ST : ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ НЕБИВОЛОЛА при остром инфаркте миокарда с элевацией сегмента ST

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

На правах рукопису

Нечай Олеся Василівна

УДК: 616.127-005.8-085.224

ЕФЕКТИВНІСТЬ ЗАСТОСУВАННЯ НЕБІВОЛОЛУ ПРИ ГОСТРОМУ ІНФАРКТІ МІОКАРДА З ЕЛЕВАЦІЄЮ СЕГМЕНТА ST

14.01.11 кардіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата
медичних наук

Науковий керівник:
Абрагамович Орест Остапович доктор медичних наук, професор

Львів 2009

ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ...4
ВСТУП6
РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ..........12
1.1. Вплив β-адреноблокаторів на перебіг гострого інфаркту міокарда; прогноз захворювання та оцінка ризику несприятливого перебігу...12
1.2. Вплив β-адреноблокаторів на ендотеліальну дисфункцію і системне запалення у хворих на гострий інфаркт міокарда; діагностичне та прогностичне значення ендотеліальної дисфункції і системного запалення...18
1.3. Вплив β-адреноблокаторів на показники інтервалу QT у хворих на гострий інфаркт міокарда; діагностичне та прогностичне значення показників інтервалу QT..... 28
1.4. Вплив β-адреноблокаторів на варіабельність ритму серця у хворих на гострий інфаркт міокарда; діагностичне та прогностичне значення варіабельності ритму серця.... 32
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ..41
2.1. Загальна характеристика хворих....41
2.2. Методи дослідження41
2.3. Математичні та статистичні методи дослідження48
РОЗДІЛ 3. ВПЛИВ НЕБІВОЛОЛУ НА КЛІНІЧНИЙ ПЕРЕБІГ ГОСТРОГО ІНФАРКТУ МІОКАРДА З ЕЛЕВАЦІЄЮ СЕГМЕНТА ST.....49
3.1. Вплив небівололу на клінічні та лабораторно-інструментальні показники у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST......49
3.2. Вплив небівололу на перебіг захворювання у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST .53
3.3. Досягнення терапевтичної дози небівололу та його вплив на частоту серцевих скорочень у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST ..55
3.4. Переносимість небівололу у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST ...60
РОЗДІЛ 4. ДІАГНОСТИЧНЕ ТА ПРОГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ ДИСФУНКЦІЇ І СИСТЕМНОГО ЗАПАЛЕННЯ У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА З ЕЛЕВАЦІЄЮ СЕГМЕНТА ST ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ НЕБІВОЛОЛОМ .......62
4.1. Показники ендотеліальної дисфункції та системного запалення у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST ....62
4.2. Вплив небівололу на функцію ендотелію та системне запалення у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST ....69
РОЗДІЛ 5. ДІАГНОСТИЧНЕ ТА ПРОГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ПОРУШЕННЯ ПРОЦЕСІВ ДЕПОЛЯРИЗАЦІЇ І РЕПОЛЯРИЗАЦІЇ У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА З ЕЛЕВАЦІЄЮ СЕГМЕНТА ST ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ НЕБІВОЛОЛОМ ..95
5.1. Показники інтервалу QT у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST .........95
5.2. Вплив небівололу на показники інтервалу QT у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST ......100
РОЗДІЛ 6. ДІАГНОСТИЧНЕ І ПРОГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ВАРІАБЕЛЬ­НОСТІ РИТМУ СЕРЦЯ У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА З ЕЛЕВАЦІЄЮ СЕГМЕНТА ST ТА ЇЇ КОРЕКЦІЯ НЕБІВОЛОЛОМ..122
6.1. Показники варіабельності ритму серця у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST ........122
6.2. Вплив небівололу на варіабельність ритму серця у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST ......131
АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ167
ВИСНОВКИ177
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ179
ДОДАТКИ...180СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ..185

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АГ - артеріальна гіпертензія
АТ - артеріальний тиск
ВНС - вегетативна нервова система
ВРС - варіабельність ритму серця
ГІМEST - гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST
ГЛШН - гостра лівошлуночкова недостатність
ДАТ - діастолічний артеріальний тиск
Е-1 - ендотелін-1
ЕД - ендотеліальна дисфункція
ЕКГ - електрокардіограма
ЕхоКГ - ехокардіографія
іАПФ - інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту
ІЛ-6 - інтерлейкін-6
ІМ - інфаркт міокарда
ІСС - індекс сумарної скоротливості
ІКС - ішемічна хвороба серця
КДО - кінцевий діастолічний об’єм
КДР ЛШ - кінцевий діастолічний розмір лівого шлуночка
КС - кардіальна смерть
КСО - кінцевий систолічний об’єм
ККТ - комбінована кінцева точка
ЛП - ліве передсердя
ЛШ - лівий шлуночок
макс. - максимальний
мін. - мінімальний
мм. рт ст. - міліметри ртутного стовпчика
опт.од. - оптичні одиниці
ПШ - правий шлуночок
САС - симпатоадреналова система
САТ - систолічний артеріальний тиск
сер. - середній
СН - серцева недостатніть
СРП - С-реактивний протеїн
ТМШП - товщина міжшлуночкової перегородки
ТСЛШ - товщина вільної стінки лівого шлуночка
ум.од. - умовні одиниці
УО - ударний об’єм
ФВ - фракція викиду
ФНП-α - фактор некрозу пухлин-α
ХМ - Холтерівське моніторування
цГМФ - циклічний гуанозинмонофосфат
ЧСС - частота серцевих скорочень
А - наповнення лівого шлуночка у систолу лівого передсердя
dQT - дисперсія інтервалу QT
dQTc - дисперсія коригованого інтервалу QT
Е - максимальна швидкість кровотоку в фазу раннього наповнення
HF - високочастотний компонент спектру коливань
LF - низькочастотний компонент спектру коливань
NN - середнє значення інтервалів R-R
NO - монооксид азоту
рNN50 - відсоток послідовних пар інтервалів NN, які відрізняються більше ніж на 50 мс
RMSSD - стандартне (середньоквадратичне) відхилення різниці послідов­них інтервалів NN
SDNNi - середнє значення всіх п'ятихвилинних стандартних відхилень NN-інтервалів
QTc - коригований інтервал QT
VLF - компонент спектру коливань дуже низької частоти

ВСТУП
Актуальність теми. Незважаючи на заходи, спрямовані на первинну та вторинну профілактику інфаркту міокарда (ІМ), впровадження передових медикаментозних та інвазивних методів лікування, в Україні показник смертності від ішемічної хвороби серця, зокрема гострого ІМ, залишається одним з найвищих серед країн Європи [46, 75].
Результати експериментальних і клінічних досліджень останніх років підтвердили концепцію про важливий причинно-наслідковий зв’язок між виникненням і перебігом гострого ІМ та функціональним станом ендотелію. Зменшення проявів ендотеліальної дисфункції (ЕД) та системного запалення під впливом лікування є позитивною прогностичною ознакою перебігу гострого ІМ [8, 79].
Іншим фактором, який може вплинути на перебіг захворювання, є стан електричної стабільності міокарда, що асоціює із виникненням життєво небезпечних шлуночкових аритмій. Нормалізація процесів де- і реполяризації міокарда є ознакою сприятливого перебігу гострого ІМ [89, 178].
Перебіг гострого ІМ супроводжується дисбалансом симпатичних та парасимпатичних впливів на серцево-судинну систему. Аналіз вегетативної регуляції серцевої діяльності в цій ситуації є важливим як для прогнозування перебігу ІМ, так і для правильного підбору медикаментозних середників [76, 92, 141].
Прогноз хворих на гострий ІМ великою мірою залежить від своєчасного початку лікування та його адекватної корекції протягом перебування в стаціонарі. Особливо важливим це є у випадку гострого ІМ з елевацією сегмента ST (ГІМЕST). Тому запровадження методів оцінки ризику смерті, які були б доступними в повсякденній клінічній практиці та надавали б можливість виділити групи хворих як високого, так і низького ризику вже з перших діб захворювання, є досить актуальним. Оцінка найближчого та віддаленого прогнозу перебігу гострого ІМ допомагає визначити індивідуальну тактику ведення хворого та застосувати найбільш раціональні схеми лікування [49].
Згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (2003, 2008 рр.), β-адреноблокатори слід застосовувати у всіх хворих на гострий ІМ, за умови відсутності абсолютних протипоказів. У плацебо контрольованих дослідженнях позитивний результат доведено для пропранололу, метопрололу, атенололу та карведілолу [132].
Проте високі показники смертності та втрати працездатності внаслідок ГІМЕST зумовлюють актуальність та необхідність подальшого вдосконалення методів лікування, порівняльної оцінки β-адреноблокаторів із різними фармакологічними властивостями, співставлення їх клінічної ефективності, впливу на показники інтервалу QT, ЕД, системне запалення і варіабельність ритму серця (ВРС), корекція яких вважається показником адекватності лікування серцево-судинних захворювань [12, 63, 76].
Залишається недостатньо вивченим питання, чи призначення небівололу, який має найбільшу β1-селективність та володіє додатковою вазодилятуючою дією, матиме переваги перед іншими β-адреноблокаторами у хворих на ГІМЕST [78, 155, 186].
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом фундаментального дослідження Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького Гібернація міокарда при артеріальній гіпертензії і гострому інфаркті міокарда як предиктор дисфункції лівого шлуночка, апоптозу кардіоміоцитів та розвитку серцевої недостатності” (2008-2010 рр., № держреєстрації 0108U001153).
Мета дослідження. Покращити ефективність лікування хворих на ГІМЕST на основі вивчення впливу небівололу на клінічний перебіг хвороби, показники функції ендотелію і системного запалення, гомогенність процесів де- і реполяризації міокарда та ВРС.
Завдання дослідження
1. Дослідити вплив небівололу на клінічний перебіг ГІМЕST, оцінити його переносимість.
2. З’ясувати вплив ЕД та системного запалення на перебіг ГІМЕST і встановити можливість їх корекції небівололом.
3. Встановити роль порушень процесів де- і реполяризації у хворих на ГІМЕST та ефективність їх усунення небівололом.
4. Дослідити зміни ВРС у хворих на ГІМЕST та можливість їх корекції комплексним лікуванням з використанням небівололу.
5. На основі визначення клінічної ефективності небівололу та його впливу на вираженість ЕД і системного запалення, ВРС, гомогенність електричних процесів у міокарді хворих на ГІМЕST опрацювати рекомендації з його застосування у цих хворих.
Об’єкт дослідження. ГІМЕST, вплив β-адреноблокаторів на клінічний перебіг ГІМЕST, показники ЕД, системного запалення, інтервалу QT, ВРС.
Предмет дослідження. Клінічний стан, показники функції лівого шлуночка, показники електрокардіограми (ЕКГ), результати Холтерівського моніторування (ХМ) ЕКГ, маркери ЕД та системного запалення, клінічний перебіг ГІМ, прогноз захворювання та ефективність небівололу.
Методи дослідження. Клінічні (скарги, анамнез захворювання та життя, об’єктивне обстеження); лабораторні загальноклінічні, біохімічні (визначення циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), ендотеліну-1 (Е-1), інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), фактора некрозу пухлин-α (ФНП-α) в плазмі крові та С-реактивного протеїну (СРП) в сироватці крові); функціональні методи дослідження (приліжкове моніторування ЕКГ, серійна ЕКГ в 12 відведеннях, ХМ ЕКГ, двомірна ехокардіографія (ЕхоКГ), доплерехокардіографія); статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів. Встановлено, що виражені порушення ЕД, наявність системного запалення, розлади процесів де- і реполяризації міокарда та ВРС на момент поступлення в стаціонар і сповільнена їх нормалізація асоціюють з ускладненим перебігом ГІМЕST.
Пороговими точками, визначеними як предиктори ускладненого перебігу ГІМЕST, є показники Е-1 ≥ 1,6 нг/мл, цГМФ ≤ 30,0 пмоль/мл, ФНП-α ≥ 20 пг/мл, ІЛ-6 ≥ 12 пг/мл, СРП ≥ 18 мг/л, dQT ≥ 55 мс, QTс > 0,52 с, dQTc > 0,04 с, середня частота серцевих скорочень (ЧСС) за добу ≥ 80 уд/хв., максимальна ЧСС за добу ≥ 100 уд/хв., середня ЧСС в активний період доби ≥ 80 уд/хв., максимальна ЧСС в активний період доби ≥ 110 уд/хв., середня ЧСС в пасивний період доби ≥ 70 уд/хв. в першу добу ГІМЕST.
Встановлено, що застосування небівололу у хворих на ГІМЕST ефективніше від використання метопрололу при передній локалізації ІМ, у пацієнтів з невідкритою інфаркт-залежною коронарною артерією, фракцією викиду (ФВ) < 40,0% протягом перших 3-х днів захворювання і гострою лівошлуночковою недостатністю (ГЛШН) І класу при поступленні. При застосуванні небівололу рідше виникає ускладнений перебіг захворювання, зокрема систолічна дисфункція лівого шлуночка (ЛШ) і шлуночкова екстрасистолія вище ІІ класу за В. Lown, легше контролюється ЧСС, частіше можна досягти терапевтичної дози препарату вже на стаціонарному етапі лікування.
З’ясовано, що небіволол ефективніше, ніж метопролол, коригує показники функції ендотелію, системного запалення, ВРС та процеси де- і реполяризації міокарда.
Практичне значення отриманих результатів. Опрацьовано та впроваджено в практичну охорону здоров’я спосіб лікування хворих на ГІМЕST за допомогою препарату небівололу. Модифіковано та вдосконалено алгоритм обстеження хворих на ГІМЕST шляхом визначення показників інтервалу QT, ВРС, маркерів ЕД і системного запалення з метою прогнозування перебігу захворювання та оцінки ефективності лікування.
Результати роботи впроваджені в діагностично-лікувальний процес інфарктного відділення Львівського обласного клінічного лікувально-діагностичного кардіологічного центру, Львівської міської клінічної лікарні №8, Перемишлянської центральної районної лікарні, використовуються у навчальному процесі кафедри внутрішньої медицини № 1 Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького. Отримано 2 патенти на корисну модель (№ 40532 і № 40533).
Особистий внесок здобувача. Науковий матеріал і фактичні результати роботи становлять особистий внесок здобувача у розробку дослідженої теми. Автор самостійно виконала патентно-інформаційний пошук та аналіз літератури за темою дисертації, здійснила відбір та клініко-інструментальне обстеження пацієнтів, створила базу даних і виконала статистичну обробку, підготувала для публікації наукові матеріали. Текст дисертаційної роботи та автореферат написані особисто здобувачем. Дисертант не використовувала ідей та розробок співавторів публікацій.
Апробація результатів дослідження. Результати дисертаційної роботи доповідалися та обговорювалися на VIII національному конгресі кардіологів України (Київ, 2007); Першій медичній науково-практичній конференції з міжнародною участю Актуальні питання внутрішньої медицини: міжфахова інтеграція” (Львів, 2008) і ІХ Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2008). Апробація дисертації проведена на засіданні кафедри внутрішньої медицини № 1 Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (протокол № 11 від 5.05.2009 р.).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових праць, із них 4 статті у виданнях, рекомендованих ВАК України для публікації результатів дисертаційних робіт, 2 оглядові статті і 4 тези доповідей у матеріалах наукових конгресів і конференцій. За результатами дисертаційної роботи отримано 2 патенти на корисну модель.
Структура дисертації.
Дисертація викладена на 209 сторінках друкованого тексту (з яких 147 сторінок займає основний зміст), складається зі списку умовних скорочень, вступу, огляду літератури, характеристики матеріалу та методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, додатків і списку використаних джерел (91 кирилицею та 108 латиницею). Текст ілюстрований 55 таблицями та одним рисунком.

Список литературы

ВИСНОВКИ

Дисертаційна робота містить нове вирішення актуального завдання кардіології покращення ефективності лікування хворих на ГІМЕST через корекцію функції ендотелію, показників системного запалення, процесів де- і реполяризації міокарда та вегетативного тонусу, шляхом застосування β-адреноблокатора небівололу вже з 1-ї доби захворювання.
1. Небіволол є ефективним засобом лікування хворих на ГІМЕST, оскільки за антиангінальною дією, впливом на толерантність до фізичного навантаження і діастолічну функцію ЛШ та антигіпертензивним ефектом небіволол не поступається метопрололу. Небіволол перевищує метопролол за впливом на систолічну функцію ЛШ (р<0,05) та антиаритмічним ефектом (р<0,05). У хворих з ГІМЕST передньої локалізації, пацієнтів, у яких не досягнена реперфузія, з ФВ<40,0% протягом перших 3-х діб захворювання і ГЛШН І класу при поступленні, лікованих небівололом, ускладнений перебіг захворювання спостерігається рідше, ніж при застосуванні метопрололу (р<0,05). Небіволол добре переносять хворі на ГІМЕST.
2. Лікування із застосуванням небівололу, у порівнянні з метопрололом, оптимізує співвідношення між вазоконстрикторними та вазодилятуючими факторами ендотелію у хворих на ГІМЕST, має більш виражений вплив на динаміку показників системного запалення. Позитивний вплив небівололу на функцію ендотелію та динаміку показників запалення не залежить від дози препарату та проявляється навіть при прийманні 2,5 мг небівололу.
3. β-адреноблокатори покращують процеси де- і реполяризації міокарда за показниками інтервалу QT у хворих на ГІМЕST. Небіволол має перевагу над метопрололом у пацієнтів вікової групи 45-59 років, з недосягненою реперфузією, у хворих з ФВ<40,0% та пацієнтів із ГЛШН І класу. Зі збільшенням дози β-адреноблокаторів їх позитивний вплив на гомогенність електричних процесів у міокарді зростає.
4. β-адреноблокатори покращують показники ВРС у хворих на ГІМЕST уже на стаціонарному етапі лікування. Оптимізуючий вплив β-адреноблокаторів на показники ВРС у хворих на ГІМЕST є дозозалежним. Призначення небівололу, у порівнянні з метопрололом, дозволяє суттєво підвищити загальну потужність спектру та відкоригувати його частотні показники у пацієнтів з ГЛШН І класу, ФВ<40,0%, локалізацією ГІМЕST по передній стінці ЛШ та невідкритою інфаркт-залежною коронарною артерією.
5. Предикторами ускладненого перебігу ГІМЕST є середня ЧСС за добу ≥ 80 уд/хв., максимальна ЧСС за добу ≥ 100 уд/хв., середня ЧСС в активний період доби ≥ 80 уд/хв., максимальна ЧСС в активний період доби ≥ 110 уд/хв., середня ЧСС в пасивний період доби ≥ 70 уд/хв., Е-1 ≥ 1,6 нг/мл, цГМФ ≤ 30,0 пмоль/мл, ФНП-α ≥ 20 пг/мл, ІЛ-6 ≥ 12 пг/мл, СРП ≥ 18 мг/л, dQT ≥ 55 мс, QTс > 0,52 с, dQTc > 0,04с.
6. Клінічна ефективність небівололу та його коригуючий вплив на вираженість ЕД, системного запалення, ВРС і гомогенність електричних процесів у міокарді хворих на ГІМЕST дозволяють рекомендувати його для практичного застосування у таких хворих.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Аболмасов О. М. Дисфункція ендотелію та неспецифічні маркери запалення при гострому коронарному синдромі: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.11 Кардіологія” / О. М. Аболмасов. Харківський держ. мед. університет. Харків, 2001. 19 с.
2. Авні Х. М. Атман Ендотеліальна дисфункція у хворих на ішемічну хворобу серця: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.11 Кардіологія” / Авні Х. М. Атман. Харківський держ. мед. університет. Харків, 2003. 19 с.
3. Алмазов В. А. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте / В. А. Алмазов, О. А. Беркович, М. Ю. Ситникова // Кардиология. 2001. № 5. С. 2629.
4. Амосова Е. Н. Клиническая кардиология / Е. Н. Амосова. К.: Здоров'я, 1998. 710 с.
5. Амосова К. М. Порівняльна оцінка впливу лікування з включенням бісопрололу та метопрололу на зміни показників системного імунного запалення та передсердного натрійуретичного фактора у хворих на Q-інфаркт міокарда із фракцією викиду менше 45% / К. М. Амосова, А. Б. Безродний, І. В. Прудкий // Український кардіологічний журнал. 2008. № 3. С. 1823.
6. Анализ вариабельности ритма сердца в клинической практике (возрастные аспекты) / О. В. Коркушко, А. В. Писарук, В. Б. Шатило [и др.] К., 2002. 192 с.
7. Антиишемические и метаболические эффекты небиволола и метопролола CR/XL у больных постинфаркной дисфункцией сердца /А. Т. Теляпков, А. В. Кузнецова, Т. А. Степачева [и др.] // Клин. Медицина. 2005. № 4. С. 5659.
8. Бабак О. Я. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса / О. Я. Бабак, Ю. Н. Шапошникова, В. Д. Немцова // Український терапевтичний журнал. 2004. № 1. С. 1421.
9. Белоусов Ю. Б. Клиническая эффективность нового β-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией (результаты многоцентрового исследования). / Ю. Б. Белоусов, М. В. Леонова // Кардиология. 2000. № 9. С. 2732.
10.Білецький С. С. Ендотелійпротекторні властивості карведилолу у хворих з гострим інфарктом міокарда / С. С. Білецький // Український кардіологічний журнал. 2007. № 2. С. 8184.
11. Бобров В. О. Постінфарктна ішемія міокарда / В. О. Бобров, М. М. Долженко. Київ, 2001. 165 с.
12. Богова О. Т. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз / О. Т. Богова, И. И. Чукарєва // Российский кардиологический журнал. 2003. № 4. С. 9597.
13. Братусь В. В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма / В. В. Братусь // Укр. ревматол. журнал. 2003. № 4. С. 311.
14. Вариабельность сердечного ритма при вегетативных пробах у больных инфарктом миокарда и ее прогностическое значение для внезапной сердечной смерти / B. C. Жук, С. А. Болдуева, И. А. Леонова [и др.] // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2002. № 4. С. 102106.
15. Ватутин Н. Т. Эндотелины и сердечно-сосудистая патология / Н. Т. Ватутин, Н. В. Калинкина, А. Л. Демидова // Українсикий кардіологічний журнал. № 1. 2006. С. 101106.
16. Ватутин Н. Т. С-реактивный белок и атеросклероз / Н. Т. Ватутин, В. А. Чупина // Український кардіологічний журнал. 2005. № 1. С. 110115.
17. Ватутин Н. Т. С-реактивный белок и атеросклероз / Н. Т. Ватутин, В. А. Чупина // Український кардіологічний журнал. 2005. № 2. С. 8083.
18. Взаимосвязь прироста дисперсии корригированного интервала QT и количества пораженных коронарных артерий / О. В. Ромашенко, А. Ю. Лебедева, Ю. Н. Федулаев [и др.] // Российский кардиологический журнал. 2007. № 4. С. 58.
19. Взаимосвязь уровней провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка и развития ранней постинфарктной дилатации полости левого желудочка сердца / А. Н. Пархоменко, О. И. Иркин, Т. И. Гавриленко [и др.] // Український кардіологічний журнал. 2004. № 4. С. 3943.
20. Виділення хворих з високим ризиком розвитку ускладнень при тривалому спостереженні після гострого інфаркту міокарда: значення маркерів системного запалення / О. М. Пархоменко, О. С. Гур'єва, О. І. Іркін [та ін.] // Укр. кардіол. журн. 2008. № 3 С. 712.
21. Визир В. А. Взаимосвязь со­держания эндотелина-1 в плазме крови с процессами ремоделирования сердца и артерий у больных с артериальной гипертензией / В. А. Визир, А. Е. Березин, А. В. Демиденко // Укр. терапевт. журн. 2003. № 6. С. 2531.
22. Визир В. А. Роль эндотелина-1 в прогрессировании сердечной недостаточности / В. А. Визир, А. Е. Березин // Укр. мед. часопис. 2003. № 3, Том 35. С. 516.
23. Визначальні фактори та діагностичне значення показників варіабельності ритму серця у хворих на гострий інфаркт міокарда / У. П. Черняга-Ройко, О. Й. Жарінов, М. С. Сороківський, І. М. Тумак // Український кардіологічний журнал. 2005. № 5. С. 3337.
24. Влияние β1-адреноблокатора бисопролола на восстановление функции гибернирующего миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии / В. В. Иваненко, Н. В. Рязанцева, Д. Л. Тарасов, Ю. М. Лопатин // Кардиология. 2004. № 4. С. 5761.
25. Внутрисердечная гемодинамика, ремоделирование левого желудочка сердца и суточный профиль артериального давления у больных с острым инфарктом миокарда и артериальной гипертензией / И. К. Следзевская, Л. Н. Бабий, Н. П. Строганова [и др.] // Укр. кардіол. журн. 2004. № 4. С. 1417.
26. Воронков Л. Г. Клінічне значення варіабельності серцевого ритму при хронічній серцевій недостатності / Л. Г. Воронков, Н. В. Богачова // Материалы I международной научной конф. „Анализ вариабельности сердечного ритма сердца в клинической практике". Киев, 2002. С. 3131.
27. Воронков Л. Опыт клинического применения нового β-адреноблокатора III поколения небилета / Воронков Л., Устименко Е. // Ліки України. 2000. № 9. С. 3436.
28. Голікова І. П. Функціональний стан ендотелію, маркери системного запалення та їх значення в об’єктивізації клінічного перебігу ішемічної хвороби серця: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.11 Кардіологія” / І. П. Голікова Інститут кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска АМН України. Київ, 2006. 20 с.
29. Гомазков О. А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О. А. Гомазков // Кардиология. 2001. № 2. С. 50-57.
30. Дзекан О. В. Вплив використовуваних у кардіологічній практиці препаратів на інтервал QT та його дисперсію / О. В. Дзекан, В. К. Серкова // Ліки України. 2008. № 1. С. 3942.
31. Дисперсия интервала QT у больных в различные строки инфаркта миокарда / С. А. Болдуева, Т. Я. Ечрак, В. С. Жук [и др.] // Вестн. аритмол. 2001. № 22. С. 3437.
32. Добровольська І. М. Фармакотерапевтична корекція ендотеліальної дисфункції при гострому коронарному синдромі: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.11 Кардіологія” / І. М. Добровольська Харківський держ. мед. університет. Харків, 2003. 18 с.
33. Долженко М. Н. Эндотелиальная дисфункция: что нового? / М. Н. Долженко // Здоров’я України. 2005. № 18. С. 1213.
34. Дослідження варіабельності серцевого ритму у кардіологічній практиці: метод. рекомендації / [ В. О. Бобров, В. М. Чубучний, О. И. Жарінов та ін.] Київ, 1999. 25 с.
35. Евдокимова А. Г. Небиволол в лечении больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью / А. Г. Евдокимова, А. Е. Радзевич, О. И. Терещенко // Кардиология. 2004. № 2. С. 1518.
36. Жарінов О. Й. Тридцять років використання β-адреноблокаторів для лікування хронічної серцевої недостатності: чи поставленні крапки над «і»? / О. Й. Жарінов // Український кардіологічний журнал. 2005. № 4. С. 15-24.
37. Задионченко В. С. Оксид азота и ишемическая болезнь сердца / В. С. Задионченко, Т. В. Адашева, А. П. Сандомирская // Российский кардиологический журнал. 2002. № 2. С. 6366.
38. Ивлева А. Я. Различия фармакологических свойств β-адреноблокаторов и их клиническое значение / А. Я. Ивлева // Consilium Medicum 2003. № 5. С. 641648.
39. Ілащук Т. О. Клінічні особливості гострого інфаркту міокарда ускладненого лівошлуночковою недостатністю залежно від тяжкості серцевої недостатності / Т. О. Ілащук // Клінічна анатомія та оперативна хірургія. 2007. Т.6. № 3. С. 8083.
40. Карлов С. М. Клінічні особливості перебігу інфаркту міокарда у хворих різних вікових груп: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.11 Кардіологія” / С. М. Карлов. Харківський державний медичний університет. Харків, 2004. 20 с.
41. Карпов Ю. А. Приминение β-блокаторов в лечении больных артериальной гипертонией: новые возможности и перспективы / Ю. А. Карпов, А. Т. Шубина // Кардиология. 2005. № 19. С. 12651268.
42. Киселева Т. Ю. Влияние терапии метопрололом на степень метаболических нарушений и состояние функции эндотелия у больных с ишемической болезнью сердца в зависимости от массы тела // Матеріали Міжнародного форуму „Кардіологія вчора, сьогодні, завтра”. 2006. С. 7175.
43. Клініко-інструментальні маркери оцінки несприятливого перебігу госпітального періоду гострого інфаркту міокарда / О. М. Пархоменко, О. С. Гур'єва, О. В. Шумаков [та ін.] // Укр. кардіол. журн. 2005. № 6. С. 914.
44. Клиническая и прогностическая значимость терапии современными β-адреноблокаторами у больных, перенесших инфаркт миокарда / Н. А. Бичан, Е. Ф. Быкова, Я. А. Горбатовский [и др.] // Кардиология. 2005. № 3. С. 5152.
45. Князькова И. И. Влияние каптоприла на изменение эндотелиальных факторов у больных с острым инфарктом миокарда / И. И. Князькова, А. И. Цыганков, С. Р. Далашзаде // Укр. кардіол. журн. 2004. №7. С.3438.
46. Коваленко В. М. Хвороби системи кровообігу і стан здоров'я населения України: статистичний довідник / В. М. Коваленко, В. М. Корнацький. Київ, 2002. 32 с.
47. Коваленко В. Н. Частота скорочень серця модифікуючий фактор розвитку серцево-судинних захворювань / В. Н. Коваленко, Є. Г. Несукай // Український кардіологічний журнал № 1, 2008. С. 813.
48. Копиця М. П. Біохімічні та морфологічні наслідки гострого коронарного синдрому / М. П. Копиця, О. І. Литвин, Л. Л. Пєнтєньова // Укр. терапевт. журн. 2008. № 3. С. 3841.
49. Корнацький В. М. Обгрунтування моделі фінансування кардіологічної допомоги / В. М. Корнацький, О. М. Шевченко // Укр. кардіол. журн. 2004. № 4. С. 59.
50. Латфуллин Л. Фунциональное состояние вегетативной нервной системы и влияние бета-адреноблокаторов на вариабельность ритма сердца у больных инфарктом миокарда / Латфуллин Л., Ишмурзин Г. // Клиническая медицина. 2002. № 9. С. 2227.
51. Лутай М. И. Маркеры системного воспаления у больных с ишемической болезнью сердца в зависимости от клинического течения и наличия факторов риска / М. И. Лутай, И. П. Голикова // Матеріали Міжнародного форуму „Кардіологія вчора, сьогодні, завтра”. 2006. С. 108111.
52. Лутай М. И. Клиническое значение частоты сокращений сердца для больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / М. И. Лутай // Український кардіологічний журнал. 2006. № 1. С. 1418.
53. Лутай М. І. Корекція дисфункції ендотелію на фоні застосування карведилолу у пацієнтів з ішемічною хворобою серця / М. І. Лутай, Л. С. Мхітарян, В. А. Слободський // Український кардіологічний журнал. 2004. № 4. С. 3438.
54. Макаров Л. М. Сравнение способов измерения интервала Q-T и их клиническое значение / Л. М. Макаров, С. Н. Чупрова, И. И. Киселева // Кардиология. 2004. № 5. С. 7173.
55. Марцевич С. Ю. Лечение β-блокаторами сердечно-сосудистых заболеваний: место метопролола и его различных форм / С. Ю. Марцевич // Кардиология. 2002. № 12. С. 7881.
56. Меншикова Е. Б. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях / Е. Б. Меншикова, Н. К. Зенков, В. П. Реутов // Биохимия. 2000. Т. 65. № 4. С. 485503.
57. Неінвазивні маркери несприятливого перебігу післяінфарктного періоду / О. М. Пархоменко, О. І. Іркін, Ж. В. Бриль [та ін.] // Серцево-судинна хірургія, щорічник наукових праць Асоціації серцево-судинних хірургів України. 2000. № 8. С. 179183.
58. Новиков Е. А. Влияние небиволола на агрегацию тромбоцитов и антикоагулянтную систему / Е. А. Новиков, Ф. А. Зарудий, А. Н. Закирова // Кардиология. 2003. № 7. С. 7076.
59. Новиков О. Инфаркт миокарда / О. Новиков. Санкт-Петербург, 2000. С. 108111.
60. Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов / А. Н. Окороков. Москва, 2002. Т. 6. С. 272290.
61. Особенности изменений интервала Q-T и его прогностическая роль у больных острым инфарктом миокарда / Т. Я. Бурак, С. А. Болдуева, И. А. Леонова [и др.] // Кардиология. 2006. № 10. С. 2129.
62. Оценка вариабельности ритма сердца и электрофизиологических свойств миокарда у больных с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST: значение для определения ближайшего и отдаленного прогноза / А. Н. Пархоменко, Я. М. Лутай, А. В. Шумаков [и др.] // Укр. кардіол. журн. 2003. № 1. С. 1523.
63. Оцінка ризику несприятливих віддалених наслідків інфаркту міокарда / О. М. Пархоменко, О. С. Гур'єва, А. В. Шумаков [та ін.] // Серце і судини. 2008. № 4. С. 2333.
64. Пархоменко О. М. Дисфункція нирок як маркер несприятливого перебігу інфаркту міокарда / О. М. Пархоменко, О. С. Гур'єва // Серце та судини. 2008. № 3 С. 1318.
65. Пивовар С. Н. Динамика уровня эндотелина-1 и параметров функционального состояния сердца у больных с осложненным течением инфаркта миокарда / С. Н. Пивовар // Укр. мед. часопис. 2000. Т. 18, № 4. С. 140143.
66. Порівняльна оцінка варіабельності ритму серця у хворих, які перенесли Q-інфаркт міокарда, зі зниженою та збереженою систолічною функцією лівого шлуночка у динаміці лікування з включенням β-адреноблокаторів / К. М. Амосова, А. Б. Безродний, Є. В. Андрєєв [та ін.] // Серце і судини. 2008. № 3. С. 6674.
67. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка: возможности β-адреноблокаторов / А. И. Мартынов, Ю. А. Васюк, М. В. Копелева [и др.] // Кардиология. 2001. № 3. С. 7983.
68. Приминение небиволола у больных с нарушениями ритма сердца при ишемической болезни сердца и эссенциальной артериальной гипертензии / О. С. Сычов, А. Н. Соловян, О. В. Шуба [и др.] // Український кардіологічний журнал. 2005. № 5. С. 5764.
69. Прогностична роль маркерів системного запалення у госпітальний період гострого інфаркту міокарда із зубцем Q / О. М. Пархоменко, О. С. Гур'єва, Ж. В. Бриль [та ін.] // Український кардіологічний журнал. 2006. № 6. С. 1622.
70. Продолжительность и дисперсия интервала Q-T в зависимости от показателей внутрисердечной гемодинамики у больных с ишемической болезнью сердца / О. С. Сычев, О. А. Епанчинцева, Т. В. Гетьман [и др.] // Український кардіологічний журнал. 2004. № 4. С. 7276.
71. Рокита О. І. Зміни варіабельності серцевого ритму у хворих на інфаркт міокарда з ранньою постінфарктною стенокардією / О. І. Рокита // Серце і судини. 2007. № 3. С. 8591.
72. Рябыкина Г. В. Вариабельность ритма сердца / Г. В. Рябыкина, А. В. Соболев. М.: Стар'Ко, 1998. 199 с.
73. Рязанов А. С. Гипертоническое сердце: состояние проблемы / А. С. Рязанов, А. А. Аракелянц, А. П. Юренев // Клинич. мед. 2003. № 6. С. 1518.
74. Сєркова В. К. Вміст цитокінів і С-реактивного протеїну у хворих з хронічною серцевою недостатністю / В. К. Сєркова, О. В. Майко // Український кардіологічний журнал. 2006. № 3. С. 6467.
75. Смертність та інвалідність населения внаслідок серцево-судинних та судинно-мозкових захворювань проблема сучасності / В. М. Коваленко, А. П. Дорогой, В. М. Корнацький [та ін.] // Укр. кардіол. журн. 2003. № 6. С. 912.
76. Сметнев А. С. Вариабельность ритма сердца, желудочковые аритмии и риск внезапной смерти / А. С. Сметнев, О. И. Жаринов, В. Н. Чубучный // Кардиология. 1995. Т. 35. № 4. С. 4952.
77. Смирнова О. В. Сравнительное влияние бета-блокаторов различных групп (анаприлин, атенолол, небилет) на содержание катехоламинов и 11-оксикортекостероидов у крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью / О. В. Смирнова, В. Н. Федоров, А. Л. Хохлов // Российский кардиологический журнал. 2002. № 1. С. 5658.
78. Соловьян А. Н. Возможности клинического применения бета-адреноблокатора третьего поколения небиволола / А. Н. Соловьян, О. С. Сычев, О. В. Срибная // Український кардіологічний журнал. 2007. № 1. С. 8189.
79. С-реактивный белок и интерлейкин-6 у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца: возможная роль воспаления в развитии желудочковых аритмий / Д. С. Новикова, М. С. Бекбосынова, Н. В. Лоладзе [и др.] // Кардиология. 2004. &n